Friedreich Ataksisi (FRDA), merkezi ve periferik sinir sistemini etkileyen ilerleyici kalıtsal bir hastalıktır. Beyaz popülasyonda en sık görülen otozomal resesif kalıtsal ataksi olarak kabul edilir.
1863’te Nikolaus Friedreich, genç yaşta başlayan ataksi, skolyoz ve ailesel kalp dejenerasyonu bildirdi. Daha sonra Pierre Marie, FRDA’yı diğer ataksilerden ayırarak hastalık kavramını oluşturdu.
Epidemiyolojik olarak bölgesel farklılıklar büyüktür; prevalans 1:20.000 ila 1:750.000 arasında bildirilmiştir. Avrupalılarda yaklaşık 1:21.0001), dünya genelinde ise 1:40.0002) ila 1:50.0003) olduğu tahmin edilmektedir. Taşıyıcı sıklığı yaklaşık 1/70 olarak kabul edilir1). Güney Fransa, Kuzey İspanya ve İrlanda’da sıklık yüksekken, İskandinavya ve Rusya’da düşüktür. Sahra altı Afrika ve Doğu Yarımküre’de daha da düşük sıklıkta olmakla birlikte, Batı Afrika’da (Mali Cumhuriyeti’ndeki Tuareg akraba evliliği ailelerinde) genetik olarak doğrulanmış vakalar bildirilmiştir3).
Kalıtım şekli otozomal resesiftir ve kadın-erkek görülme sıklığı eşittir. Tipik başlangıç yaşı ortalama 15,5 olup, çoğu 25 yaşından önce başlar. 8-15 yaş arasında başlangıç sıktır2). Ortalama yaşam süresi 39 yıldır ve başlıca ölüm nedeni kardiyomiyopatidir2).
QFriedreich Ataksisi ne sıklıkta görülür?
A
Beyaz popülasyonda en sık görülen kalıtsal ataksi olup, prevalansı bölgesel farklılıklar göstererek 1:20.000 ila 1:750.000 arasında değişir. Avrupa’da yaklaşık 21.000 kişide 11), dünya genelinde ise 40.000 ila 50.000 kişide 1 olduğu tahmin edilmektedir2)3). Taşıyıcı sıklığı yaklaşık 1/70 olarak bildirilmiştir1).
Petya Bogdanova-Mihaylova, Helena Maria Plapp, Hongying Chen et al. Longitudinal Assessment Using Optical Coherence Tomography in Patients with Friedreich’s Ataxia. Tomography. 2021 Dec 8; 7(4):915. Figure 1. PMCID: PMC8706975. License: CC BY.
Friedreich ataksisinde görülen tipik klinik bulguları gösteren şematik çizim
Yürüme bozukluğu: En sık görülen ilk belirti. Her yöne doğru dengesiz yürüme ile başlar.
Üst ekstremitelerde beceriksizlik ve titreme: Bazı olgularda el titremesi ile başlayabilir3).
Konuşma bozukluğu: Genellikle hastalığın başlangıcından 10-15 yıl içinde ortaya çıkar.
Duyusal belirtiler: Derin duyu (propriyosepsiyon) kaybı oluşur.
Görsel belirtiler: Bazı hastalarda görme keskinliğinde ve kontrast duyarlılığında azalma olur, ancak çoğunluk başlangıçta görsel bir belirti hissetmez.
Motor belirtilerin ilerlemesi kişiden kişiye değişmekle birlikte, ilk belirtilerden ortalama 8 yıl sonra bağımsız yürüme kaybı olur ve 11-15 yıl içinde tekerlekli sandalye gerekir. GAA tekrar sayısı fazla olanlarda 5 yılda tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyulduğu bildirilmiştir 3).
Ataksik yürüyüş: Her yönde dengesiz yürüyüş. Dismetri, hipotoni, disdiadokokinezi ve dismetrik zamanlama bozukluğu eşlik eder 1).
Derin tendon reflekslerinin kaybı: Patellar ve Aşil tendon reflekslerinin kaybı Harding tanı kriterlerinin zorunlu maddesidir. Üst ekstremite refleks kaybı da sık eşlik eder. Bazı olgularda hiperrefleksi, spastisite ve makaslama yürüyüşü görülebilir 3).
Babinski işareti: Ekstansör plantar yanıt olarak ortaya çıkar.
İskelet deformiteleri: Skolyoz (erken dönemde ortaya çıkar), pes kavus, lomber lordoz3).
Sistemik komplikasyonlar: Hipertrofik kardiyomiyopati (en fazla %63), diyabet (%5-40)2).
Nöro-oftalmolojik bulgular
Nistagmus: Serebellar ve beyin sapı devrelerinin hasarına bağlı. Pozisyona bağlı nistagmus dahil.
Kare dalga sıçramaları (square-wave jerks): Fiksasyon sırasında ortaya çıkan istemsiz, impulsif göz hareketleri.
İzleme göz hareketlerinde bozukluk: Hedef takibinin basamaklı hale gelmesi (pürsüv anormalliği).
Sakkadik dismetri: Aşırı veya yetersiz sakkadların ortaya çıkması.
Optik atrofi: Fundus muayenesinde tespit edilir. Hastaların en fazla %30’unda oftalmik bulgular görülür.
RNFL kalınlığında azalma: OCT ile tespit edilir. Görme keskinliği ve kontrast duyarlılığındaki azalma ile doğrudan ilişkilidir.
Görme alanı defekti: Periferden eşmerkezli olarak ilerleyen erken görme alanı defekti. OCT ile kaydedilen RNFL kaybı ile ilişkilidir.
QGöz belirtileri mutlaka ortaya çıkar mı?
A
FRDA’da hastaların en fazla %30’unda oftalmik bulgular ortaya çıkar, ancak birçok hasta erken dönemde görsel semptomlardan yoksundur. Optik atrofi, RNFL kalınlığında azalma ve göz hareket bozuklukları objektif testlerle tespit edilir ve görme keskinliği ile kontrast duyarlılığındaki azalma ile doğrudan ilişkilidir. Düzenli göz muayenesi önerilir.
FRDA’nın nedeni, 9. kromozom üzerindeki FXN (frataxin) geninin intron 1’inde GAA üçlü nükleotid tekrar dizisinin uzamasıdır. Vakaların %96’sı biallelik patojenik ekspansiyonun homozigotudur1). Kalan vakalar, GAA uzaması ve nokta mutasyonu veya GAA uzaması ve intragenik/tüm gen delesyonunun bileşik heterozigotudur1).
GAA tekrar sayısı ile hastalık arasındaki ilişki aşağıda gösterilmiştir.
Sınıflandırma
GAA tekrar sayısı
Normal
5-33 tekrar
Ara (taşıyıcı eşdeğeri)
34-65 tekrar
Patolojik
66 tekrar ve üzeri (diğer raporlarda 90 tekrar ve üzeri) 1)3)
GAA tekrar sayısı ne kadar uzunsa, hastalık başlangıç yaşı o kadar erken ve hastalık o kadar şiddetli olma eğilimindedir. Alel tekrar sayısı 999/766 gibi aşırı uzun olan bir vakada, 11 yaşında başlangıç ve 5 yıl içinde tekerlekli sandalye gereksinimi görülmüştür (genel 10 yıldan daha hızlı) 3). Tekrar dizisi içindeki kesintiler (interruption) başlangıç yaşını geciktirebilir 1).
İntragenik delesyon + GAA genişlemesinin bileşik heterozigotluğunun, biallelik genişlemeye kıyasla daha erken başlangıç, hızlı ilerleme ve şiddetli kardiyomiyopati eğiliminde olduğu düşünülmektedir, ancak tipik seyir gösteren vakalar da bildirilmiştir 1).
Akraba evliliği, otozomal resesif kalıtım özelliği nedeniyle hastalık riskini artırır 2)3). Avrupa kökenli popülasyonlarda sıklığı yüksektir.
QGenetik testte homozigot olarak değerlendirilirse, bileşik heterozigot olma olasılığı var mıdır?
A
PCR fragman analizi ve TP-PCR, gen içi delesyonları tespit edemediğinden, görünürdeki biallelik genişleme aslında GAA genişlemesi + intragenik delesyon olabilir 1). MLPA (Multipleks Ligasyona Bağlı Prob Amplifikasyonu) ile ek testler ve ebeveyn örneklerinin incelenmesi, doğru genetik danışmanlık için gereklidir.
25 yaşından önce başlangıç, ilerleyici yürüme ve ekstremite ataksisi, patellar ve Aşil tendon reflekslerinin kaybı, aksonal dejenerasyon bulguları, dizartri (başlangıçtan 5 yıl sonra)
Ek bulgular (%66 ve üzeri)
Skolyoz, alt ekstremitede piramidal yol zayıflığı, üst ekstremite refleks kaybı, kalın sinir liflerinde duyu kaybı, EKG anormalliği
Diğer (%50’den az)
Nistagmus, optik atrofi, işitme kaybı, distal kas atrofisi, pes kavus, diyabet
PCR + TP-PCR: İntron 1’deki GAA tekrar dizisini amplifiye ederek uzamış alleli tespit eder.
MLPA (Multipleks Ligasyona Bağlı Prob Amplifikasyonu): Fragment analizi veya TP-PCR ile tespit edilemeyen delesyon/duplikasyonların tanısı için gereklidir1). Görünürde biallelik ekspansiyonun bileşik heterozigot olma olasılığını dışlamak için eklenir.
Southern blot analizi: PCR ile kombinasyon halinde %99’un üzerinde doğrulukla tanı sağlar3).
Ebeveyn örnek testi: Doğru genetik danışmanlık için gereklidir1).
Elektrookülografi (EOG): Göz hareketlerinin nitel ve nicel analizinde kullanılır. Görsel uyarımlı sakkadlar (latans ve amplitüd), takip (farklı hedef hızlarına kazanç), VOR (farklı baş açısal hızlarına kazanç) ve fiksasyon (nistagmus dalga formu analizi, rektangular dalga latansı) değerlendirilir.
Optik Koherens Tomografi (OCT): Retina sinir lifi tabakası (RNFL) kalınlığını kantitatif olarak ölçer. Görme keskinliği ve kontrast duyarlılığındaki azalma ile korelasyon gösterilebilir.
Görme Alanı Testi: Periferden eşmerkezli olarak ilerleyen defekt paterni değerlendirilir.
Fundus Muayenesi: Optik atrofi varlığı kontrol edilir.
EKG ve ekokardiyografi: Kardiyomiyopati, sol ventrikül duvar kalınlığı, ejeksiyon fraksiyonu ve diyastolik fonksiyon değerlendirilir2). Düzenli takip gereklidir.
Kan şekeri ile ilgili testler2): Açlık kan şekeri, HbA1c, C-peptid, açlık insülini, pankreas adacık otoantikorları (GAD65, IA-2, ZnT8), HOMA2-IR ve HOMA2-%B ile diyabetin erken tespiti ve tip ayrımı yapılır.
Klinik değerlendirme ölçekleri: FARS (Friedreich Ataksi Derecelendirme Ölçeği), ICARS ve SARA ile nörolojik semptomlar nicel olarak değerlendirilir2). SARA’da doğal seyirde yılda 0,77 puan (SE 0,06) kötüleşme bildirilmiştir2).
Beyin ve omurilik MRG: Serebellar atrofi (başlangıçtan 3 yıl sonra ortaya çıkan olgular mevcuttur3)) ve omurilik dejenerasyon bulguları değerlendirilir.
Skolyoz yönetimi: Hafif-orta derecede ortez tedavisi; şiddetli vakalarda cerrahi düşünülür.
Çukur ayak yönetimi: Baldır kasına botulinum toksini enjeksiyonu ve Aşil tendonu germe ile hareketliliği iyileştirin.
Rehabilitasyon: Fizyoterapi, ergoterapi ve konuşma terapisi ile fonksiyonun korunması.
Göz Hastalıkları
Az görme bakımı: Optik sinir atrofisi ve retina atrofisine bağlı görsel semptomları olan hastalara büyüteç, aydınlatma düzenlemesi ve yaşam rehberliği sağlanır.
Göz hareket bozukluklarının semptomatik tedavisi: Pozisyona bağlı nistagmusta prizma gözlükler (kötüleşen bakış yönünde her iki göze eşit prizma diyoptrisi eklenerek) kullanılır. Vertikal nistagmus, periyodik yön değiştiren nistagmus ve impulsif göz hareketleri karışımında GABA_B agonistleri uygulanır.
FRDA’ya bağlı diyabetin temelinde mitokondriyal disfonksiyon olduğundan, ilaç seçiminde dikkatli olunmalıdır2).
Kaçınılması gereken ilaçlar: Metformin ve tiazolidindionlar mitokondriyal kompleks I’i inhibe ettiği için kullanımdan kaçınılmalıdır2). Sülfonilüreler beta hücre stresi ve hipoglisemi riski taşır.
Önerilen kan şekeri düşürücü ilaçlar: DPP-4 inhibitörleri (örn. sitagliptin 100 mg/gün) ve GLP-1 analogları tercih edilir2). İmeglimin (500 mg x 2/gün), mitokondriyal fonksiyonu hedef alan yeni bir kan şekeri düşürücü olarak faydalı olabilir2).
İnsülin tedavisi: 0,5 U/kg/gün ile başlanması önerilir2).
Mitokondri hedefli yardımcı tedavi: L-karnitin 500 mg/gün, Koenzim Q10 100 mg/gün ve E vitamini 400 IU/gün kombinasyonu rapor edilmiştir2).
Yukarıdaki rejimin kullanıldığı bir vaka raporunda, HbA1c %13,3’ten %8,4’e (17 ay sonra) ve ardından %6,9’a (ek 19 ay sonra) düşmüş, ICARS skoru 85’ten 71’e 14 puan iyileşmiştir2).
QFriedreich ataksisine bağlı diyabet için hangi tedaviler uygundur?
A
Temelde mitokondriyal işlev bozukluğu olduğu için metformin ve tiazolidindionlardan kaçınılmalıdır 2). DPP-4 inhibitörleri (sitagliptin vb.) ve GLP-1 analogları önerilir. L-karnitin, Koenzim Q10 ve E vitamini gibi mitokondriyi hedefleyen yardımcı tedaviler de faydalı olabilir 2).
Frataksin, mitokondri iç zarında yer alan bir proteindir. Demir metabolizmasında (demir depolama, demir-kükürt kümesi montajı) rol oynar ve mitokondriyal solunum zincirinin normal işlevi için gereklidir 1).
GAA tekrar dizisinin uzaması, transkripsiyonel susturmaya (transcriptional silencing) yol açarak FXN mRNA seviyelerini düşürür 1). Frataksin eksikliğinde aşağıdakiler meydana gelir.
Mitokondri içi demir birikimi: Demir işleme fonksiyonunun azalmasına bağlı.
ATP üretiminde azalma: Solunum zinciri komplekslerinin işlev bozukluğu2).
Dorsal kök gangliyonları: Küçülmüş ve atrofik; dorsal kökler ince ve gri renklidir.
Omurilik: Tüm uzunluk boyunca çapı azalmış, özellikle torakal bölgede belirgin. Kortikospinal yol, spinoserebellar yol ve arka kordda ilerleyici dejenerasyon görülür.
Frataxin eksikliği hücre içi demir seviyelerini değiştirerek retinal ganglion hücrelerini (RGC) oksidatif strese karşı savunmasız hale getirir. FA hastalarının %30’a kadarında oftalmolojik bulgular ortaya çıkar. Beyin sapı/serebellar devreler ve optik sinir birlikte etkilenir. RNFL kalınlığındaki azalma, görme keskinliği ve kontrast duyarlılığındaki düşüşle doğrudan ilişkilidir; periferden eşmerkezli olarak ilerleyen erken görme alanı defektleri, OCT ile kaydedilen RNFL kaybıyla bağlantılıdır.
Mitokondriyal disfonksiyon, FRDA ile ilişkili diyabetin temel nedenidir 2).
β hücre disfonksiyonu: ATP üretim bozukluğu insülin salgısını azaltır ve sonuçta β hücre kaybına yol açar.
α hücre salgı düzensizliği: Hiperglisemi sırasında paradoksal hiperglukagonemi ve hipoglisemi sırasında glukagon yanıtının yetersizliği 2).
İnsülin direnci mekanizmaları: İskelet kasında oksidatif fosforilasyon bozukluğuna bağlı glukoz alımında azalma, lipid metabolizması bozukluğuna bağlı karaciğer ve kasta ektopik yağ birikimi, kronik inflamasyon ve oksidatif strese bağlı insülin sinyal bozukluğu, otonom nöropatiye bağlı hepatik glukoz üretim anormalliği, ataksiye bağlı fiziksel hareketsizlik ve kas atrofisi ile ilişkili sekonder metabolik bozulma 2).
İntragenik delesyon taşıyıcılarında, biallelik ekspansiyona kıyasla daha erken başlangıç, hızlı ilerleme ve ağır kardiyomiyopati eğilimi vardır1). Delesyon başlangıç kodonunu ortadan kaldırırsa protein üretimi tamamen kaybolur1).
QFriedreich ataksisinde neden göz belirtileri ortaya çıkar?
A
Frataxin eksikliğine bağlı demir metabolizması bozukluğu ve oksidatif stres, retina ganglion hücrelerine zarar verir. RNFL kalınlığındaki azalma, görme keskinliği ve kontrast duyarlılığındaki düşüşle doğrudan ilişkilidir ve periferden başlayarak eşmerkezli ilerleyen görme alanı defektlerine yol açar. Ayrıca beyin sapı ve serebellar devrelerin hasarı nedeniyle nistagmus, takip edici göz hareket bozukluğu ve sakkad ölçüm bozukluğu gibi oküler motor anormallikler de ortaya çıkar.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Cooper ve ark. (2008) tarafından yapılan klinik çalışmada, CoQ10 ve E vitamini kombinasyon tedavisinin iki yıl boyunca ICARS skorunda anlamlı iyileşme sağladığı bildirilmiştir2).
Schöls ve ark. (2005) tarafından yapılan randomize plasebo kontrollü çapraz çalışmada, L-karnitin uygulamasının mitokondriyal ATP üretimini anlamlı şekilde iyileştirdiği gösterilmiştir2).
Sureshkumar ve ark. (2025), FA ile ilişkili diyabeti olan 32 yaşında bir kadın hastaya insülin tedavisi, sitagliptin, L-karnitin, CoQ10, E vitamini, nörotropik vitaminler ve imeglimin kombinasyonunu uygulamıştır2). HbA1c %13,3’ten 17 ay sonra %8,4’e ve 19 ay sonra %6,9’a düşmüş, ICARS 85’ten 71’e 14 puan iyileşmiştir (HOMA2-IR: 4,5→1,2; HOMA2-%B: 5→60; MAGE: 120→70 mg/dL; CV: %43→%34,9). Doğal seyirde SARA ile 3 yılda yaklaşık 2,31 puanlık kötüleşme beklenirken, yaklaşık 16 puanlık pozitif sapma gözlenmiştir. Uzun süreli kan şekeri stabilizasyonu ve ataksi iyileşmesinin eş zamanlı sağlandığı ilk vaka olarak rapor edilmiştir.
İmegliminin, solunum zinciri aktivitesini iyileştirerek, oksidatif stresi azaltarak ve ATP/NAD+ sentezini artırarak etki gösterdiği düşünülmektedir2).
AAV vektör tedavisi: AAVrh.10hFXN, kalp ve sinir sistemine normal FXN geni aktarımını amaçlayan klinik çalışmalarda ilerlemektedir ve FXN ekspresyonu ile hastalık belirteçlerinde erken iyileşme gösterilmiştir (Munoz-Zuluaga ve ark. 2023)2).
CRISPR-Cas9: GAA tekrar dizilerinin çıkarılmasını hedefleyen çalışmalar, YG8R kaynaklı hücreler ve fare modellerinde devam etmektedir (Ouellet ve ark. 2017)2).
Zorluklar: Bağışıklık yanıtının kontrolü ve güvenli gen aktarım yöntemlerinin geliştirilmesi gereklidir2).
Aguilera ve ark. (2023), biallelik uzama olduğu düşünülen hastaların ebeveyn örneklerinin incelenmesiyle, FXN geninin 5’UTR ve ekzon 1-2’sini içeren yeni bir intragenik delesyon tanımlamıştır1). Literatürde şimdiye kadar sadece 10 intragenik delesyon vakası bildirilmiş olsa da, gerçek sıklığın daha yüksek olabileceği düşünülmektedir. MLPA gibi tamamlayıcı genetik analizler ve ebeveyn örneklerinin incelenmesinin standardizasyonu gelecekteki zorluklar arasındadır.
Batı Afrika’daki ilk doğrulanmış vaka raporu, farklı etnik ve coğrafi kökenlerden büyük ölçekli kohort çalışmalarına duyulan ihtiyacı göstermektedir3). Hastalığı değiştiren varyantların tanımlanması, gelecekteki tedavi hedefleri olabilir.
Aguilera C, Esteve-Garcia A, Casasnovas C, et al. Novel intragenic deletion within the FXN gene in a patient with typical phenotype of Friedreich ataxia: may be more prevalent than we think? BMC Med Genomics. 2023;16:312.
Sureshkumar P, Kumar SS, Cheriyan J, Masood A. Friedreich Ataxia and Related Diabetes: Therapeutic Approach Targeting Mitochondrial Dysfunction. JCEM Case Rep. 2025;3:luaf215.
Cissé CAK, Cissé L, Ba HO, et al. Friedreich ataxia in a family from Mali, West Africa. Clin Case Rep. 2021;9:e04065.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
