弗里德赖希共济失调

一目了然的要点

1. 弗里德赖希共济失调是什么

弗里德赖希共济失调（Friedreich Ataxia; FRDA）是一种进行性遗传性疾病，累及中枢和周围神经系统。在白人人群中，它是最常见的常染色体隐性遗传性共济失调。

1863年，尼古拉斯·弗里德赖希报道了青少年发病的共济失调、脊柱侧弯和家族性心脏变性。后来，皮埃尔·玛丽将FRDA与其他共济失调区分开来，确立了该疾病的概念。

流行病学上，地区差异很大，患病率报告为1:20,000至1:750,000。在欧洲人中，约为1:21,000¹⁾；全球估计为1:40,000²⁾至1:50,000³⁾。携带者频率约为1/70¹⁾。在南法国、北西班牙和爱尔兰频率较高，在斯堪的纳维亚和俄罗斯较低。在撒哈拉以南非洲和东半球则更低，但在西非（马里共和国图阿雷格族近亲结婚家系）也有遗传学确诊的报道³⁾。

遗传方式为常染色体隐性，男女发病率相等。典型发病年龄平均为15.5岁，多数在25岁前发病，以8至15岁发病多见²⁾。平均寿命为39岁，主要死因为心肌病²⁾。

Q 弗里德赖希共济失调的发生频率是多少？

在白人群体中，弗里德赖希共济失调是最常见的遗传性共济失调，患病率因地区而异，范围在1:20,000至1:750,000之间。在欧洲，约每21,000人中有1人¹⁾，全球估计为每40,000至50,000人中有1人²⁾³⁾。携带者频率约为1/70¹⁾。

2. 主要症状与临床所见

Petya Bogdanova-Mihaylova, Helena Maria Plapp, Hongying Chen et al. Longitudinal Assessment Using Optical Coherence Tomography in Patients with Friedreich’s Ataxia. Tomography. 2021 Dec 8; 7(4):915. Figure 1. PMCID: PMC8706975. License: CC BY.

图：弗里德赖希共济失调患者常见的高弓足和锤状趾畸形

自觉症状

步态障碍：最常见的首发症状。始于全方向性不稳定步态。
上肢笨拙与震颤：部分病例以手部震颤为首发症状³⁾。
构音障碍：常在发病后10至15年内出现。
感觉症状：出现深部感觉（本体感觉）丧失。
视觉症状：部分患者出现视力下降和对比敏感度下降，但大多数患者在早期没有视觉自觉症状。

运动症状的进展存在个体差异，但从首发症状起平均约8年无法独立行走，11至15年需要轮椅。有报告称，GAA重复次数较多时，5年内就需要轮椅³⁾。

临床所见（医生通过检查确认的发现）

全身神经所见

共济失调步态：全方位的不稳定步态。伴有辨距障碍、肌张力低下、轮替运动障碍和协同运动时间障碍¹⁾。

深部腱反射消失：膝腱反射和跟腱反射消失是Harding诊断标准的必需项目。上肢反射消失也常见。部分病例出现反射亢进、痉挛和剪刀步态³⁾。

巴宾斯基征：表现为伸性跖反射。

骨骼畸形：脊柱侧弯（早期出现）、凹足（pes cavus）、腰椎后凸³⁾。

全身并发症：肥厚型心肌病（高达63%）、糖尿病（5-40%）²⁾。

神经眼科表现

眼球震颤（nystagmus）：由小脑-脑干回路损伤引起。包括眼位依赖性眼球震颤。

方波跳动（square-wave jerks）：固视时出现的不自主冲动性眼球运动。

平滑追踪障碍：视标追踪呈阶梯状（追踪异常）。

扫视辨距不良（saccadic dysmetria）：出现过大或过小扫视。

视神经萎缩：眼底检查可确认。高达30%的患者出现眼科体征。

RNFL厚度减少：OCT检测。与视力、对比敏感度下降直接相关。

视野缺损：从周边部向心性进展的早期视野缺损。与OCT记录的RNFL消失相关。

Q 眼科症状是否必然出现？

FRDA中最多30%的患者出现眼科体征，但许多患者早期缺乏视觉自觉症状。视神经萎缩、RNFL厚度减少、眼球运动障碍可通过客观检查检测，并与视力、对比敏感度下降直接相关。建议定期进行眼科检查。

3. 原因与风险因素

基因异常

FRDA的病因是第9号染色体上FXN（frataxin）基因内含子1中GAA三核苷酸重复序列的扩增。96%的病例为双等位基因致病性扩增的纯合子¹⁾。其余病例为GAA扩增与点突变，或GAA扩增与基因内/全基因缺失的复合杂合子¹⁾。

GAA重复次数与疾病的关系如下所示。

分类	GAA重复次数
正常	5~33次
中间（相当于携带者）	34~65次
致病	66次以上（另有报告为90次以上）¹⁾³⁾

基因型-表型相关性

GAA重复次数越多，发病年龄越早，病情越重。等位基因重复次数极长（如999/766）的病例在11岁发病，5年内需要轮椅（比通常的10年更快）³⁾。重复序列中的中断可能延迟发病年龄¹⁾。

基因内缺失合并GAA扩增的复合杂合子比双等位基因扩增更倾向于早发、快速进展和严重心肌病，但也有报告显示典型病程的病例¹⁾。

风险因素

近亲结婚因常染色体隐性遗传的疾病特性，会增加发病风险²⁾³⁾。在欧洲血统人群中频率较高。

Q 如果基因检测判定为纯合子，是否可能存在复合杂合子？

由于PCR片段分析和TP-PCR无法检测基因内缺失，因此表观上的双等位基因扩增实际上可能是GAA扩增加上基因内缺失¹⁾。通过MLPA（多重连接依赖性探针扩增）进行额外检测以及亲本样本检测对于准确的遗传咨询至关重要。

4. 诊断与检查方法

Harding诊断标准

临床诊断采用Harding标准。

类别	主要项目
必需项目	25岁前发病、进行性步态及四肢共济失调、膝腱及跟腱反射消失、轴索变性表现、构音障碍（发病5年后）
附加表现（≥66%）	脊柱侧弯、下肢锥体束性肌力下降、上肢反射消失、粗大神经纤维感觉消失、心电图异常
其他（<50%）	眼震、视神经萎缩、听力下降、远端肌萎缩、弓形足、糖尿病

基因检测

PCR + TP-PCR：扩增内含子1的GAA重复序列，检测延长的等位基因。
MLPA（多重连接依赖性探针扩增）：用于检测片段分析或TP-PCR无法发现的缺失/重复¹⁾。需额外进行以排除表观双等位基因扩增实际为复合杂合子的可能性。
Southern blot分析：与PCR联合使用可实现99%以上的诊断准确率³⁾。
亲本样本检测：对准确的遗传咨询至关重要¹⁾。

神经传导检查

表现为感觉神经病，特征为感觉神经动作电位（SNAP）消失。轴索性感觉多发性神经病的模式具有特征性³⁾。

眼科及眼球运动检查

眼电图（EOG）：用于眼球运动的定性和定量分析。评估视觉引导的扫视（潜伏期和振幅）、追踪（对不同目标速度的增益）、前庭眼反射（对不同头部角速度的增益）以及固视（眼震波形分析、方波潜伏期）。
光学相干断层扫描（OCT）：定量测量视网膜神经纤维层（RNFL）厚度。可确认与视力和对比敏感度下降的相关性。
视野检查：评估从周边向心性进展的缺损模式。
眼底检查：确认是否存在视神经萎缩。

鉴别诊断

以眼球运动障碍为主诉时，需要与以下疾病进行鉴别。

脊髓小脑变性症（SCD）的散发病例：包括多系统萎缩的部分症状。
Chiari畸形：以下跳性眼震导致的视物晃动为特征。
遗传性SCD：如SCA 6型、31型、3型等。
获得性障碍：由炎症、肿瘤、血管障碍引起的小脑及脑干病变。

心脏与代谢检查

心电图与超声心动图：评估心肌病、左室壁厚度、射血分数及舒张功能²⁾。需要定期监测。
血糖相关检查²⁾：通过空腹血糖、HbA1c、C肽、空腹胰岛素、胰岛自身抗体（GAD65、IA-2、ZnT8）、HOMA2-IR、HOMA2-%B进行糖尿病的早期发现和病型鉴别。
临床评估量表：使用FARS（Friedreich共济失调评定量表）、ICARS、SARA对神经症状进行定量评估²⁾。SARA显示自然病程每年恶化0.77分（标准误0.06）²⁾。
脑和脊髓MRI：评估小脑萎缩（有发病3年后出现的病例³⁾）和脊髓变性表现。

5. 标准治疗方法

目前尚无根治性治疗，多学科协作的对症治疗和并发症管理是治疗的核心。

多学科协作方法

神经内科·骨科

脊柱侧弯管理：轻至中度采用支具治疗，重度考虑手术。

凹足管理：通过腓肠肌注射肉毒毒素、跟腱拉伸改善活动能力。

康复治疗：通过物理治疗、作业治疗、语言治疗维持功能。

眼科

低视力护理：对视神经萎缩、视网膜萎缩导致视觉症状的患者，提供放大镜、照明调整及生活指导。

眼球运动障碍的对症治疗：对于眼位依赖性眼震，使用棱镜眼镜（在加重的眼位方向上，对双眼附加相同棱镜度数）。对于垂直眼震、周期性方向交替性眼震、冲动性眼球运动混入，给予GABA_B受体激动剂。

处方示例（GABA_B受体激动剂）：加巴喷丁片（5 mg）3～6片，分1～3次服用。

糖尿病管理

FRDA相关的糖尿病由于线粒体功能障碍为根本原因，药物选择需注意²⁾。

应避免的药物：二甲双胍和噻唑烷二酮类药物因抑制线粒体复合体I而应避免使用²⁾。磺脲类药物存在β细胞应激和低血糖风险。
推荐的降糖药物：DPP-4抑制剂（如西格列汀100 mg/日）和GLP-1类似物为首选²⁾。伊美格列明（500 mg×2/日）作为一种靶向线粒体功能的新型降糖药可能有用²⁾。
胰岛素治疗：以0.5 U/kg/日为目标起始²⁾。
线粒体靶向辅助治疗：有报道联合使用L-肉碱500 mg/日、辅酶Q10 100 mg/日和维生素E 400 IU/日²⁾。
神经营养维生素：维生素B1 10 mg、B2 10 mg、B3 45 mg、B5 50 mg、B6 3 mg、B12 15 mcg/日²⁾。

使用上述方案的病例报告显示，HbA1c从13.3%降至8.4%（17个月后），进一步降至6.9%（再19个月后），ICARS从85改善至71，改善14分²⁾。

Q 弗里德赖希共济失调相关的糖尿病适合哪种治疗？

由于存在线粒体功能障碍，应避免使用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物²⁾。推荐使用DPP-4抑制剂（如西格列汀）和GLP-1类似物。L-肉碱、辅酶Q10和维生素E等线粒体靶向辅助治疗也可能有用²⁾。

6. 病理生理学与详细发病机制

frataxin的功能与缺乏的后果

frataxin是一种定位于线粒体内膜的蛋白质。它参与铁代谢（铁储存、铁硫簇组装），对线粒体呼吸链的正常功能至关重要¹⁾。

GAA重复序列的延长导致转录沉默，降低FXN mRNA水平¹⁾。frataxin缺乏会导致以下情况。

线粒体内铁蓄积：由于铁处理功能下降所致。
ATP生成减少：呼吸链复合体功能障碍²⁾。
ROS增加：氧化应激增强¹⁾²⁾。

神经系统病理

后根神经节：萎缩变小，后根变细呈灰色。
脊髓：整体直径缩小，尤其在胸髓区域明显。皮质脊髓束、脊髓小脑束和后索发生进行性变性。

眼科病理生理

由于frataxin缺乏，细胞内铁水平波动，视网膜神经节细胞（RGC）对氧化应激变得脆弱。高达30%的FA患者出现眼科体征。脑干和小脑回路以及视神经均受累。RNFL厚度减少与视力和对比敏感度下降直接相关，从周边向中心同心圆状进展的早期视野缺损与OCT记录的RNFL消失相关。

心脏的病理状态

肥厚型心肌病导致心脏重量增加。心肌组织肉眼可见呈“大理石样”外观。

糖尿病的病理状态

线粒体功能障碍是FRDA相关糖尿病的根本原因²⁾。

β细胞功能障碍：ATP生成障碍导致胰岛素分泌减少，最终导致β细胞丢失。
α细胞分泌调节异常：高血糖时出现反常的高胰高血糖素血症，低血糖时胰高血糖素反应不足²⁾。
胰岛素抵抗的机制：骨骼肌氧化磷酸化障碍导致葡萄糖摄取减少，脂质代谢障碍导致肝脏和肌肉异位脂肪沉积，慢性炎症和氧化应激导致胰岛素信号障碍，自主神经功能障碍导致肝脏葡萄糖生成异常，共济失调导致身体不活动和肌肉萎缩，继发性代谢恶化²⁾。

基因型与病理状态的关系

携带基因内缺失的患者比双等位基因扩增患者更倾向于早发、快速进展和严重心肌病¹⁾。如果缺失导致起始密码子被移除，则蛋白质生成完全消失¹⁾。

Q 为什么弗里德赖希共济失调会出现眼部症状？

共济蛋白缺乏导致的铁代谢异常和氧化应激会损伤视网膜神经节细胞。RNFL厚度减少与视力和对比敏感度下降直接相关，并导致从周边向中心同心圆状进展的视野缺损。此外，脑干和小脑回路受损会引起眼球震颤、追踪眼球运动障碍和扫视测量障碍等眼球运动异常。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

线粒体靶向治疗的临床证据

Cooper等人（2008）的临床试验报告称，CoQ10与维生素E联合治疗两年后，ICARS评分显著改善²⁾。

Schöls等人（2005）的随机安慰剂对照交叉试验显示，L-肉碱给药可显著改善线粒体ATP生成²⁾。

Sureshkumar等人（2025）对一名患有FA相关糖尿病的32岁女性患者，联合使用了胰岛素疗法、西格列汀、L-肉碱、CoQ10、维生素E、神经营养维生素和伊美格列明²⁾。HbA1c从13.3%在17个月后降至8.4%，19个月后进一步降至6.9%；ICARS评分从85降至71，改善14分（HOMA2-IR：4.5→1.2，HOMA2-%B：5→60，MAGE：120→70 mg/dL，CV：43%→34.9%）。根据自然病程，SARA评分预计3年内恶化约2.31分，而该病例显示出约16分的正向偏差。这被认为是首次报告长期血糖稳定与共济失调改善同时实现的病例。

伊美格列明被认为通过改善呼吸链活性、减轻氧化应激、促进ATP/NAD+合成发挥作用²⁾。

基因治疗

AAV载体疗法：AAVrh.10hFXN旨在将正常FXN基因导入心脏和神经系统的临床试验正在进行中，已显示FXN表达和疾病标志物的早期改善（Munoz-Zuluaga et al. 2023）²⁾。
CRISPR-Cas9：旨在去除GAA重复序列，正在YG8R来源细胞和小鼠模型中进行研究（Ouellet et al. 2017）²⁾。
挑战：需要控制免疫反应并建立安全的基因递送方法²⁾。

基因诊断精度的提高

Aguilera等人（2023）通过对疑似双等位基因扩增患者的亲本样本检测，鉴定出FXN基因5’UTR和外显子1-2包含的新型基因内缺失¹⁾。尽管文献中仅报告了10例基因内缺失，但实际频率可能更高。使用MLPA等补充基因分析和亲本样本检测的标准化是未来的课题。

西非首次确诊病例的报告表明，需要在不同民族和地理背景下进行大规模队列研究³⁾。疾病修饰变异的鉴定可能成为未来的治疗靶点。

8. 参考文献

Aguilera C, Esteve-Garcia A, Casasnovas C, et al. Novel intragenic deletion within the FXN gene in a patient with typical phenotype of Friedreich ataxia: may be more prevalent than we think? BMC Med Genomics. 2023;16:312.
Sureshkumar P, Kumar SS, Cheriyan J, Masood A. Friedreich Ataxia and Related Diabetes: Therapeutic Approach Targeting Mitochondrial Dysfunction. JCEM Case Rep. 2025;3:luaf215.
Cissé CAK, Cissé L, Ba HO, et al. Friedreich ataxia in a family from Mali, West Africa. Clin Case Rep. 2021;9:e04065.