อาการทางประสาทจักษุวิทยาในโรคคราบเบ

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

• โรคคราบเบ (Krabbe disease) เป็นโรคสะสมในไลโซโซมจากการกลายพันธุ์ของยีน GALC มีรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมด้อย
• ประมาณ 90% เป็นชนิดทารกแรกเกิดระยะต้น (เริ่มแสดงอาการก่อนอายุ 6 เดือน) และส่วนใหญ่เสียชีวิตเมื่ออายุ 2–4 ปี
• ฝ่อของเส้นประสาทตาเป็นลักษณะทางตาที่เด่นชัดที่สุด และเป็นที่รู้จักในฐานะอาการทางตาที่เป็นตัวแทนของโรคคราบเบในกลุ่มโรคสฟิงโกลิพิโดซิส
• ในชนิดวัยรุ่น ความบกพร่องทางการมองเห็นเป็นอาการทางคลินิกที่พบบ่อยที่สุด
• การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSCT) เป็นการรักษาที่ปรับเปลี่ยนโรคเพียงวิธีเดียว แต่ในชนิดทารก จำเป็นต้องให้การรักษาก่อนมีอาการอย่างเร็วมาก
• การวัดกิจกรรมของเอนไซม์ GALC การวัดไซโคซีน และการตรวจ MRI สมองเป็นแกนหลักของการวินิจฉัย
• การบำบัดหลายวิธี รวมถึงการบำบัดด้วยยีน AAV แสดงผลลัพธ์ที่มีแนวโน้มดีในแบบจำลองสัตว์ และการทดลองทางคลินิกกำลังดำเนินอยู่

1. ผลการตรวจทางประสาทจักษุวิทยาในโรคคราบเบคืออะไร?

โรคคราบเบ (Krabbe disease) เป็นโรคสะสมในไลโซโซมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมด้อย หรือเรียกอีกชื่อหนึ่งว่า โรคเม็ดเลือดขาวเสื่อมชนิดเซลล์กลม (globoid cell leukodystrophy: GLD) การขาดเอนไซม์กาแลกโตซีรีโบรซิเดส (GALC) ทำให้เกิดการสะสมของกาแลกโตซีรีโบรไซด์และไซโคซิน ส่งผลให้เกิดการทำลายปลอกไมอีลินแบบค่อยเป็นค่อยไป จัดเป็นโรคสฟิงโกลิพิโดซิสชนิดหนึ่ง

ในปี ค.ศ. 1916 นักประสาทวิทยาชาวเดนมาร์ก Knud Krabbe รายงานรอยโรคของสารสีขาวในผู้ป่วย 5 รายว่าเป็น “โรคสมองแข็งแบบกระจาย” ⁵⁾ เซลล์ยักษ์หลายนิวเคลียส (เซลล์โกลบอยด์) ที่ปรากฏในสารสีขาวที่ได้รับผลกระทบเป็นที่มาของชื่อโรค

ระบาดวิทยา: อุบัติการณ์ในยุโรปประมาณ 1:100,000 ราย ในรัฐนิวยอร์ก 1:394,000 ราย และในชุมชนที่มีการแต่งงานในเครือญาติ (เช่น เผ่าดรูซ) สูงถึง 1:100–1:150 ราย³⁾ ประมาณ 90% เป็นชนิดทารกเริ่มต้นเร็ว (เริ่มมีอาการก่อนอายุ 6 เดือน) และส่วนใหญ่เสียชีวิตเมื่ออายุ 2–4 ปี²⁾.

การจำแนกทางคลินิก: แบ่งเป็น 5 ชนิดตามอายุที่เริ่มมีอาการ⁷⁾.

ชนิด	อายุที่เริ่มมีอาการ	ความถี่
ชนิดทารกแรกเกิดระยะต้น	0–6 เดือน	85–95%
ชนิดทารกช่วงปลาย	7–12 เดือน	น้อย
ชนิดเด็กช่วงปลาย	13 เดือน – 10 ปี	น้อย
วัยรุ่น	11–20 ปี	น้อย
ผู้ใหญ่	≥21 ปี	น้อย

Q โรคคราบเบมีรูปแบบใดบ้าง?

A

โรคคราบเบแบ่งออกเป็น 5 ชนิดตามอายุที่เริ่มมีอาการ: ชนิดทารกแรกเกิดระยะต้น, ชนิดทารกแรกเกิดระยะปลาย, ชนิดเด็กโต, ชนิดวัยรุ่น และชนิดผู้ใหญ่⁷⁾ ประมาณ 90% เป็นชนิดทารกแรกเกิดระยะต้น ส่วนชนิดที่เริ่มมีอาการช้า (ตั้งแต่ชนิดเด็กโตขึ้นไป) คิดเป็น 5-15% ของทั้งหมด

2. อาการหลักและอาการแสดงทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

ชนิดทารกแรกเกิด: อาการหลักมีดังนี้

• อาการหงุดหงิด (irritability): เริ่มต้นด้วยอาการไม่จำเพาะ เช่น การดูดนมไม่ดีและการร้องไห้
• พัฒนาการด้านการเคลื่อนไหวล่าช้า: แสดงภาวะถดถอยทางจิตใจและการเคลื่อนไหว โดยสูญเสียทักษะการเคลื่อนไหวที่เคยได้รับมา
• กล้ามเนื้อหดเกร็งและกล้ามเนื้อตึงตัวมากเกิน: ดำเนินไปสู่ภาวะหลังแอ่นและแข็งทื่อแบบสมองถูกทำลาย

ชนิดที่เกิดช้า (ชนิดเด็กโต/วัยรุ่น) มีอาการดังต่อไปนี้:

• กล้ามเนื้ออ่อนแรงส่วนปลายของแขนขา และกล้ามเนื้อขาหดเกร็ง มีการล้มบ่อยและเท้าโก่งสูง ²⁾.
• ความผิดปกติทางการมองเห็น: เป็นอาการที่พบบ่อยที่สุดในชนิดวัยรุ่น ⁷⁾.
• ความผิดปกติของการเดิน: ดำเนินมาจากการเดินแบบเกร็ง ²⁾.

ชนิดผู้ใหญ่ อาการหลักมีดังนี้

• อัมพาตเกร็งเรื้อรังที่ดำเนินไปและความผิดปกติของการเดิน เป็นอาการหลัก⁷⁾
• อาจมีภาวะบกพร่องทางสติปัญญา อาการทางจิต และโรคเส้นประสาทส่วนปลายร่วมด้วย⁷⁾

อาการแสดงทางคลินิก

อาการแสดงทางประสาทจักษุวิทยา

การฝ่อของเส้นประสาทตาเป็นที่รู้จักในฐานะอาการทางตาที่เป็นตัวแทนของโรคคราบเบในกลุ่มสฟิงโกลิพิโดซิส และเป็นอาการแสดงทางตาที่มีลักษณะเฉพาะมากที่สุด

อาการทางตาชนิดทารก

ฝ่อของเส้นประสาทตา: ลักษณะเด่นที่สุด พบในการถ่ายภาพเป็นโรคเส้นประสาทตาหรือรอยโรคที่ออปติกไคแอสมาชัดเจน

การมองเห็นลดลงจนถึงตาบอดสนิท: เกิดขึ้นทั้งสองข้างเมื่อโรคดำเนินไป

อาตา (อาตาท่านอนหงาย): มีรายงานอาตาในท่านอนหงาย

การตอบสนองต่อการเคลื่อนไหวทางสายตาไม่ดี: พบการตอบสนองต่อการเคลื่อนไหวทางสายตาลดลง

อัมพาตของเส้นประสาทสมอง: เกิดอัมพาตแบบสมมาตรของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 3 และ 6 (เส้นประสาทกล้ามเนื้อตาและเส้นประสาทกล้ามเนื้อเบนตา)

จุดแดงเชอร์รี่: อาจสังเกตเห็นได้จางๆ

ลักษณะทางตาของชนิดที่เกิดช้าและชนิดผู้ใหญ่

ความผิดปกติของการมองเห็น: เป็นอาการทางคลินิกที่พบบ่อยที่สุดในชนิดวัยรุ่น⁷⁾.

ฝ่อของเส้นประสาทตา: พบน้อยกว่าในชนิดผู้ใหญ่เมื่อเทียบกับชนิดวัยรุ่น⁷⁾.

การมองเห็นลดลงหรือตาบอด: ในชนิดทารกช่วงปลาย พบความบกพร่องทางการมองเห็นหรือตาบอดร้อยละ 12.5⁷⁾.

เส้นประสาทตาโต: มีรายงานว่าเป็นลักษณะที่พบได้ยากซึ่งขัดแย้งกับการฝ่อของสารสีขาวแบบกระจาย

อาการทางระบบประสาท (ที่ไม่ใช่ทางจักษุ)

• อัมพาตขาเกร็ง (spastic paraparesis) · การแอ่นหลัง (opisthotonus) · การแข็งเกร็งแบบ decerebrate (decerebrate rigidity)
• พูดไม่ชัด · การเคลื่อนไหวผิดปกติจากสมองน้อย · ลิ้นฝ่อ · การรู้คิดลดลง
• การดำเนินโรคสามระยะในชนิดทารก: ระยะอาการไม่จำเพาะ → ระยะอาการลุกลาม (เส้นประสาทตาฝ่อ ชักแย่ลง พัฒนาการถดถอย) → ระยะสุดท้าย (burnt-out) ⁷⁾

ผลการตรวจทางภาพ

MRI สมองพบสัญญาณความเข้มสูงในเนื้อขาวตามแนวรังสีแก้วตา (optic radiation) ในชนิดทารก เนื้อขาวของสมองน้อยและนิวเคลียสเดนเทต (dentate nucleus) ได้รับผลกระทบหลัก ส่วนในชนิดผู้ใหญ่ รอยโรคจำกัดอยู่ที่เนื้อขาวของสมองกลีบข้าง โคโรนาราดิเอตา (corona radiata) รังสีแก้วตา และเนื้อขาวรอบโพรงสมองส่วนหลัง ⁷⁾ ในชนิดทารก มีรายงานการเพิ่มความเข้มของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 3 (oculomotor nerve) และเส้นประสาทสมองคู่ที่ 5 (trigeminal nerve) หลังฉีดสารทึบรังสี ⁷⁾.

Q ลักษณะทางตาที่พบได้ทั่วไปในโรคคราบเบคืออะไร?

A

การฝ่อของเส้นประสาทตาเป็นลักษณะทางตาที่เด่นชัดที่สุด ซึ่งเป็นที่รู้จักในฐานะอาการทางตาที่เป็นตัวแทนของโรคสฟิงโกลิพิโดซิส นอกจากนี้ยังมีรายงานพบจุดแดงเชอร์รี (cherry red spot) อาตา (อาตาท่านอนหงาย) การมองเห็นลดลงจนถึงตาบอดสนิท และอัมพาตของเส้นประสาทกล้ามเนื้อตาและเส้นประสาทแอบดูเซนส์ ในชนิดวัยรุ่น ความผิดปกติทางการมองเห็นเป็นอาการทางคลินิกที่พบบ่อยที่สุด ⁷⁾.

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ยีนที่เป็นสาเหตุ

ยีน GALC เป็นยีนที่เป็นสาเหตุ อยู่บนโครโมโซม 14 ที่ตำแหน่ง 14q31.3 ประกอบด้วย 17 เอ็กซอนและ 16 อินทรอน ความยาวทั้งหมดประมาณ 58–60 กิโลเบส และมีการกลายพันธุ์มากกว่า 296 ชนิดที่ลงทะเบียนใน HGMD (มิสเซนส์ นอนเซนส์ การขาดหาย การแทรก) ²⁾³⁾.

โปรตีน GALC ประกอบด้วยกรดอะมิโน 669 ตัว มีตำแหน่ง N-ไกลโคซิเลชัน 6 ตำแหน่ง มีโครงสร้างสามโดเมน: TIM barrel, β-sandwich และโดเมนเลคติน ³⁾.

การกลายพันธุ์หลัก

การขาดหาย 30kb เป็นการกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุด คิดเป็น 30-50% ของชนิดทารก ในสแกนดิเนเวีย 40-45% ของการกลายพันธุ์ชนิดทารกเกิดจากการขาดหายนี้ และสัมพันธ์อย่างมากกับชนิดรุนแรง³⁾.

มีความแตกต่างในแต่ละภูมิภาคของการกลายพันธุ์

ภูมิภาค	การกลายพันธุ์หลัก
จีน	H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D
ญี่ปุ่น	I66M+I289V, G270D, T652P
ยุโรป	P318R, G323R, I384T, Y490N

การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยในชนิดเริ่มมีอาการช้า: p.G57S, p.T112A, p.D187V, p.G286D, p.P318R, p.L634S⁶⁾ โดยเฉพาะ p.L634S (c.1901T>C) พบได้บ่อยในชนิดเริ่มมีอาการช้าในจีนและญี่ปุ่น และสัมพันธ์กับชนิดไม่รุนแรง²⁾.

ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ ชนิดในทารกมักสัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ในโดเมนกลาง ในขณะที่ชนิดในผู้ใหญ่มักสัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ที่ปลาย N และปลาย C⁷⁾.

ปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ

• ประวัติครอบครัว พ่อแม่เป็นพาหะของการกลายพันธุ์ GALC
• การขาด SapA (Saposin A): ภาวะที่พบได้ยากซึ่งกิจกรรมของ GALC ยังคงอยู่ แต่ไซโคซีนเพิ่มขึ้น ทำให้เกิดฟีโนไทป์คล้าย KD³⁾
• รูปแบบการถ่ายทอด: ยีนด้อยบนออโตโซม (AR)

เกี่ยวกับการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

โรคคราบเบเป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อยบนออโตโซม หากทั้งพ่อและแม่เป็นพาหะของการกลายพันธุ์ GALC ความเสี่ยงที่บุตรจะเป็นโรคคือ 25% แนะนำให้รับคำปรึกษาทางพันธุกรรมหากมีประวัติครอบครัว

Q มีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมของโรคคราบเบที่แตกต่างกันตามภูมิภาคหรือไม่?

A

เป็นที่ทราบกันดีว่ามีความแตกต่างของการกลายพันธุ์ตามภูมิภาค และในญี่ปุ่น มีรายงาน I66M+I289V, G270D และ T652P บ่อยครั้ง³⁾ นอกจากนี้ p.L634S เป็นการกลายพันธุ์ที่พบบ่อยในชนิดที่เริ่มมีอาการช้าในจีนและญี่ปุ่น²⁾.

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การตรวจเอนไซม์และไบโอมาร์กเกอร์

• การวัดกิจกรรมของเอนไซม์ GALC: วัดในเม็ดเลือดขาวหรือเซลล์ไฟโบรบลาสต์ที่เพาะเลี้ยง กิจกรรมที่ลดลงเป็นวิธีการวินิจฉัยพื้นฐาน³⁾⁷⁾ ค่าปกติคือ 29.46–34.40 nmol/17h/mg ค่าอ้างอิง ≥12.70 nmol/17h/mg²⁾ ในชนิดที่เริ่มมีอาการช้า กิจกรรมอาจต่ำกว่าค่าอ้างอิงเพียงเล็กน้อย (เช่น 11.63, 11.65 nmol/17h/mg)²⁾.
• ระดับไซโคซีน (psychosine): วัดในเลือดแห้งบนกระดาษกรอง เป็นไบโอมาร์กเกอร์ที่ดีเยี่ยมสำหรับชนิดทารกแรกเกิดระยะต้น³⁾ ในชนิดที่เริ่มมีอาการช้า ระดับอาจปกติถึงต่ำ ต้องใช้ความระมัดระวังในการตีความ⁶⁾.
• การตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด (NBS): การวัดกิจกรรมของ GALC โดยใช้แมสสเปกโตรเมทรีแบบแทนเดม ดำเนินการใน 8 รัฐของสหรัฐอเมริกา ³⁾.

การตรวจทางพันธุกรรม

การกลายพันธุ์ของ GALC ถูกระบุโดยการหาลำดับเอ็กโซมทั้งหมด (WES) หรือการหาลำดับแบบแซงเกอร์ ในกรณีที่มีประวัติครอบครัว การตรวจหาเป้าหมายสำหรับการกลายพันธุ์ที่ทราบแล้วมีประโยชน์

MRI สมอง

• ชนิดทารก: บริเวณสัญญาณสูงในสารสีขาวตามแนวสมองน้อยสีขาว นิวเคลียสเดนเทต ทางเดินคอร์ติโคสไปนัล คอร์ปัสคัลโลซัม และเรเดียชันออปติก⁷⁾
• ชนิดผู้ใหญ่: รอยโรคจำกัดอยู่ที่เนื้อขาวบริเวณขม่อม, corona radiata, optic radiation, และเนื้อขาวรอบเขาหลังของโพรงสมอง ⁷⁾
• การเพิ่มความเข้มของสารทึบรังสี: โดยทั่วไปพบได้น้อย แต่มีรายงานการเพิ่มความเข้มของเส้นประสาทสมอง (เส้นประสาทกล้ามเนื้อตาและเส้นประสาทไทรเจมินัล)
• เส้นประสาทตาขยายใหญ่: ผลการตรวจที่พบได้ยากซึ่งขัดแย้งกับการฝ่อของเนื้อขาวแบบกระจาย

การตรวจการนำกระแสประสาท

มีประโยชน์ในการตรวจหาโรคปลอกประสาทเสื่อมชนิดประสาทรับความรู้สึกและการเคลื่อนไหว การยืดออกของคลื่น F และความเร็วการนำกระแสประสาทยนต์ที่ลดลงเป็นผลการตรวจที่พบบ่อย⁷⁾.

ขั้นตอนการวินิจฉัย

Wu et al. (2022) เสนอเกณฑ์การวินิจฉัยสำหรับ GLD ในผู้ใหญ่⁷⁾ โดยมี “อัมพาตขาเกร็งแบบสมมาตรเรื้อรังที่ดำเนินไป” เป็นอาการหลัก และดำเนินการตามลำดับ: การตรวจทางไฟฟ้าสรีรวิทยา → การตรวจภาพ → การตรวจเอนไซม์และพันธุกรรม

การวินิจฉัยแยกโรค

• Metachromatic leukodystrophy, GM1/GM2 gangliosidosis, X-linked adrenoleukodystrophy
• โรค Pelizaeus-Merzbacher, โรค Canavan, โรค Alexander
• ในผู้ใหญ่ การแยกโรคจาก Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) และ hereditary spastic paraplegia (HSP) มีความสำคัญเป็นพิเศษ²⁾⁷⁾

5. วิธีการรักษามาตรฐาน

ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่หายขาด การดูแลมุ่งเน้นที่การรักษาตามอาการและการดูแลแบบประคับประคอง

การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSCT)

การรักษาที่ปรับเปลี่ยนโรคเพียงอย่างเดียวในปัจจุบัน ³⁾⁷⁾.

• เงื่อนไขการประยุกต์ใช้สำหรับชนิดทารก: ต้องเริ่มก่อนมีอาการ (ก่อนอายุ 31 วัน) มิฉะนั้นผลจะจำกัด ³⁾ กรณีรักษาสำเร็จที่อายุ 24-40 วัน รายงานการรอดชีวิต 30-58 เดือน ¹⁾.
• การประยุกต์ใช้สำหรับชนิดเริ่มช้า: มีรายงานอัตราการฟื้นตัวสูงหลัง HSCT ใน 5 รายของชนิดเริ่มช้า ¹⁾ อย่างไรก็ตาม ข้อมูลระยะยาวสำหรับชนิดเริ่มช้าและชนิดผู้ใหญ่มีน้อยมาก ⁶⁾.
• หลังจากมีอาการของชนิดทารก: ผลจำกัด.

ข้อบ่งชี้ของ HSCT

ชนิดทารก (ก่อนแสดงอาการ): เงื่อนไขเดียวที่คาดว่าจะมีผลในการปรับเปลี่ยนโรคอย่างมีนัยสำคัญ เป้าหมายคือการให้ยาก่อนอายุ 31 วัน

ชนิดเริ่มช้าและผู้ใหญ่: มีกรณีที่ประสบความสำเร็จเพียงไม่กี่ราย ข้อมูลระยะยาวมีจำกัด การบ่งชี้จะพิจารณาเป็นรายบุคคล

ชนิดทารก (หลังแสดงอาการ): ผลจำกัด มีความเป็นไปได้สูงที่จะไม่สามารถหยุดการดำเนินของโรคได้

ผลข้างเคียงและความเสี่ยง

โรค graft-versus-host (GVHD): ความเสี่ยงภาวะแทรกซ้อนหลักของ HSCT

ภาวะมีบุตรยากและความผิดปกติของการเจริญเติบโต: มีรายงานเป็นผลข้างเคียงระยะยาว⁴⁾

ประสิทธิภาพจำกัด: ในกรณีที่พลาดช่วงเวลา จะไม่ได้รับผลในการปรับเปลี่ยนโรค

การรักษาตามอาการและการประคับประคอง

• การจัดการภาวะกล้ามเนื้อหดเกร็ง: ยาคลายกล้ามเนื้อและกายภาพบำบัด
• อาการชักจากโรคลมชัก: ยากันชัก
• การจัดการโภชนาการ: การให้อาหารทางสายยางตามภาวะกลืนลำบาก
• IVIg (อิมมูโนโกลบูลินทางหลอดเลือดดำ): มีรายงานการปรับปรุงความแข็งแรงของแขนขาในผู้ป่วย KD ผู้ใหญ่¹⁾⁷⁾

การบำบัดทดแทนเอนไซม์ (ERT)

เนื่องจากความท้าทายในการผ่านกำแพงเลือดสมอง (BBB) ผลจึงมีจำกัด และปัจจุบันยังไม่ใช่การรักษาที่เป็นมาตรฐาน⁷⁾

ข้อควรระวังในการรักษา

ในโรคคราบเบชนิดทารก การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSCT) ต้องทำเร็วมากก่อนมีอาการจึงจะได้ผลดี ผู้ป่วยที่ไม่มีอาการซึ่งตรวจพบจากการคัดกรองทารกแรกเกิดจะได้รับประโยชน์จาก HSCT มากที่สุด หลังจากมีอาการแล้ว การปรับเปลี่ยนโรคทำได้ยาก และการรักษาตามอาการจะเป็นหลัก

Q การรักษามาตรฐานปัจจุบันสำหรับโรคคราบเบคืออะไร?

A

ไม่มีการรักษาที่หายขาด และ HSCT เป็นการรักษาเดียวที่ปรับเปลี่ยนโรค ในชนิดทารก ต้องให้ก่อนมีอาการเร็วมาก (อายุน้อยกว่า 31 วัน) เป็นเงื่อนไขบังคับ³⁾ หากพลาดช่วงเวลา การรักษาตามอาการและประคับประคองจะเป็นหลัก ข้อมูลระยะยาวสำหรับชนิดเริ่มช้าและผู้ใหญ่มีจำกัดมาก⁶⁾

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

สมมติฐานไซโคซีน

การขาด GALC ทำให้เกิดการสะสมของกาแลกโตซีรีโบรไซด์และไซโคซีน (กาแลกโตซิลสฟิงโกซีน)³⁾ เนื่องจากมีเพียง GALC เท่านั้นที่สามารถย่อยสลายไซโคซีนได้ การขาด GALC จึงทำให้เกิดการสะสมที่ไม่สามารถควบคุมได้³⁾ เมื่อเร็วๆ นี้ ได้รับการยืนยันว่าเซรามิเดสชนิดกรด (ACD) เป็นเส้นทางหลักในการผลิตไซโคซีนจากกาแลกโตซีรีโบรไซด์⁵⁾

กลไกความเป็นพิษของไซโคซีน

ไซโคซีนที่สะสมทำให้เกิดความเสียหายทางระบบประสาทผ่านหลายกลไก

• ความผิดปกติของเยื่อหุ้มเซลล์: ออกฤทธิ์คล้ายผงซักฟอก ทำให้โครงสร้างและหน้าที่ของลิพิดแรฟต์ผิดปกติ⁷⁾
• การเหนี่ยวนำอะพอพโทซิส: เหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสของโอลิโกเดนโดรไซต์และเซลล์ชวานน์ ทำให้เกิดการทำลายปลอกไมอีลิน³⁾⁷⁾
• ความผิดปกติของสัญญาณ: การกระตุ้น SAPK (stress-activated protein kinase), การยับยั้งวิถี PI3K⁷⁾
• ความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย: การใช้ ATP ผ่านการกระตุ้น sPLA2 และการยับยั้ง AMPK⁷⁾
• การอักเสบของระบบประสาท: การเพิ่มขึ้นของไซโตไคน์และคีโมไคน์ เช่น TNF-α, IL-1β, IL-6, CCL2³⁾
• ความผิดปกติของการขนส่งตามแอกซอน: ความผิดปกติของนิวโรฟิลาเมนต์ผ่านการกระตุ้น GSK3β⁷⁾
• ความผิดปกติของหลอดเลือดขนาดเล็ก: การทำลาย BBB, การยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่⁷⁾

กลไกของความบกพร่องทางการมองเห็น

การสะสมของกาแลกโตซีรีโบรไซด์และไซโคซินทำให้เกิดการเสื่อมถอยถอยหลังของเส้นประสาทตา ส่งผลให้สูญเสียแอกซอนจอประสาทตาและเซลล์ปมประสาท เส้นทางนี้เป็นพื้นฐานทางพยาธิสรีรวิทยาของการฝ่อของเส้นประสาทตาและความบกพร่องทางการมองเห็น

ความสัมพันธ์กับระยะการสร้างไมอีลิน

เนื่องจากความเสียหายเกิดขึ้นในช่วงที่มีการสร้างไมอีลินอย่างแข็งขัน ตำแหน่งที่เกิดรอยโรคจึงแตกต่างกันตามชนิดของโรค ในชนิดผู้ใหญ่ จะไม่เกิดรอยโรคที่สมองน้อยเนื่องจากการสร้างไมอีลินของสารสีขาวในสมองน้อยเสร็จสมบูรณ์เมื่อถึงวัยผู้ใหญ่⁷⁾

เซลล์โกลบอยด์

เซลล์ยักษ์หลายนิวเคลียสที่มาจากแมคโครฟาจ (เซลล์โกลบอยด์) ปรากฏในสารสีขาวโดยมีการย้อมติดบวกสำหรับการยึดเกาะม่านตาส่วนปลาย เซลล์เหล่านี้ก่อตัวขึ้นก่อนการทำลายไมอีลิน³⁾

---

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานระยะการวิจัย)

สำหรับผู้ป่วย: กรุณาอ่านอย่างละเอียด

เนื้อหาต่อไปนี้อยู่ในขั้นตอนการวิจัยหรือการทดลองทางคลินิกในปัจจุบัน และไม่ใช่การรักษามาตรฐานที่สามารถรับได้ในโรงพยาบาลทั่วไป เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับการพัฒนาทางการแพทย์ในอนาคต

การบำบัดด้วยยีน AAV

ผลลัพธ์ในแบบจำลองสัตว์มีความโดดเด่น และกำลังมีการดำเนินการเพื่อเชื่อมต่อสู่การทดลองทางคลินิก

ตามรายงานของ Nasir et al. (2021) หนู twitcher ที่ได้รับ AAV9 ผ่านสามเส้นทาง (ICV, IT, IV) มีอายุรอดถึง 263 วัน (กลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับการรักษา: 40 วัน) ³⁾.

การให้ AAVrh10 ทางหลอดเลือดดำในหนู twitcher ด้วยขนาดปกติ (4×10¹³ gc/kg) ยืดอายุขัยเป็น 72 วัน และด้วยขนาด 10 เท่า (4×10¹⁴ gc/kg) ยืดเป็น 280 วัน ⁴⁾.

ในแบบจำลองสุนัข การให้ AAV9 ผ่าน cisterna magna พบว่ามีชีวิตรอดนานกว่า 3 ปี (อายุรอดปกติ 16 สัปดาห์) ⁵⁾ และการกระจายตัวของพาหะไปยังเนื้อขาวส่วนลึก เช่น internal capsule ถูกชี้ให้เห็นว่าเป็นความท้าทายในอนาคต.

การทดลองทางคลินิกของ Forge Biologics (NCT04693598): การทดลองระยะ I/II ที่รวม AAV กับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดกำลังดำเนินอยู่ ³⁾.

การบำบัดโดยลดสารตั้งต้น (SRT)

กำลังมีการศึกษาหลายแนวทางเป็นกลยุทธ์ในการยับยั้งการผลิตสารตั้งต้นที่สะสม.

• L-cycloserine (สารยับยั้ง serine palmitoyltransferase) + BMT → หนู twitcher มีชีวิตรอด 120 วัน (ไม่รักษา 40 วัน) ⁵⁾
• การบำบัดแบบสามร่วม (BMT + AAV5 + L-cycloserine) → หนู twitcher มีชีวิตรอด 300 วัน⁵⁾
• S202 amide (สารยับยั้งกาแลคโตซิลทรานสเฟอเรส): การลดลงของ GalCer และไซโคซิน รวมถึงการยืดอายุการรอดชีวิตได้รับการยืนยันแล้ว¹⁾
• สารยับยั้งเซรามิเดสที่เป็นกรด (เช่น carmofur): มีรายงานการลดลงของไซโคซีนในสมอง⁵⁾

แนวทางการรักษาอื่นๆ

• rapamycin (สารยับยั้ง mTOR): มีรายงานว่ากระตุ้น autophagy, ชักนำให้เกิดการสร้างปลอกไมอีลินในคอร์เทกซ์, และทำให้ความหนาแน่นของนิวไรต์กลับสู่ปกติ ¹⁾
• แบบจำลอง iPSC/NSC: ใช้เป็นเครื่องมือในหลอดทดลองเพื่อศึกษาพยาธิกำเนิดของ GLD¹⁾
• กลยุทธ์การผ่าน BBB: การใช้อัลตราซาวนด์แบบรวมศูนย์ การทำลายออสโมซิสด้วยแมนนิทอล และการสร้าง AAV ทางวิศวกรรม (ApoB-BD, สัญญาณเปปไทด์ IDS) กำลังอยู่ระหว่างการพัฒนา⁴⁾

Q การทดลองทางคลินิกของการบำบัดด้วยยีนกำลังดำเนินไปหรือไม่?

A

บริษัท Forge Biologics กำลังดำเนินการทดลองทางคลินิกแบบผสมผสาน AAV + HSCT (NCT04693598)³⁾ ในแบบจำลองสัตว์ มีรายงานว่าการบำบัดแบบสาม (BMT + AAV5 + L-cycloserine) ช่วยยืดอายุของหนู twitcher ได้ถึง 300 วัน ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญ⁵⁾ แต่ในปัจจุบันทั้งหมดยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัยเท่านั้น

---

8. เอกสารอ้างอิง

1. Maghazachi AA. Globoid Cell Leukodystrophy (Krabbe Disease): An Update. ImmunoTargets Ther. 2023;12:105-111.

2. Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.

3. Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.

4. Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.

5. Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.

6. Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.

7. Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.