โรคเฟรเดอริก อาทาเซีย

ประเด็นสำคัญที่ควรทราบ

โรคฟรีดริชส์อะแท็กเซีย (FRDA) เป็นโรคอะแท็กเซียทางพันธุกรรมแบบถอย autosomal ที่พบบ่อยที่สุดในประชากรผิวขาว
สาเหตุเกิดจากการขยายตัวของลำดับเบส GAA ซ้ำแบบ homozygous ในอินตรอน 1 ของยีน FXN บนโครโมโซมคู่ที่ 9 ซึ่งพบใน 96% ของผู้ป่วย
อายุที่เริ่มมีอาการโดยทั่วไปคือ 8–15 ปี และอาการแรกที่พบบ่อยที่สุดคือความผิดปกติในการเดิน
โรคนี้มีภาวะแทรกซ้อนหลายระบบ ได้แก่ โรคกล้ามเนื้อหัวใจ (สูงสุด 63%) เบาหวาน (5–40%) และฝ่อของเส้นประสาทตา
ผู้ป่วยสูงสุด 30% มีอาการทางตา เช่น ฝ่อของเส้นประสาทตา อาตา และความผิดปกติของการเคลื่อนไหวลูกตา
ยังไม่มีการรักษาที่หายขาด การรักษาหลักคือการรักษาตามอาการและการจัดการภาวะแทรกซ้อนโดยสหสาขาวิชาชีพ
อายุขัยเฉลี่ยคือ 39 ปี และสาเหตุการเสียชีวิตหลักคือโรคกล้ามเนื้อหัวใจ

1. โรคฟรีดไรค์อะแท็กเซียคืออะไร

โรคฟรีดไรค์อะแท็กเซีย (Friedreich Ataxia; FRDA) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่ลุกลามซึ่งส่งผลต่อระบบประสาทส่วนกลางและระบบประสาทส่วนปลาย ถือเป็นโรคอะแท็กเซียชนิดถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยที่พบบ่อยที่สุดในกลุ่มคนผิวขาว

ในปี ค.ศ. 1863 นิโคเลาส์ ฟรีดไรค์รายงานอาการอะแท็กเซีย กระดูกสันหลังคด และโรคหัวใจเสื่อมในครอบครัวที่เริ่มมีอาการตั้งแต่อายุน้อย ต่อมาปิแอร์ มารีได้แยก FRDA ออกจากโรคอะแท็กเซียชนิดอื่น ทำให้แนวคิดของโรคนี้ได้รับการยอมรับ

ทางระบาดวิทยา ความชุกของโรคแตกต่างกันมากในแต่ละภูมิภาค โดยรายงานว่าอยู่ระหว่าง 1:20,000 ถึง 1:750,000 ในชาวยุโรปประมาณ 1:21,000¹⁾ และทั่วโลกประมาณ 1:40,000²⁾ ถึง 1:50,000³⁾ ความถี่ของพาหะประมาณ 1/70¹⁾ พบความถี่สูงในฝรั่งเศสตอนใต้ สเปนตอนเหนือ และไอร์แลนด์ แต่ต่ำในสแกนดิเนเวียและรัสเซีย ในแอฟริกาใต้สะฮาราและซีกโลกตะวันออกพบน้อยกว่า แต่ก็มีรายงานการยืนยันทางพันธุกรรมในแอฟริกาตะวันตก (ในครอบครัวชาวทูอาเร็กที่มีการแต่งงานในเครือญาติในประเทศมาลี)³⁾

รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบด้อย อัตราการเกิดโรคในเพศชายและหญิงเท่ากัน อายุที่เริ่มมีอาการโดยทั่วไปเฉลี่ย 15.5 ปี ส่วนใหญ่เริ่มมีอาการก่อนอายุ 25 ปี มักเริ่มมีอาการระหว่างอายุ 8-15 ปี²⁾ อายุขัยเฉลี่ย 39 ปี สาเหตุการเสียชีวิตหลักคือโรคกล้ามเนื้อหัวใจ²⁾

Q โรคฟรีดไรค์อะแท็กเซียเกิดขึ้นบ่อยแค่ไหน?

เป็นโรคทางพันธุกรรมที่ทำให้เกิดการเคลื่อนไหวผิดปกติที่พบบ่อยที่สุดในกลุ่มคนผิวขาว โดยความชุกแตกต่างกันไปตามภูมิภาค ตั้งแต่ 1:20,000 ถึง 1:750,000 ในยุโรปประมาณ 1 ใน 21,000 คน¹⁾ และทั่วโลกประมาณ 1 ใน 40,000 ถึง 50,000 คน²⁾³⁾ ความถี่ของพาหะประมาณ 1 ใน 70 คน¹⁾

2. อาการหลักและอาการแสดงทางคลินิก

Petya Bogdanova-Mihaylova, Helena Maria Plapp, Hongying Chen et al. Longitudinal Assessment Using Optical Coherence Tomography in Patients with Friedreich’s Ataxia. Tomography. 2021 Dec 8; 7(4):915. Figure 1. PMCID: PMC8706975. License: CC BY.

ภาพแสดงลักษณะของโรค Friedreich ataxia

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

ความผิดปกติในการเดิน: อาการเริ่มแรกที่พบบ่อยที่สุด เริ่มจากการเดินไม่มั่นคงในทุกทิศทาง
ความเก้กังของแขนและมือสั่น: บางรายเริ่มต้นด้วยอาการมือสั่น³⁾
การพูดไม่ชัด: มักเกิดขึ้นภายใน 10-15 ปีหลังจากเริ่มมีอาการ
อาการทางประสาทสัมผัส : สูญเสียการรับรู้ความรู้สึกลึก (proprioception)
อาการทางตา : ผู้ป่วยบางรายอาจมีสายตาลดลงหรือความไวต่อความคมชัดลดลง แต่ผู้ป่วยส่วนใหญ่ในระยะแรกไม่มีอาการทางตาที่ชัดเจน

การดำเนินของอาการทางการเคลื่อนไหวแตกต่างกันในแต่ละบุคคล แต่โดยเฉลี่ยประมาณ 8 ปีหลังจากเริ่มมีอาการแรก ผู้ป่วยจะไม่สามารถเดินได้เอง และต้องใช้วีลแชร์ภายใน 11–15 ปี ในกรณีที่มีจำนวนซ้ำ GAA มาก อาจต้องใช้วีลแชร์ภายใน 5 ปี ³⁾

อาการแสดงทางคลินิก (สิ่งที่แพทย์ตรวจพบจากการตรวจร่างกาย)

อาการแสดงทางระบบประสาททั่วร่างกาย

การเดินแบบ ataxic : การเดินไม่มั่นคงในทุกทิศทาง ร่วมกับ dysmetria, hypotonia, dysdiadochokinesia และ impaired check reflex ¹⁾

การหายไปของ deep tendon reflex : การหายไปของ patellar reflex และ Achilles reflex เป็นข้อบังคับในเกณฑ์วินิจฉัยของ Harding มักพบร่วมกับการหายไปของรีเฟล็กซ์แขนด้วย ในบางรายอาจมีรีเฟล็กซ์เกิน, spasticity หรือ scissor gait ³⁾

Babinski sign : ปรากฏเป็น plantar response แบบ extension

ความผิดปกติของโครงกระดูก: กระดูกสันหลังคด (ปรากฏตั้งแต่ระยะแรก), เท้าแหว่ง (pes cavus), กระดูกสันหลังส่วนเอวโค้งงอ³⁾

ภาวะแทรกซ้อนทั่วร่างกาย: กล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวผิดปกติ (สูงสุด 63%), เบาหวาน (5–40%)²⁾

อาการทางประสาทจักษุวิทยา

อาตา (nystagmus): เกิดจากความผิดปกติของวงจรสมองน้อยและก้านสมอง รวมถึงอาตาที่ขึ้นกับตำแหน่งตา

square-wave jerks: การเคลื่อนไหวของลูกตาแบบกระตุกโดยไม่สมัครใจที่แทรกระหว่างการจ้องมอง

ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวตามเป้าหมาย: การติดตามเป้าหมายเป็นขั้นบันได (ความผิดปกติของการไล่ตาม)

saccadic dysmetria: การกระโดดของลูกตาที่มากเกินไปหรือน้อยเกินไป

ฝ่อของเส้นประสาทตา: ตรวจพบได้จากการตรวจอวัยวะภายในตา ผู้ป่วยสูงสุด 30% มีอาการทางจักษุวิทยา

ความหนาของชั้น RNFL ลดลง: ตรวจพบโดย OCT สัมพันธ์โดยตรงกับการมองเห็นและความไวต่อคอนทราสต์ที่ลดลง

ข้อบกพร่องของลานสายตา: ข้อบกพร่องของลานสายตาระยะแรกที่ลุกลามเป็นวงกลมจากบริเวณรอบนอก สัมพันธ์กับการสูญเสีย RNFL ที่บันทึกโดย OCT

Q อาการทางตาจะต้องเกิดขึ้นเสมอหรือไม่?

ใน FRDA ผู้ป่วยสูงสุด 30% มีอาการแสดงทางตา แต่ผู้ป่วยจำนวนมากไม่มีอาการทางสายตาในระยะแรก ฝ่อของเส้นประสาทตา ความหนาของ RNFL ลดลง และความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของลูกตาสามารถตรวจพบได้โดยการตรวจตามวัตถุประสงค์ และสัมพันธ์โดยตรงกับการมองเห็นและความไวต่อคอนทราสต์ที่ลดลง แนะนำให้ตรวจตาเป็นประจำ

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ความผิดปกติทางพันธุกรรม

สาเหตุของ FRDA คือการขยายตัวของลำดับเบส GAA ซ้ำสามเบสในอินตรอน 1 ของยีน FXN (ฟราทาซิน) บนโครโมโซมคู่ที่ 9 ผู้ป่วย 96% เป็นโฮโมไซกัสสำหรับการขยายตัวที่ก่อโรคแบบ biallelic ¹⁾ ส่วนที่เหลือเป็นคอมพาวด์เฮเทอโรไซกัสระหว่างการขยาย GAA กับการกลายพันธุ์แบบจุด หรือการขยาย GAA กับการลบภายในยีน/ทั้งยีน ¹⁾

ความสัมพันธ์ระหว่างจำนวนซ้ำของ GAA กับโรคแสดงไว้ด้านล่าง

การจำแนก	จำนวนซ้ำ GAA
ปกติ	5–33 ครั้ง
ระดับกลาง (เทียบเท่าพาหะ)	34–65 ครั้ง
ก่อโรค	66 ครั้งขึ้นไป (รายงานอื่นระบุ 90 ครั้งขึ้นไป) ¹⁾³⁾

ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์

จำนวนซ้ำ GAA ที่ยาวขึ้นสัมพันธ์กับอายุที่เริ่มมีอาการเร็วขึ้นและอาการรุนแรงขึ้น ในกรณีที่มีจำนวนซ้ำของอัลลีลยาวมากถึง 999/766 ผู้ป่วยเริ่มมีอาการเมื่ออายุ 11 ปี และต้องใช้วีลแชร์ภายใน 5 ปี (เร็วกว่าปกติซึ่งประมาณ 10 ปี) ³⁾ การขัดจังหวะ (interruption) ภายในลำดับซ้ำอาจทำให้อายุที่เริ่มมีอาการช้าลง ¹⁾

ผู้ที่มีการกลายพันธุ์แบบ compound heterozygous (intragenic deletion ร่วมกับ GAA expansion) มักมีแนวโน้มที่จะเริ่มมีอาการเร็วขึ้น ดำเนินโรคเร็วขึ้น และมีภาวะกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติรุนแรงกว่าเมื่อเทียบกับผู้ที่มี biallelic expansion แต่อย่างไรก็ตาม ก็มีรายงานผู้ป่วยที่มีอาการดำเนินไปในลักษณะปกติเช่นกัน ¹⁾

ปัจจัยเสี่ยง

การแต่งงานในเครือญาติเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคเนื่องจากลักษณะการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive ²⁾³⁾ โรคนี้พบได้บ่อยในประชากรที่มีบรรพบุรุษเป็นชาวยุโรป

Q หากผลการตรวจทางพันธุกรรมระบุว่าเป็น homozygous มีความเป็นไปได้หรือไม่ที่จะเป็น compound heterozygous?

การวิเคราะห์ชิ้นส่วน PCR และ TP-PCR ไม่สามารถตรวจพบการขาดหายภายในยีนได้ ดังนั้น biallelic expansion ที่เห็นอาจเป็น GAA expansion ร่วมกับการขาดหายภายในยีน (intragenic deletion) ¹⁾ การตรวจเพิ่มเติมด้วย MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) และการตรวจตัวอย่างจากพ่อแม่เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมที่แม่นยำ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

เกณฑ์การวินิจฉัยของ Harding

การวินิจฉัยทางคลินิกใช้เกณฑ์ของ Harding

หมวดหมู่	รายการหลัก
ข้อบังคับ	เริ่มมีอาการก่อนอายุ 25 ปี, การเดินผิดปกติและการเคลื่อนไหวไม่ประสานกันที่แขนขาแบบค่อยเป็นค่อยไป, การหายไปของรีเฟล็กซ์เอ็นสะบ้าและเอ็นร้อยหวาย, ลักษณะการเสื่อมของแอกซอน, และอาการพูดไม่ชัด (หลังจากเริ่มมีอาการ 5 ปี)
อาการเพิ่มเติม (มากกว่า 66%)	กระดูกสันหลังคด กล้ามเนื้อขาอ่อนแรงจากทางเดินคอร์ติโคสไปนัล ปลายแขนขาดรีเฟล็กซ์ สูญเสียความรู้สึกของเส้นใยประสาทขนาดใหญ่ คลื่นไฟฟ้าหัวใจผิดปกติ
อื่นๆ (น้อยกว่า 50%)	อาตา จอประสาทตาฝ่อ หูหนวก กล้ามเนื้อส่วนปลายลีบ เท้าโก่ง เบาหวาน

การตรวจทางพันธุกรรม

PCR + TP-PCR: เพิ่มจำนวนลำดับซ้ำ GAA ในอินทรอน 1 เพื่อตรวจหาอัลลีลที่ยืดยาว
MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): จำเป็นสำหรับการวินิจฉัยการขาดหายหรือการเพิ่มขึ้นของชิ้นส่วนดีเอ็นเอที่ไม่สามารถตรวจพบได้ด้วยการวิเคราะห์ชิ้นส่วนหรือ TP-PCR ¹⁾ เพิ่มเติมเพื่อแยกความเป็นไปได้ที่การขยายตัวแบบ biallelic ที่เห็นอาจเป็น compound heterozygous
การวิเคราะห์ Southern blot: ร่วมกับ PCR สามารถวินิจฉัยได้แม่นยำมากกว่า 99% ³⁾
การตรวจตัวอย่างจากพ่อแม่: มีความจำเป็นสำหรับการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมที่แม่นยำ¹⁾

การตรวจการนำกระแสประสาท

แสดงภาวะประสาทรับความรู้สึกเสื่อม โดยมีลักษณะเฉพาะคือการหายไปของศักย์ไฟฟ้าประสาทรับความรู้สึก (SNAP) รูปแบบของปลายประสาทรับความรู้สึกหลายเส้นเสื่อมแบบแอกซอนเป็นลักษณะเฉพาะ³⁾

การตรวจทางจักษุวิทยาและการเคลื่อนไหวของลูกตา

การตรวจคลื่นไฟฟ้าตา (EOG): ใช้สำหรับการวิเคราะห์เชิงคุณภาพและเชิงปริมาณของการเคลื่อนไหวของลูกตา ประเมินการกลอกตาแบบซักเคดตามสิ่งเร้าทางสายตา (ระยะแฝงและแอมพลิจูด) การกลอกตาแบบเพอร์ซูท (อัตราขยายตามความเร็วเป้าหมายที่ต่างกัน) การตอบสนองต่อการหมุนศีรษะ (VOR) (อัตราขยายตามความเร็วเชิงมุมของศีรษะที่ต่างกัน) และการจ้องมอง (การวิเคราะห์รูปคลื่นอาตา ระยะแฝงของคลื่นสี่เหลี่ยม)
เครื่องตรวจชั้นจอประสาทตาด้วยแสง (OCT): วัดความหนาของชั้นใยประสาทจอตา (RNFL) เชิงปริมาณ สามารถยืนยันความสัมพันธ์กับการลดลงของการมองเห็นและความไวต่อคอนทราสต์
การตรวจลานสายตา: ประเมินรูปแบบการสูญเสียลานสายตาที่ลุกลามเป็นวงกลมจากบริเวณรอบนอก
การตรวจอวัยวะภายในลูกตา: ตรวจสอบการมีหรือไม่มีฝ่อของเส้นประสาทตา

การวินิจฉัยแยกโรค

เมื่อผู้ป่วยมีอาการหลักคือความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของลูกตา จำเป็นต้องแยกโรคจากโรคต่อไปนี้

โรคสมองน้อยและไขสันหลังเสื่อมชนิดประปราย (SCD) : รวมถึงโรคระบบหลายส่วนฝ่อ (multiple system atrophy) บางส่วน
โรคไคอารี (Chiari malformation) : มีลักษณะเด่นคืออาการตาพร่าจากการสั่นของลูกตาแบบลงล่าง (downbeat nystagmus)
SCD ชนิดพันธุกรรม : เช่น SCA ชนิด 6, 31, 3
โรคที่เกิดภายหลัง : รอยโรคที่สมองน้อยหรือก้านสมองจากการอักเสบ เนื้องอก หรือโรคหลอดเลือด

การตรวจหัวใจและเมแทบอลิซึม

คลื่นไฟฟ้าหัวใจและ echocardiography : ประเมินภาวะกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติ ความหนาของผนังหัวใจห้องล่างซ้าย สัดส่วนการบีบตัวของหัวใจ และการทำงานของหัวใจในระยะคลายตัว²⁾ จำเป็นต้องติดตามผลเป็นระยะ
การตรวจที่เกี่ยวข้องกับระดับน้ำตาลในเลือด²⁾ : ตรวจระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร HbA1c C-peptide ระดับอินซูลินขณะอดอาหาร แอนติบอดีต่อเซลล์ตับอ่อน (GAD65, IA-2, ZnT8) HOMA2-IR และ HOMA2-%B เพื่อการตรวจพบเบาหวานในระยะเริ่มต้นและการจำแนกชนิดของโรค
มาตราวัดทางคลินิก : FARS (Friedreich Ataxia Rating Scale), ICARS, SARA สำหรับการประเมินอาการทางระบบประสาทในเชิงปริมาณ²⁾ โดย SARA รายงานว่ามีการเสื่อมลงตามธรรมชาติ 0.77 คะแนนต่อปี (SE 0.06)²⁾
MRI สมองและไขสันหลัง : ประเมินการฝ่อของสมองน้อย (มีรายงานพบหลังจากเริ่มมีอาการ 3 ปี³⁾) และการเสื่อมของไขสันหลัง

5. การรักษามาตรฐาน

ในปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่สามารถรักษาให้หายขาดได้ การรักษาหลักคือการรักษาตามอาการและการจัดการภาวะแทรกซ้อนโดยการทำงานร่วมกันของสหสาขาวิชาชีพ

แนวทางการทำงานร่วมกันของสหสาขาวิชาชีพ

อายุรศาสตร์ระบบประสาทและศัลยศาสตร์กระดูกและข้อ

การจัดการกระดูกสันหลังคด : กรณีเล็กน้อยถึงปานกลางใช้การใส่เครื่องดัดกระดูกสันหลัง กรณีรุนแรงพิจารณาการผ่าตัด

การจัดการเท้าแอ่น: ฉีดโบทูลินัมท็อกซินเข้ากล้ามเนื้อน่อง ยืดเอ็นร้อยหวายเพื่อเพิ่มความคล่องตัว

การฟื้นฟูสมรรถภาพ: กายภาพบำบัด กิจกรรมบำบัด และการบำบัดทางการพูดเพื่อรักษาการทำงาน

จักษุวิทยา

การดูแลผู้มีสายตาเลือนราง: สำหรับผู้ป่วยที่มีอาการทางสายตาจากการฝ่อของเส้นประสาทตาและการฝ่อของจอประสาทตา ให้ใช้แว่นขยาย ปรับแสง และให้คำแนะนำการใช้ชีวิต

การรักษาตามอาการของความผิดปกติของการเคลื่อนไหวลูกตา: สำหรับอาตาที่ขึ้นกับทิศทางการมอง ใช้แว่นปริซึม (เพิ่มปริซึมกำลังเท่ากันทั้งสองข้างในทิศทางที่ทำให้อาการแย่ลง) สำหรับอาตาแนวตั้ง อาตาแบบสลับทิศทางเป็นระยะ และการเคลื่อนไหวลูกตาแบบกระตุก ให้ใช้ยา GABA_B agonist

ตัวอย่างใบสั่งยา (GABA_B agonist): Gabaron 5 มก. 3-6 เม็ด แบ่งให้วันละ 1-3 ครั้ง

การจัดการโรคเบาหวาน

โรคเบาหวานที่เกิดร่วมกับ FRDA มีสาเหตุจากความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย ดังนั้นจึงต้องระมัดระวังในการเลือกใช้ยา²⁾

ยาที่ควรหลีกเลี่ยง: ควรหลีกเลี่ยงเมตฟอร์มินและไทอะโซลิดินไดโอนเนื่องจากยับยั้งไมโตคอนเดรียคอมเพล็กซ์ I ²⁾ ซัลโฟนิลยูเรียมีความเสี่ยงต่อความเครียดของเซลล์เบต้าและภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ
ยาลดน้ำตาลในเลือดที่แนะนำ: ควรใช้ DPP-4 inhibitors (เช่น sitagliptin 100 มก./วัน) และ GLP-1 analogs ²⁾ อิเมกลิมิน (500 มก. วันละ 2 ครั้ง) อาจเป็นยาลดน้ำตาลในเลือดชนิดใหม่ที่มุ่งเป้าไปที่การทำงานของไมโตคอนเดรีย ²⁾
การรักษาด้วยอินซูลิน: เริ่มต้นที่ประมาณ 0.5 ยูนิต/กก./วัน ²⁾
การรักษาเสริมที่มุ่งเป้าไมโตคอนเดรีย: มีรายงานการใช้ L-carnitine 500 มก./วัน, CoQ10 100 มก./วัน และวิตามินอี 400 IU/วัน ร่วมกัน ²⁾
วิตามินบำรุงระบบประสาท: B1 10 มก., B2 10 มก., B3 45 มก., B5 50 มก., B6 3 มก., B12 15 ไมโครกรัม/วัน ²⁾

ในรายงานผู้ป่วยที่ใช้สูตรการรักษาข้างต้น พบว่า HbA1c ลดลงจาก 13.3% เป็น 8.4% (หลัง 17 เดือน) และเป็น 6.9% (เพิ่มอีก 19 เดือน) และคะแนน ICARS ลดลง 14 คะแนนจาก 85 เป็น 71 ²⁾

ไม่มีการรักษาให้หายขาด และอาการทางระบบประสาทจะดำเนินไปเรื่อยๆ
ในโรคเบาหวานที่เกิดร่วมกับ FRDA จำเป็นต้องเลือกใช้ยาที่แตกต่างจากเบาหวานชนิดที่ 2 ทั่วไป ควรหลีกเลี่ยงเมตฟอร์มินและไทอะโซลิดินไดโอนซึ่งยับยั้งไมโตคอนเดรียคอมเพล็กซ์ I ²⁾
โรคกล้ามเนื้อหัวใจเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิต การประเมินหัวใจเป็นประจำ (คลื่นไฟฟ้าหัวใจและคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจ) เป็นสิ่งจำเป็น

Q การรักษาโรคเบาหวานที่เกิดร่วมกับโรคฟรีดไรช์แอทาเซียที่เหมาะสมคืออะไร?

เนื่องจากมีความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเป็นพื้นฐาน จึงควรหลีกเลี่ยงเมตฟอร์มินและไทอะโซลิดินไดโอน ²⁾ แนะนำให้ใช้ยา DPP-4 inhibitor (เช่น สิตากลิปติน) และ GLP-1 analog การรักษาเสริมที่มุ่งเป้าไปที่ไมโตคอนเดรีย เช่น แอล-คาร์นิทีน โคเอ็นไซม์คิวเท็น และวิตามินอี อาจมีประโยชน์ ²⁾

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

การทำงานของฟราทาซินและผลที่ตามมาจากการขาด

ฟราทาซินเป็นโปรตีนที่อยู่ที่เยื่อหุ้มชั้นในของไมโตคอนเดรีย มีบทบาทในการเผาผลาญธาตุเหล็ก (การเก็บธาตุเหล็กและการประกอบคลัสเตอร์เหล็ก-กำมะถัน) และจำเป็นต่อการทำงานปกติของห่วงโซ่การหายใจของไมโตคอนเดรีย ¹⁾

การยืดตัวของลำดับ GAA ซ้ำทำให้เกิดการปิดการถอดรหัส (transcriptional silencing) ส่งผลให้ระดับ mRNA ของ FXN ลดลง ¹⁾ เมื่อขาดฟราทาซินจะเกิดสิ่งต่อไปนี้

การสะสมธาตุเหล็กในไมโตคอนเดรีย: เกิดจากการทำงานที่บกพร่องในการจัดการธาตุเหล็ก
การผลิต ATP ลดลง: เนื่องจากความผิดปกติของระบบหายใจโซ่คอมเพล็กซ์²⁾
ROS เพิ่มขึ้น: ภาวะเครียดออกซิเดชันสูงขึ้น¹⁾²⁾

พยาธิสภาพของระบบประสาท

ปมประสาทรากหลัง: มีขนาดเล็กและฝ่อ รากหลังมีลักษณะบางและสีเทา
ไขสันหลัง: เส้นผ่านศูนย์กลางลดลงทั่วทั้งส่วน โดยเฉพาะบริเวณทรวงอก เกิดการเสื่อมแบบก้าวหน้าของคอร์ติโคสไปนัลทรัคต์ สไปโนซีรีเบลลาร์ทรัคต์ และดอร์ซอลคอลัมน์

พยาธิสรีรวิทยาทางจักษุวิทยา

การขาดฟราทาซินทำให้ระดับธาตุเหล็กภายในเซลล์เปลี่ยนแปลง ทำให้เซลล์ปมประสาทจอประสาทตา (RGC) อ่อนแอต่อภาวะเครียดออกซิเดชัน ผู้ป่วย FA สูงสุด 30% มีอาการทางจักษุวิทยา ทั้งวงจรก้านสมอง-ซีรีเบลลัมและเส้นประสาทตาต่างได้รับความเสียหาย การลดลงของความหนาชั้นเส้นใยประสาทจอประสาทตา (RNFL) สัมพันธ์โดยตรงกับการลดลงของการมองเห็นและความไวต่อคอนทราสต์ ข้อบกพร่องลานสายตาส่วนต้นที่ดำเนินจากรอบนอกเข้าสู่ศูนย์กลางสัมพันธ์กับการสูญเสีย RNFL ที่บันทึกด้วย OCT

พยาธิสภาพของหัวใจ

โรคกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวผิดปกติ (hypertrophic cardiomyopathy) ทำให้น้ำหนักหัวใจเพิ่มขึ้น เนื้อเยื่อกล้ามเนื้อหัวใจอาจมีลักษณะภายนอกคล้ายหินอ่อน (marble-like)

พยาธิสภาพของโรคเบาหวาน

ความผิดปกติของไมโทคอนเดรียเป็นสาเหตุพื้นฐานของโรคเบาหวานที่เกี่ยวข้องกับ FRDA ²⁾

ความผิดปกติของเซลล์เบตา: การผลิต ATP ที่บกพร่องทำให้การหลั่งอินซูลินลดลง และในที่สุดนำไปสู่การสูญเสียเซลล์เบตา
ความผิดปกติของการควบคุมการหลั่งของเซลล์อัลฟา: ภาวะกลูคากอนในเลือดสูงอย่างขัดแย้งเมื่อน้ำตาลในเลือดสูง และการตอบสนองของกลูคากอนไม่เพียงพอเมื่อน้ำตาลในเลือดต่ำ ²⁾
กลไกการดื้ออินซูลิน: การนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์ลดลงเนื่องจากความบกพร่องของ oxidative phosphorylation ในกล้ามเนื้อโครงร่าง การสะสมไขมันนอกตำแหน่งในตับและกล้ามเนื้อเนื่องจากความผิดปกติของเมแทบอลิซึมของไขมัน การรบกวนสัญญาณอินซูลินจากการอักเสบเรื้อรังและความเครียดออกซิเดชัน ความผิดปกติของการผลิตกลูโคสในตับจากระบบประสาทอัตโนมัติที่ผิดปกติ และการเสื่อมสภาพของเมแทบอลิซึมทุติยภูมิจากการไม่เคลื่อนไหวร่างกายและการฝ่อของกล้ามเนื้อเนื่องจากภาวะเสียการทรงตัว ²⁾

ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และพยาธิสภาพ

ผู้ที่มี Intragenic deletion มักมีแนวโน้มที่จะเริ่มมีอาการเร็วขึ้น ดำเนินโรคเร็วขึ้น และมีกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติรุนแรงกว่าเมื่อเทียบกับ biallelic expansion ¹⁾ หากการลบทำให้ start codon หายไป การผลิตโปรตีนจะหายไปโดยสิ้นเชิง ¹⁾

Q ทำไมโรคฟรีดไรค์อะแท็กเซียจึงทำให้เกิดอาการทางตา?

ความผิดปกติของการเผาผลาญธาตุเหล็กและความเครียดออกซิเดชันจากการขาดฟราทาซินทำให้เซลล์ปมประสาทจอประสาทตาเสียหาย การลดลงของความหนา RNFL สัมพันธ์โดยตรงกับการมองเห็นและความไวต่อคอนทราสต์ที่ลดลง ทำให้เกิดการสูญเสียลานสายตาแบบศูนย์กลางจากบริเวณรอบนอก นอกจากนี้ ความเสียหายต่อวงจรก้านสมองและสมองน้อยยังทำให้เกิดความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของลูกตา เช่น อาตา การเคลื่อนไหวตามวัตถุผิดปกติ และการวัดการกระตุกของลูกตาผิดปกติ

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานในระยะวิจัย)

หลักฐานทางคลินิกของการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายไมโตคอนเดรีย

การทดลองทางคลินิกของ Cooper et al. (2008) รายงานว่าการรักษาร่วมด้วย CoQ10 และวิตามินอีช่วยให้คะแนน ICARS ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในช่วงระยะเวลา 2 ปี²⁾

การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกแบบไขว้ของ Schöls et al. (2005) แสดงให้เห็นว่าการให้ L-carnitine ช่วยเพิ่มการผลิต ATP ในไมโตคอนเดรียอย่างมีนัยสำคัญ²⁾

Sureshkumar et al. (2025) รายงานกรณีผู้หญิงอายุ 32 ปีที่มีโรคเบาหวานที่เกี่ยวข้องกับ FA ซึ่งได้รับการรักษาด้วยการรวมกันของอินซูลิน, sitagliptin, L-carnitine, CoQ10, วิตามินอี, วิตามินบำรุงระบบประสาท, และ imeglimin²⁾ ค่า HbA1c ลดลงจาก 13.3% เป็น 8.4% หลังจาก 17 เดือน และเป็น 6.9% หลังจาก 19 เดือน คะแนน ICARS ลดลงจาก 85 เป็น 71 (ลดลง 14 คะแนน) (HOMA2-IR: 4.5→1.2, HOMA2-%B: 5→60, MAGE: 120→70 mg/dL, CV: 43%→34.9%) ในขณะที่ประวัติธรรมชาติของโรคตาม SARA คาดว่าจะแย่ลงประมาณ 2.31 คะแนนใน 3 ปี แต่พบว่ามีความเบี่ยงเบนเชิงบวกประมาณ 16 คะแนน ถือเป็นรายงานผู้ป่วยรายแรกที่แสดงให้เห็นถึงการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดที่คงที่ในระยะยาวและการปรับปรุงภาวะเสียการทรงตัวร่วมกัน

เชื่อกันว่า imeglimin ออกฤทธิ์ผ่านการปรับปรุงการทำงานของห่วงโซ่การหายใจ ลดความเครียดออกซิเดชัน และส่งเสริมการสังเคราะห์ ATP/NAD+²⁾

การบำบัดด้วยยีน

การบำบัดด้วยเวกเตอร์ AAV : การทดลองทางคลินิกของ AAVrh.10hFXN ซึ่งมีเป้าหมายเพื่อนำยีน FXN ปกติเข้าสู่หัวใจและระบบประสาทกำลังดำเนินอยู่ และแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงในช่วงต้นของการแสดงออกของ FXN และเครื่องหมายของโรค (Munoz-Zuluaga et al. 2023)²⁾
CRISPR-Cas9: มีวัตถุประสงค์เพื่อกำจัดลำดับซ้ำ GAA โดยกำลังศึกษาอยู่ในเซลล์และแบบจำลองหนูที่ได้จาก YG8R (Ouellet et al. 2017)²⁾
ความท้าทาย: จำเป็นต้องควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและสร้างวิธีการส่งยีนที่ปลอดภัย²⁾

การปรับปรุงความแม่นยำของการวินิจฉัยทางพันธุกรรม

Aguilera และคณะ (2023) ระบุการขาดหายของยีนภายใน (intragenic deletion) ใหม่ที่ครอบคลุม 5’UTR และเอ็กซอน 1-2 ของยีน FXN โดยการตรวจตัวอย่างพ่อแม่ของผู้ป่วยที่เคยสันนิษฐานว่ามีการขยายตัวแบบ biallelic ¹⁾ จนถึงปัจจุบันมีการรายงานการขาดหายของยีนภายในเพียง 10 รายใน文献 แต่มีความเป็นไปได้ว่าอาจพบได้บ่อยกว่าที่คาด การวิเคราะห์ยีนเสริมด้วยวิธี MLPA และการตรวจตัวอย่างพ่อแม่ให้เป็นมาตรฐานถือเป็นความท้าทายในอนาคต

รายงานการตรวจพบครั้งแรกในแอฟริกาตะวันตกชี้ให้เห็นถึงความจำเป็นในการศึกษาแบบกลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ในภูมิหลังทางชาติพันธุ์และภูมิศาสตร์ที่หลากหลาย³⁾ การระบุตัวแปรที่ปรับเปลี่ยนโรคอาจเป็นเป้าหมายการรักษาในอนาคต

8. เอกสารอ้างอิง

Aguilera C, Esteve-Garcia A, Casasnovas C, et al. Novel intragenic deletion within the FXN gene in a patient with typical phenotype of Friedreich ataxia: may be more prevalent than we think? BMC Med Genomics. 2023;16:312.
Sureshkumar P, Kumar SS, Cheriyan J, Masood A. Friedreich Ataxia and Related Diabetes: Therapeutic Approach Targeting Mitochondrial Dysfunction. JCEM Case Rep. 2025;3:luaf215.
Cissé CAK, Cissé L, Ba HO, et al. Friedreich ataxia in a family from Mali, West Africa. Clin Case Rep. 2021;9:e04065.