Мраморная болезнь (остеопетроз) — это группа наследственных метаболических заболеваний костей, характеризующихся диффузным склерозом костей вследствие нарушения образования или функции остеокластов. Впервые описана в 1904 году немецким радиологом Альберс-Шёнбергом, первоначально названа «marble bone disease». В 1926 году получила название «остеопетроз». Глазные симптомы в основном обусловлены избыточным ростом костей черепа и глазницы.
ADO (доминантный тип)
Время начала: юношеский или взрослый возраст. Относительно легкое течение.
Другое название: болезнь Альберс-Шёнберга. Основная причина — мутации CLCN7.
Основные проблемы: переломы, потеря слуха, паралич лицевого нерва, остеомиелит.
АРО (аутосомно-рецессивный тип)
Время начала: сразу после рождения. Тяжелая форма.
Гены: TCIRG1 (около 50%), CLCN7, SNX10, OSTM1 и др.
Основные проблемы: панцитопения, гепатоспленомегалия, атрофия зрительного нерва, нистагм. Без лечения обычно летальный исход в течение 10 лет. 4)
Другие типы
Промежуточный тип: начало в детском возрасте. Проявляется низким ростом, переломами, остеомиелитом, анемией, аномалиями зубов, параличом лицевого нерва, потерей слуха.
Дефицит CA II: сопровождается почечным тубулярным ацидозом.
X-сцепленный тип: мутация NEMO/IKBKG. Самый редкий.
В основном выделяют три типа: аутосомно-доминантный (ADO), аутосомно-рецессивный (ARO) и X-сцепленный. Также существуют подтипы: промежуточный (с детским началом), дефицит карбоангидразы II с почечным тубулярным ацидозом и другие. ADO протекает относительно легко, тогда как ARO тяжелый и требует раннего лечения.
Из-за нарушения резорбции кости остеокластами незрелая костная ткань сдавливает нервные каналы (зрительный канал, верхнюю глазничную щель, отверстия основания черепа). Зрительный канал постепенно сужается, вызывая длительную механическую компрессию зрительного нерва, что приводит к компрессионной оптической нейропатии; без лечения развивается атрофия зрительного нерва и слепота. Подробнее см. раздел «Патофизиология и подробный механизм развития».
Мраморная болезнь вызывается мутациями генов, участвующих в формировании и функции остеокластов; в настоящее время идентифицировано 23 гена. Тип наследования и ответственный ген существенно влияют на пригодность лечения.
Гены, вызывающие мраморную болезнь, делятся на два типа: «тип, при котором остеокласты образуются, но не функционируют (osteoclast-rich)» и «тип, при котором остеокласты вообще не образуются (osteoclast-poor)».
| Ген | Тип | Частота среди АРО |
|---|---|---|
| TCIRG1 | osteoclast-rich | около 50%4) |
| CLCN7 | osteoclast-rich (также основная причина АДО-2) | 13–16%3) |
| SNX10 | osteoclast-rich | около 4%1) |
| OSTM1 | osteoclast-rich | 2–6%3) |
| TNFSF11 (RANKL) | остеокласт-бедный | редкие2) |
| TNFRSF11A (RANK) | остеокласт-бедный | редкие3) |
Ранняя диагностика и идентификация генотипа напрямую определяют выбор тактики лечения.
Идентификация причинного гена с помощью полного экзомного секвенирования (WES) необходима для определения тактики лечения. 2,3,4)
Наблюдается панцитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкоцитарные нарушения), повышение ЩФ и ЛДГ. 1,3,4)
Врожденная цитомегаловирусная инфекция имеет сходные проявления: гепатоспленомегалию, панцитопению и аномалии зрительного нерва, поэтому требуется осторожность. Для окончательного диагноза необходимо генетическое тестирование. 4)
Потому что показания к ТГСК зависят от гена-причины. При мутациях RANKL (TNFSF11) или OSTM1 ТГСК неэффективна или вредна, и трансплантация без подтверждения генотипа подвергает пациента ненужному риску. Важно идентифицировать ген-причину с помощью полного экзомного секвенирования и определить тактику лечения.
Единственное радикальное лечение инфантильной злокачественной формы остеопетроза (ИЗО). Раннее проведение повышает шансы на сохранение и восстановление зрения.
Когда ТГСК неэффективна:
При мраморной болезни, вызванной мутацией гена TNFSF11 (RANKL), введение рекомбинантного белка RANKL является вариантом лечения. При этой форме заболевания, при которой ТГСК неэффективна, требуется персонализированная терапия на основе молекулярной диагностики.
В качестве симптоматического лечения проводится хирургическое вскрытие костной ткани зрительного канала. Имеются сообщения о предотвращении ухудшения зрения при раннем выполнении этой операции при злокачественной инфантильной форме. Для замедления прогрессирования неврологических симптомов важна ранняя диагностика.
Нет. ТГСК эффективна при злокачественной инфантильной форме (ARO/IMO), но неэффективна при некоторых генотипах, таких как мутации RANKL (TNFSF11) или OSTM1. При мутациях RANKL альтернативой является введение рекомбинантного белка RANKL. Генетическая диагностика перед началом лечения обязательна.
Основной патогенез мраморной болезни — нарушение резорбции кости из-за дефектов формирования или функции остеокластов. Нерезорбированная дефектная костная ткань накапливается, что приводит к хрупкой и чрезмерно плотной структуре кости. Когда костномозговые полости заполняются костью, уменьшается пространство для кроветворения, что вызывает экстрамедуллярное кроветворение в печени и селезенке (причина гепатоспленомегалии). 6)
Тип с богатым содержанием остеокластов
Основные гены-причины: TCIRG1, CLCN7, OSTM1, SNX10 и др.
Механизм: остеокласты присутствуют, но резорбция кости не функционирует.
TCIRG1: нарушение субъединицы a3 V-ATPase → неполное закисление резорбционной полости → невозможность резорбции кости. 3)
CLCN7: нарушение обмена Cl⁻/H⁺ → потеря координации с транспортом ионов водорода через TCIRG1. 3)
остеокласт-бедный тип
Основные гены-причины: TNFSF11 (RANKL), TNFRSF11A (RANK).
Механизм: нарушение самой дифференцировки и активации остеокластов.
RANKL: фактор роста, необходимый для дифференцировки и активации остеокластов. Помимо рецептора RANK, связывается также с LGR4 и подавляет дифференцировку остеокластов через путь GSK3-β. 2)
Клиническое значение: HSCT неэффективна. Рекомбинантный белок RANKL является вариантом лечения.
Основной причиной является накопление незрелой костной ткани из-за нарушения резорбции кости, что приводит к сужению нервных каналов.
В период внутриутробного и младенческого развития костей отверстия для нервов, такие как зрительный канал и верхняя глазничная щель, формируются и поддерживаются за счет резорбции кости остеокластами. При нарушении функции остеокластов незрелая костная ткань не рассасывается и накапливается, что приводит к постепенному сужению этих отверстий. Сужение зрительного канала вызывает сдавление зрительного нерва, что ведет к компрессионной оптической нейропатии, атрофии зрительного нерва и слепоте.
Генная терапия аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками рассматривается как альтернатива аллогенной ТГСК. Она потенциально позволяет избежать осложнений, связанных с кондиционированием, и риска РТПХ (реакции «трансплантат против хозяина»). 4)
Xian и соавт. (2020) успешно создали генетически модифицированные остеокласты из ИПСК при мраморной болезни. Moscatelli и соавт. (2020) в обзоре доклинических исследований генной терапии ИМО продемонстрировали доказательство концепции обратного фенотипа. 4)
В настоящее время идентифицировано 23 ответственных гена, но сообщения о новых мутациях продолжаются.
Zhou T, Zeng C, Xi Q, et al. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. J Cent South Univ (Med Sci). 2021;46(1):108-112.
Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, et al. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(8):e1727.
Liang H, Li N, Yao R, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(11):e1815.
Jin X, Wang W, Pan Z, et al. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583.
Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719.
Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future Sci OA. 2022;8(10):FSO817.
