Болезнь Краббе — это аутосомно-рецессивное лизосомное заболевание накопления, также известное как глобоидно-клеточная лейкодистрофия (GLD). Дефицит фермента галактоцереброзидазы (GALC) приводит к накоплению галактоцереброзида и психозина, вызывая прогрессирующую демиелинизацию. Она классифицируется как одно из заболеваний сфинголипидозов.
В 1916 году датский невролог Кнуд Краббе впервые сообщил о пяти случаях поражения белого вещества как «диффузный церебральный склероз» 5). Многоядерные гигантские клетки (глобоидные клетки), появляющиеся в пораженном белом веществе, дали название заболеванию.
Эпидемиология : Заболеваемость составляет около 1:100 000 в Европе, 1:394 000 в штате Нью-Йорк и выше (1:100–1:150) в сообществах с кровнородственными браками (например, друзы)3). Около 90% случаев — ранняя младенческая форма (начало в возрасте до 6 месяцев), большинство детей умирают в возрасте 2–4 лет2).
Клиническая классификация: 5 типов в зависимости от возраста начала7).
Тип заболевания
Время начала
Частота
Ранний младенческий тип
0–6 месяцев
85–95%
Поздняя младенческая форма
7–12 месяцев
Немногие
Поздняя детская форма
13 месяцев–10 лет
Немногие
Подростковый тип
11–20 лет
Редко
Взрослый тип
21 год и старше
Редко
QКакие существуют типы болезни Краббе?
A
В зависимости от возраста начала выделяют пять типов: ранний младенческий, поздний младенческий, поздний детский, подростковый и взрослый7). Около 90% случаев составляют ранний младенческий тип, а поздние формы (начиная с позднего детского) составляют 5–15%.
Атрофия зрительного нерва является наиболее характерным глазным симптомом болезни Краббе среди сфинголипидозов и представляет собой самый типичный глазной признак.
Глазные признаки инфантильного типа
Атрофия зрительного нерва: наиболее характерна. Подтверждается визуализацией как оптическая нейропатия/хиазмальное поражение.
Снижение остроты зрения до полной слепоты: возникает двусторонне по мере прогрессирования.
Нистагм (нистагм в положении лежа на спине): описан позиционный нистагм в положении лежа на спине.
Плохая оптокинетическая реакция: наблюдается снижение оптокинетических реакций.
Паралич черепных нервов: появляется симметричный паралич III и VI черепных нервов (глазодвигательного и отводящего нервов).
Вишнево-красное пятно : может быть едва заметным.
Глазные проявления поздней и взрослой форм
Нарушение зрительных функций : наиболее частый клинический симптом при ювенильной форме7).
Атрофия зрительного нерва : при взрослой форме встречается реже, чем при ювенильной7).
Снижение остроты зрения или слепота : при поздней инфантильной форме у 12,5% пациентов отмечается нарушение зрения или слепота7).
Увеличение зрительного нерва : описано как редкая находка, противоречащая диффузной атрофии белого вещества.
На МРТ головного мозга выявляются гиперинтенсивные очаги белого вещества вдоль зрительной лучистости. При инфантильной форме преимущественно поражаются белое вещество мозжечка и зубчатое ядро, а при взрослой форме изменения ограничены теменным белым веществом, лучистым венцом, зрительной лучистостью и перивентрикулярным белым веществом задних рогов 7). При инфантильной форме описано контрастное усиление глазодвигательного и тройничного нервов 7).
QКакие типичные глазные проявления наблюдаются при болезни Краббе?
A
Атрофия зрительного нерва является наиболее характерным глазным признаком и известна как типичный глазной симптом сфинголипидозов. Также описаны вишнево-красное пятно, нистагм (нистагм в положении лежа на спине), снижение остроты зрения вплоть до полной слепоты, паралич глазодвигательного и отводящего нервов. При ювенильной форме нарушение зрения является наиболее частым клиническим симптомом 7).
Ген GALC является причинным геном. Он расположен на хромосоме 14 в локусе 14q31.3 и состоит из 17 экзонов и 16 интронов. Общая длина составляет около 58–60 т.п.н., в базе данных HGMD зарегистрировано более 296 мутаций (миссенс, нонсенс, делеции, инсерции) 2)3).
Белок GALC состоит из 669 аминокислот и имеет 6 сайтов N-гликозилирования. Он имеет трехдоменную структуру: TIM-бочонок, β-сэндвич и лектиновый домен 3).
Делеция 30 т.п.н. является наиболее распространенной мутацией, составляя 30–50% инфантильных случаев. В Скандинавии 40–45% инфантильных мутаций обусловлены этой делецией, которая сильно коррелирует с тяжелой формой3).
Существуют региональные различия в мутациях.
Регион
Основная мутация
Китай
H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D
Япония
I66M+I289V, G270D, T652P
Европа
P318R, G323R, I384T, Y490N
Мутации, частые при позднем начале: p.G57S, p.T112A, p.D187V, p.G286D, p.P318R, p.L634S6). Особенно p.L634S (c.1901T>C) часто встречается при позднем начале в Китае и Японии и ассоциируется с легкой формой2).
Что касается корреляции генотип-фенотип, инфантильная форма имеет тенденцию быть связанной с мутациями в центральном домене, а взрослая форма — с мутациями на N- и C-концах7).
Семейный анамнез, родители — носители мутации GALC
Дефицит SapA (сапозина А) : редкое состояние, при котором активность GALC сохраняется, но уровень психозина повышен, проявляется фенотипом, напоминающим KD3)
Тип наследования: аутосомно-рецессивный (АР)
QСуществуют ли региональные различия в генетических мутациях болезни Краббе?
A
Известны различия в мутациях в зависимости от региона. В Японии часто сообщается о I66M+I289V, G270D и T652P3). Кроме того, p.L634S является частой мутацией при поздних формах в Китае и Японии2).
Измерение активности фермента GALC : измеряется в лейкоцитах или культивированных фибробластах. Снижение активности является основным методом диагностики3)7). Нормальные значения составляют 29,46–34,40 нмоль/17ч/мг, референсное значение — ≥12,70 нмоль/17ч/мг2). При поздних формах активность может быть незначительно ниже референсного значения (например, 11,63, 11,65 нмоль/17ч/мг)2).
Уровень психозина : измеряется в высушенной крови на фильтровальной бумаге. Это отличный биомаркер для ранней инфантильной формы3). При поздних формах он может быть нормальным или низким, что требует осторожной интерпретации6).
Неонатальный скрининг (NBS) : измерение активности GALC методом тандемной масс-спектрометрии. Проводится в 8 штатах США3).
Полноэкзомное секвенирование (WES) или секвенирование по Сэнгеру позволяет выявить мутации GALC. В семейных случаях полезно таргетное тестирование известных мутаций.
Инфантильный тип : гиперинтенсивность белого вещества в мозжечке, зубчатом ядре, кортикоспинальном тракте, мозолистом теле и зрительной лучистости7)
Взрослый тип : поражения, ограниченные теменным белым веществом, лучистым венцом, зрительной лучистостью и перивентрикулярным белым веществом вокруг задних рогов7)
Контрастное усиление: в целом редко, но сообщалось о контрастном усилении черепных нервов (глазодвигательного и тройничного).
Гипертрофия зрительного нерва: редкая находка, противоречащая диффузной атрофии белого вещества.
Полезно для выявления демиелинизирующей сенсомоторной нейропатии. Удлинение латентности F-волны и снижение скорости проведения по двигательным нервам являются распространенными находками 7).
Wu et al. (2022) предложили диагностические критерии для взрослой формы GLD 7). «Хроническая прогрессирующая симметричная спастическая параплегия» является основным симптомом, и подход включает последовательность: электрофизиологическое исследование → визуализация → ферментные и генетические тесты.
В настоящее время это единственная болезнь-модифицирующая терапия3)7).
Условия для применения при инфантильной форме: Эффект ограничен, если не начать до появления симптомов (до 31 дня жизни)3). Успешные случаи лечения в возрасте 24–40 дней жизни сообщают о выживаемости в течение 30–58 месяцев1).
Показания для поздней формы: Высокая частота восстановления после ТГСК сообщается у 5 пациентов с поздней формой1). Однако долгосрочные данные для поздней и взрослой форм крайне ограничены6).
После появления симптомов инфантильной формы: Эффект ограничен.
Показания к ТГСК
Инфантильный тип (до появления симптомов) : единственное состояние, при котором ожидается значительный модифицирующий эффект. Цель — введение до 31 дня жизни.
Поздний и взрослый типы : имеется несколько успешных случаев. Данные долгосрочных результатов ограничены, показания определяются индивидуально.
Инфантильный тип (после появления симптомов) : эффект ограничен. Прогрессирование заболевания, вероятно, не может быть остановлено.
Побочные эффекты и риски
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) : основной риск осложнения ТГСК.
Бесплодие и нарушения роста : сообщается как долгосрочные побочные эффекты4).
Ограниченная эффективность: при упущенном времени эффект модификации заболевания не достигается.
Из-за проблемы преодоления гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) эффективность ограничена, и в настоящее время это не является установленным методом лечения7).
QКакое стандартное лечение болезни Краббе на сегодняшний день?
A
Радикального лечения не существует; ТГСК является единственным методом, модифицирующим течение заболевания. При инфантильной форме крайне раннее введение до появления симптомов (в возрасте до 31 дня) является обязательным условием3); при упущении времени основой становятся симптоматическая и поддерживающая терапия. Данные о долгосрочных результатах при поздней и взрослой формах крайне ограничены6).
Из-за дефицита GALC накапливаются галактоцереброзид и психозин (галактозилсфингозин)3). Психозин может расщепляться только GALC, поэтому при дефиците GALC его накопление становится неконтролируемым3). Недавно было подтверждено, что кислая церамидаза (ACD) является основным путем продукции психозина из галактоцереброзида5).
Накопление галактоцереброзида и психозина вызывает ретроградную дегенерацию зрительного нерва, приводящую к исчезновению аксонов сетчатки и ганглиозных клеток. Этот путь является патологической основой атрофии зрительного нерва и нарушения зрения.
Поскольку повреждение происходит в период активной миелинизации, локализация поражения различается в зависимости от типа заболевания. При взрослой форме миелинизация белого вещества мозжечка завершается к взрослому возрасту, поэтому мозжечковые поражения не возникают7).
Многоядерные гигантские клетки макрофагального происхождения (глобоидные клетки) появляются в белом веществе с положительным окрашиванием на периферические передние синехии радужки. Они формируются до демиелинизации3).
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчёты на стадии исследований)
Результаты на животных моделях впечатляют, и переход к клиническим испытаниям продвигается.
Согласно отчету Nasir et al. (2021), продолжительность жизни мышей twitcher, получавших AAV9 тремя путями (ICV, IT, IV), достигла 263 дней (нелеченая контрольная группа: 40 дней)3).
Внутривенное введение AAVrh10 мышам twitcher продлило жизнь до 72 дней при обычной дозе (4×10¹³ gc/кг) и до 280 дней при десятикратной дозе (4×10¹⁴ gc/кг)4).
На собачьей модели введение AAV9 в цистерну magna подтвердило выживаемость более 3 лет (нормальная продолжительность жизни 16 недель)5), при этом распределение вектора в глубоком белом веществе, таком как внутренняя капсула, отмечено как будущая задача.
Клиническое исследование Forge Biologics (NCT04693598) : Проводится исследование фазы I/II по комбинации AAV и HSCT3).
QПродвигаются ли клинические испытания генной терапии?
A
Компания Forge Biologics проводит клиническое исследование комбинации AAV и HSCT (NCT04693598)3). На животных моделях тройная терапия (BMT + AAV5 + L-циклосерин) продлила выживаемость мышей twitcher до 300 дней, что демонстрирует значительное улучшение5), однако на данный момент все эти методы лечения находятся на стадии исследований.
Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.
Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.
Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.
Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.
Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.
Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
