Ataksia Friedreich (Friedreich Ataxia; FRDA) adalah penyakit genetik progresif yang menyerang sistem saraf pusat dan perifer. Penyakit ini dianggap sebagai ataksia resesif autosomal yang paling sering terjadi pada populasi kulit putih.
Pada tahun 1863, Nikolaus Friedreich melaporkan kasus ataksia onset muda, skoliosis, dan degenerasi jantung familial. Kemudian, Pierre Marie membedakan FRDA dari ataksia lainnya, sehingga konsep penyakit ini terbentuk.
Secara epidemiologis, terdapat variasi regional yang besar, dengan prevalensi dilaporkan antara 1:20.000 hingga 1:750.000. Pada orang Eropa, sekitar 1:21.0001), dan secara global diperkirakan 1:40.0002) hingga 1:50.0003). Frekuensi pembawa diperkirakan sekitar 1/701). Frekuensi tinggi ditemukan di Prancis Selatan, Spanyol Utara, dan Irlandia, sedangkan rendah di Skandinavia dan Rusia. Di Afrika sub-Sahara dan belahan bumi timur, frekuensinya lebih rendah, namun kasus terkonfirmasi genetik juga dilaporkan di Afrika Barat (keluarga Tuareg dengan perkawinan sedarah di Republik Mali)3).
Pola pewarisan adalah resesif autosomal, dengan angka kejadian yang sama pada pria dan wanita. Usia onset tipikal rata-rata 15,5 tahun, dan sebagian besar onset terjadi sebelum usia 25 tahun. Onset sering terjadi pada usia 8–15 tahun2). Harapan hidup rata-rata adalah 39 tahun, dan penyebab utama kematian adalah kardiomiopati2).
QSeberapa sering Ataksia Friedreich terjadi?
A
Ataksia Friedreich adalah ataksia herediter paling sering pada populasi kulit putih, dengan prevalensi bervariasi antar wilayah, berkisar antara 1:20.000 hingga 1:750.000. Di Eropa, diperkirakan 1 dari sekitar 21.000 orang 1), dan secara global 1 dari 40.000 hingga 50.000 orang 2)3). Frekuensi pembawa diperkirakan sekitar 1/70 1).
Petya Bogdanova-Mihaylova, Helena Maria Plapp, Hongying Chen et al. Longitudinal Assessment Using Optical Coherence Tomography in Patients with Friedreich’s Ataxia. Tomography. 2021 Dec 8; 7(4):915. Figure 1. PMCID: PMC8706975. License: CC BY.
Gangguan berjalan: Gejala awal yang paling sering. Dimulai dengan gaya berjalan tidak stabil ke segala arah.
Kekakuan dan tremor ekstremitas atas: Beberapa kasus dimulai dengan tremor tangan sebagai gejala awal 3).
Disartria: Sering muncul dalam 10–15 tahun setelah onset.
Gejala sensorik: Kehilangan sensasi dalam (propriosepsi) terjadi.
Gejala visual: Beberapa pasien mengalami penurunan ketajaman penglihatan dan sensitivitas kontras, tetapi sebagian besar tidak memiliki gejala visual subjektif pada tahap awal.
Perkembangan gejala motorik bervariasi antar individu, tetapi rata-rata sekitar 8 tahun setelah gejala awal pasien tidak dapat berjalan sendiri, dan memerlukan kursi roda dalam 11–15 tahun. Pada kasus dengan jumlah pengulangan GAA yang panjang, dilaporkan ada yang memerlukan kursi roda dalam 5 tahun 3).
Temuan Klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter melalui pemeriksaan)
Gaya berjalan ataksik: Gaya berjalan tidak stabil ke segala arah. Disertai dismetria, hipotonia, disdiadokokinesia, dan gangguan waktu gerakan sinergis 1).
Hilangnya refleks tendon dalam: Hilangnya refleks patela dan Achilles merupakan item wajib dalam kriteria diagnostik Harding. Hilangnya refleks ekstremitas atas juga sering terjadi. Beberapa kasus menunjukkan hiperrefleksia, spastisitas, dan gaya berjalan menyilang 3).
Tanda Babinski: Muncul sebagai respons plantar ekstensor.
Deformitas tulang: Skoliosis (muncul sejak awal), pes cavus, lordosis lumbal3).
Nistagmus: Akibat gangguan sirkuit serebelum-batang otak. Termasuk nistagmus yang bergantung pada posisi mata.
Square-wave jerks: Gerakan mata impulsif involunter yang menyela saat fiksasi.
Gangguan gerakan mata pengejaran: Pelacakan target menjadi seperti tangga (abnormalitas pursuit).
Saccadic dysmetria: Terjadi saccade yang terlalu besar atau terlalu kecil.
Atrofi saraf optik: Terlihat pada pemeriksaan fundus. Tanda oftalmologis muncul pada hingga 30% pasien.
Penurunan ketebalan RNFL: Terdeteksi pada OCT. Berkorelasi langsung dengan penurunan ketajaman visual dan sensitivitas kontras.
Defek lapang pandang: Defek lapang pandang awal yang berkembang secara konsentris dari perifer. Terkait dengan hilangnya RNFL yang tercatat pada OCT.
QApakah gejala mata selalu muncul?
A
Pada FRDA, hingga 30% pasien menunjukkan tanda-tanda oftalmologis, namun banyak pasien tidak memiliki gejala visual subjektif pada tahap awal. Atrofi saraf optik, penurunan ketebalan RNFL, dan gangguan gerakan mata terdeteksi pada pemeriksaan objektif dan berkorelasi langsung dengan penurunan ketajaman visual dan sensitivitas kontras. Pemeriksaan mata rutin dianjurkan.
Penyebab FRDA adalah perluasan pengulangan trinukleotida GAA pada intron 1 gen FXN (frataxin) di kromosom 9. Sebanyak 96% kasus merupakan homozigot untuk perluasan patogenik bialelik1). Kasus sisanya merupakan heterozigot majemuk antara perluasan GAA dengan mutasi titik, atau antara perluasan GAA dengan delesi intragenik/delesi seluruh gen1).
Hubungan antara jumlah pengulangan GAA dan penyakit ditunjukkan di bawah ini.
Klasifikasi
Jumlah pengulangan GAA
Normal
5–33 kali
Intermediate (setara pembawa)
34–65 kali
Patologis
66 kali atau lebih (menurut laporan lain, 90 kali atau lebih) 1)3)
Semakin panjang jumlah pengulangan GAA, semakin dini usia onset dan semakin berat gejalanya. Pada kasus dengan jumlah pengulangan alel yang sangat panjang yaitu 999/766, onset terjadi pada usia 11 tahun dan kebutuhan kursi roda dalam 5 tahun (lebih cepat dari 10 tahun biasanya) 3). Interupsi dalam urutan pengulangan dapat menunda usia onset 1).
Heterozigot kompleks dengan delesi intragenik + ekspansi GAA cenderung memiliki onset lebih dini, progresi lebih cepat, dan kardiomiopati lebih berat dibandingkan ekspansi bialelik, namun kasus dengan perjalanan tipikal juga telah dilaporkan 1).
Perkawinan sedarah meningkatkan risiko onset karena sifat penyakit resesif autosomal 2)3). Frekuensi lebih tinggi pada populasi dengan keturunan Eropa.
QJika hasil tes genetik menunjukkan homozigot, apakah mungkin terdapat heterozigot kompleks?
A
Analisis fragmen PCR dan TP-PCR tidak dapat mendeteksi delesi intragenik, sehingga kemungkinan ekspansi bialelik yang tampak sebenarnya adalah ekspansi GAA + delesi intragenik 1). Pemeriksaan tambahan dengan MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) dan pemeriksaan sampel orang tua sangat penting untuk konseling genetik yang akurat.
Onset sebelum usia 25 tahun, ataksia progresif pada gaya berjalan dan ekstremitas, hilangnya refleks tendon patela dan Achilles, gambaran degenerasi aksonal, disartria (5 tahun setelah onset)
Temuan tambahan (≥66%)
Skolisis, kelemahan otot ekstremitas bawah akibat jalur piramidal, hilangnya refleks ekstremitas atas, hilangnya sensasi serabut saraf tebal, kelainan EKG
PCR + TP-PCR: Memperkuat pengulangan GAA pada intron 1 dan mendeteksi alel yang memanjang.
MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): Diperlukan untuk mendiagnosis delesi/duplikasi yang tidak terdeteksi oleh analisis fragmen atau TP-PCR1). Ditambahkan untuk menyingkirkan kemungkinan bahwa ekspansi bialelik yang tampak sebenarnya adalah heterozigot majemuk.
Analisis Southern blot: Kombinasi dengan PCR memungkinkan diagnosis dengan akurasi >99%3).
Pemeriksaan sampel orang tua: Penting untuk konseling genetik yang akurat1).
Menunjukkan neuropati sensorik yang ditandai dengan hilangnya potensial aksi saraf sensorik (SNAP). Pola neuropati sensorik aksonal multipel bersifat khas3).
Elektrookulografi (EOG): Digunakan untuk analisis kualitatif dan kuantitatif gerakan mata. Mengevaluasi sakade yang dipandu visual (laten dan amplitudo), pengejaran (gain terhadap kecepatan target yang berbeda), VOR (gain terhadap kecepatan sudut kepala yang berbeda), dan fiksasi (analisis bentuk gelombang nistagmus, laten gelombang persegi).
Tomografi Koherensi Optik (OCT): Mengukur ketebalan lapisan serat saraf retina (RNFL) secara kuantitatif. Dapat mengonfirmasi korelasi dengan penurunan ketajaman visual dan sensitivitas kontras.
Pemeriksaan Lapang Pandang: Mengevaluasi pola defek yang progresif secara konsentris dari perifer.
Pemeriksaan Fundus: Memeriksa ada tidaknya atrofi saraf optik.
EKG dan ekokardiografi : Mengevaluasi kardiomiopati, ketebalan dinding ventrikel kiri, fraksi ejeksi, dan fungsi diastolik2). Pemantauan berkala diperlukan.
Pemeriksaan terkait glukosa darah2): glukosa puasa, HbA1c, C-peptida, insulin puasa, autoantibodi pulau pankreas (GAD65, IA-2, ZnT8), HOMA2-IR, HOMA2-%B untuk deteksi dini dan klasifikasi tipe diabetes.
Skala penilaian klinis: FARS (Friedreich Ataxia Rating Scale), ICARS, SARA untuk menilai gejala neurologis secara kuantitatif2). SARA melaporkan penurunan 0,77 poin per tahun (SE 0,06) dalam perjalanan alami2).
MRI otak dan sumsum tulang belakang: menilai atrofi serebelar (dilaporkan muncul 3 tahun setelah onset3)) dan degenerasi sumsum tulang belakang.
Manajemen skoliosis: terapi brace untuk derajat ringan hingga sedang, dan pertimbangan operasi untuk derajat berat.
Manajemen kaki cekung: Injeksi toksin botulinum pada otot gastrocnemius, peregangan tendon Achilles untuk meningkatkan mobilitas.
Rehabilitasi: Fisioterapi, terapi okupasi, dan terapi wicara untuk mempertahankan fungsi.
Oftalmologi
Perawatan low vision: Menggunakan kaca pembesar, penyesuaian pencahayaan, dan bimbingan hidup bagi pasien dengan gejala visual akibat atrofi saraf optik dan atrofi retina.
Terapi simtomatik gangguan gerakan mata: Untuk nistagmus yang bergantung pada posisi mata, gunakan kacamata prisma (tambahkan kekuatan prisma yang sama pada kedua mata ke arah posisi mata yang memperburuk). Untuk nistagmus vertikal, nistagmus periodik alternating, dan gerakan mata impulsif, berikan agonis GABA_B.
Contoh resep (agonis GABA_B): Tablet Gabalon (5 mg) 3–6 tablet, dibagi 1–3 kali sehari.
Diabetes yang terkait dengan FRDA didasari oleh disfungsi mitokondria, sehingga diperlukan kehati-hatian dalam pemilihan obat 2).
Obat yang harus dihindari: Metformin dan tiazolidindion menghambat kompleks mitokondria I sehingga harus dihindari2). Sulfonilurea dapat menyebabkan stres sel beta dan risiko hipoglikemia.
Obat penurun glukosa yang direkomendasikan: Penghambat DPP-4 (misalnya sitagliptin 100 mg/hari) dan analog GLP-1 lebih disukai2). Imeglimin (500 mg x 2/hari) mungkin berguna sebagai obat penurun glukosa baru yang menargetkan fungsi mitokondria2).
Terapi insulin: Mulai dengan dosis 0,5 U/kg/hari2).
Terapi tambahan yang menargetkan mitokondria: Kombinasi L-karnitin 500 mg/hari, Koenzim Q10 100 mg/hari, dan vitamin E 400 IU/hari telah dilaporkan2).
Dalam laporan kasus menggunakan rejimen di atas, HbA1c membaik dari 13,3% menjadi 8,4% (setelah 17 bulan), dan kemudian menjadi 6,9% (setelah tambahan 19 bulan), serta skor ICARS membaik 14 poin dari 85 menjadi 712).
QPerawatan apa yang tepat untuk diabetes yang terkait dengan ataksia Friedreich?
A
Karena disfungsi mitokondria mendasarinya, metformin dan tiazolidindion harus dihindari 2). Inhibitor DPP-4 (misalnya sitagliptin) dan analog GLP-1 direkomendasikan. Terapi tambahan yang menargetkan mitokondria seperti L-karnitin, CoQ10, dan vitamin E mungkin juga bermanfaat 2).
Frataxin adalah protein yang terlokalisasi di membran dalam mitokondria. Ia terlibat dalam metabolisme besi (penyimpanan besi dan perakitan gugus besi-belerang) dan penting untuk fungsi normal rantai pernapasan mitokondria 1).
Perluasan pengulangan GAA menyebabkan penekanan transkripsi (transcriptional silencing) dan menurunkan tingkat mRNA FXN 1). Defisiensi frataxin menyebabkan hal-hal berikut.
Akumulasi besi mitokondria: akibat penurunan fungsi pemrosesan besi.
Penurunan produksi ATP: akibat disfungsi kompleks rantai pernapasan2).
Ganglion akar dorsal: mengecil dan atrofi, akar dorsal tampak tipis dan keabu-abuan.
Medula spinalis: diameter mengecil di seluruh area, terutama menonjol di daerah toraks. Terjadi degenerasi progresif pada traktus kortikospinal, traktus serebelospinal, dan kolumna posterior.
Defisiensi frataxin menyebabkan fluktuasi kadar besi intraseluler, membuat sel ganglion retina (RGC) rentan terhadap stres oksidatif. Hingga 30% pasien FA menunjukkan tanda oftalmologis. Baik sirkuit batang otak-serebelum maupun saraf optik mengalami kerusakan. Penurunan ketebalan RNFL berkorelasi langsung dengan penurunan ketajaman visual dan sensitivitas kontras, dan defek lapang pandang awal yang progresif secara konsentris dari perifer terkait dengan hilangnya RNFL yang tercatat pada OCT.
Disfungsi mitokondria merupakan penyebab mendasar diabetes terkait FRDA2).
Disfungsi sel β: Gangguan produksi ATP menyebabkan penurunan sekresi insulin, yang akhirnya menyebabkan hilangnya sel β.
Gangguan regulasi sekresi sel α: Hiperglukagonemia paradoksal saat hiperglikemia dan respons glukagon yang tidak adekuat saat hipoglikemia2).
Mekanisme resistensi insulin: Penurunan ambilan glukosa akibat gangguan fosforilasi oksidatif di otot rangka, akumulasi lemak ektopik di hati dan otot akibat gangguan metabolisme lipid, gangguan sinyal insulin akibat peradangan kronis dan stres oksidatif, produksi glukosa hati yang abnormal akibat neuropati otonom, serta perburukan metabolik sekunder akibat inaktivitas fisik dan atrofi otot karena ataksia2).
Pembawa intragenic deletion cenderung memiliki onset lebih awal, progresi lebih cepat, dan kardiomiopati lebih berat dibandingkan dengan biallelic expansion 1). Jika delesi menghilangkan kodon start, produksi protein akan hilang sepenuhnya 1).
QMengapa ataksia Friedreich menyebabkan gejala mata?
A
Defisiensi frataxin menyebabkan abnormalitas metabolisme besi dan stres oksidatif yang merusak sel ganglion retina. Penurunan ketebalan RNFL berkorelasi langsung dengan penurunan ketajaman visual dan sensitivitas kontras, menyebabkan defek lapang pandang yang progresif secara konsentris dari perifer. Selain itu, gangguan pada sirkuit batang otak dan serebelum menyebabkan abnormalitas gerakan mata seperti nistagmus, gangguan gerakan mata mengikuti, dan gangguan pengukuran sakadik.
7. Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)
Uji klinis oleh Cooper et al. (2008) melaporkan bahwa terapi kombinasi CoQ10 dan vitamin E secara signifikan memperbaiki skor ICARS selama dua tahun2).
Uji coba acak terkontrol plasebo silang oleh Schöls et al. (2005) menunjukkan bahwa pemberian L-karnitin secara signifikan meningkatkan produksi ATP mitokondria2).
Sureshkumar dkk. (2025) memberikan kombinasi terapi insulin, sitagliptin, L-karnitin, CoQ10, vitamin E, vitamin neurotropik, dan imeglimin kepada seorang wanita berusia 32 tahun dengan diabetes terkait FA2). HbA1c membaik dari 13,3% menjadi 8,4% setelah 17 bulan, dan kemudian menjadi 6,9% setelah 19 bulan; ICARS membaik dari 85 menjadi 71 (perbaikan 14 poin) (HOMA2-IR: 4,5→1,2; HOMA2-%B: 5→60; MAGE: 120→70 mg/dL; CV: 43%→34,9%). Riwayat alami menurut SARA memperkirakan perburukan sekitar 2,31 poin dalam 3 tahun, namun ditemukan deviasi positif sekitar 16 poin. Ini dianggap sebagai kasus pertama yang melaporkan pencapaian simultan stabilisasi glukosa jangka panjang dan perbaikan ataksia.
Imeglimin diyakini bekerja melalui perbaikan aktivitas rantai pernapasan, pengurangan stres oksidatif, dan peningkatan sintesis ATP/NAD+2).
Terapi vektor AAV: Uji klinis AAVrh.10hFXN yang bertujuan untuk memasukkan gen FXN normal ke jantung dan sistem saraf sedang berlangsung, dan telah menunjukkan perbaikan awal dalam ekspresi FXN serta penanda penyakit (Munoz-Zuluaga et al. 2023)2).
CRISPR-Cas9: Bertujuan untuk menghilangkan urutan berulang GAA, sedang diteliti pada sel dan model tikus YG8R (Ouellet et al. 2017)2).
Tantangan: Diperlukan pengendalian respons imun dan penetapan metode pengiriman gen yang aman2).
Aguilera dkk. (2023) mengidentifikasi delesi intragenik baru yang mencakup 5’UTR dan ekson 1–2 dari gen FXN melalui pemeriksaan sampel orang tua pasien yang sebelumnya diduga memiliki perluasan biallelik 1). Hingga saat ini, hanya 10 kasus delesi intragenik yang dilaporkan dalam literatur, namun diduga frekuensinya sebenarnya lebih tinggi. Standarisasi analisis genetik komplementer menggunakan MLPA dan pemeriksaan sampel orang tua menjadi tantangan di masa depan.
Laporan kasus pertama yang dikonfirmasi di Afrika Barat menunjukkan perlunya studi kohort skala besar dengan latar belakang etnis dan geografis yang beragam3). Identifikasi varian modifikasi penyakit dapat menjadi target terapi di masa depan.
Aguilera C, Esteve-Garcia A, Casasnovas C, et al. Novel intragenic deletion within the FXN gene in a patient with typical phenotype of Friedreich ataxia: may be more prevalent than we think? BMC Med Genomics. 2023;16:312.
Sureshkumar P, Kumar SS, Cheriyan J, Masood A. Friedreich Ataxia and Related Diabetes: Therapeutic Approach Targeting Mitochondrial Dysfunction. JCEM Case Rep. 2025;3:luaf215.
Cissé CAK, Cissé L, Ba HO, et al. Friedreich ataxia in a family from Mali, West Africa. Clin Case Rep. 2021;9:e04065.
Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.
Artikel disalin ke papan klip
Buka asisten AI di bawah, lalu tempelkan teks yang disalin ke kotak chat.
