Krabbe hastalığı, globoid hücreli lökodistrofi (GLD) olarak da adlandırılan, otozomal resesif geçişli bir lizozomal depo hastalığıdır. Galaktoserebrosidaz (GALC) enzim eksikliği nedeniyle galaktoserebrosid ve psikozin birikir ve ilerleyici demiyelinizasyona yol açar. Sfingolipidoz hastalıklarından biri olarak sınıflandırılır.
1916’da Danimarkalı nörolog Knud Krabbe, 5 olguda beyaz cevher lezyonlarını “diffüz beyin sklerozu” olarak ilk kez bildirdi5). Lezyonlu beyaz cevherde görülen multinükleer dev hücreler (globoid hücreler) hastalığın adının kaynağını oluşturur.
Epidemiyoloji: Görülme sıklığı Avrupa’da yaklaşık 1:100.000, New York eyaletinde 1:394.000, akraba evliliği olan topluluklarda (Dürziler vb.) ise 1:100 ila 1:150 arasında yüksektir3). Yaklaşık %90’ı erken infantil tiptir (doğumdan sonraki 6 ay içinde başlar) ve çoğu 2-4 yaş arasında ölür2).
Klinik sınıflama: Başlangıç yaşına göre 5 tipe ayrılır7).
Hastalık tipi
Başlangıç yaşı
Sıklık
Erken infantil tip
0-6 ay
%85-95
Geç infantil tip
7-12 ay
Nadir
Geç çocukluk tipi
13 ay - 10 yaş
Az sayıda
Adolesan tip
11-20 yaş
Az sayıda
Yetişkin tip
21 yaş ve üzeri
Az sayıda
QKrabbe hastalığının hangi tipleri vardır?
A
Başlangıç yaşına göre erken infantil tip, geç infantil tip, geç çocukluk tipi, adolesan tip ve erişkin tip olmak üzere 5 tipe ayrılır7). Yaklaşık %90’ı erken infantil tiptir, geç başlangıçlı tipler (geç çocukluk tipi ve sonrası) toplamın %5-15’ini oluşturur.
Konuşma bozukluğu, serebellar ataksi, dil atrofisi, bilişsel gerileme
İnfantil tipin 3 aşamalı seyri: Spesifik olmayan semptom dönemi → Semptom ilerleme dönemi (optik atrofi, kötüleşen konvülsiyonlar, psikomotor gerileme) → Son dönem (burnt-out) 7)
Beyin MRG’sinde optik radyasyon boyunca beyaz cevher hiperintens alanları görülür. İnfantil tipte serebellar beyaz cevher ve dentat nukleus esas olarak etkilenirken, erişkin tipte paryetal beyaz cevher, korona radiata, optik radyasyon ve ventrikül arka boynuzu çevresindeki beyaz cevherde sınırlıdır7). İnfantil tipte okülomotor ve trigeminal sinirlerde kontrast tutulumu bildirilmiştir7).
QKrabbe hastalığında görülen tipik göz bulguları nelerdir?
A
Optik atrofi en karakteristik göz bulgusudur ve sfingolipidozun tipik göz semptomu olarak bilinir. Ayrıca kiraz kırmızısı leke, nistagmus (sırtüstü pozisyon nistagmusu), görme azalmasından tam körlüğe kadar değişen görme kaybı, okülomotor sinir ve abdusens sinir felci bildirilmiştir. Adölesan tipte görme bozukluğu en yaygın klinik semptomdur7).
GALC geni sorumlu gendir. 14. kromozomun 14q31.3 bölgesinde yer alır ve 17 ekzon ile 16 introndan oluşur. Toplam uzunluğu yaklaşık 58-60 kb olup, HGMD’de 296’dan fazla mutasyon kayıtlıdır (missense, nonsense, delesyon, insersiyon)2)3).
GALC proteini 669 amino asitten oluşur ve 6 N-glikozilasyon bölgesine sahiptir. TIM varil, β-sandviç ve lektin alanı olmak üzere 3 alanlı bir yapıya sahiptir3).
30 kb delesyonu en yaygın mutasyondur ve infantil tipin %30-50’sini oluşturur. İskandinavya’da infantil tip mutasyonların %40-45’i bu delesyondan kaynaklanır ve şiddetli tip ile güçlü bir şekilde ilişkilidir3).
Mutasyonlarda bölgesel farklılıklar vardır.
Bölge
Ana mutasyon
Çin
H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D
Japonya
I66M+I289V, G270D, T652P
Avrupa
P318R, G323R, I384T, Y490N
Geç başlangıçlı tipte sık görülen mutasyonlar: p.G57S, p.T112A, p.D187V, p.G286D, p.P318R, p.L634S6). Özellikle p.L634S (c.1901T>C), Çin ve Japonya’da geç başlangıçlı tipte yüksek sıklıkta görülür ve hafif tip ile ilişkilidir2).
Genotip-fenotip korelasyonu olarak, infantil tip merkezi alan mutasyonlarıyla, yetişkin tip ise N-terminal ve C-terminal mutasyonlarıyla ilişkili olma eğilimindedir7).
Aile öyküsü, ebeveynlerin GALC mutasyonu taşıyıcılığı
SapA (Saposin A) eksikliği: GALC aktivitesi korunur ancak psikozin yükselir ve KD benzeri bir fenotip ortaya çıkaran nadir bir durum3)
Kalıtım şekli: Otozomal resesif (AR)
QKrabbe hastalığının gen mutasyonlarında bölgesel farklılıklar var mıdır?
A
Bölgesel varyasyon farklılıkları bilinmektedir ve Japonya’da I66M+I289V, G270D, T652P sıklıkla bildirilmiştir3). Ayrıca p.L634S, Çin ve Japonya’daki geç başlangıçlı vakalarda yüksek sıklıkta görülen bir mutasyondur2).
GALC enzim aktivitesi ölçümü: Lökositlerde veya kültüre edilmiş fibroblastlarda ölçülür. Aktivite düşüklüğü temel tanı yöntemidir3)7). Normal değer 29.46-34.40 nmol/17sa/mg, referans değer 12.70 nmol/17sa/mg ve üzeridir2). Geç başlangıçlı tipte aktivite referans değerin hafif altında kalabilir (örneğin: 11.63, 11.65 nmol/17sa/mg)2).
Psikozin (psychosine) seviyesi: Kuru kan lekesi ile ölçülür. Erken infantil tip için mükemmel bir biyobelirteçtir3). Geç başlangıçlı tipte normal veya düşük olabilir, yorumlamada dikkatli olunmalıdır6).
Yenidoğan taraması (NBS): Tandem kütle spektrometrisi ile GALC aktivite ölçümü. ABD’de 8 eyalette uygulanmaktadır3).
İnfantil tip: Serebellar beyaz cevher, dentat nukleus, kortikospinal yol, korpus kallozum ve optik radyasyon boyunca beyaz cevherde hiperintens sinyaller 7)
Yetişkin tipi: Parietal beyaz cevher, korona radiata, optik radyasyon ve ventrikül arka boynuzu çevresindeki beyaz cevherde sınırlı lezyonlar7)
Kontrast tutulumu: Genelde nadir olmakla birlikte, kraniyal sinirlerde (okülomotor ve trigeminal) kontrast tutulumu bildirilmiştir.
Optik sinir hipertrofisi: Diffüz beyaz madde atrofisi ile çelişen nadir bir bulgu
Demiyelinizan duyusal-motor nöropatinin saptanmasında faydalıdır. F dalgası latansında uzama ve motor sinir iletim hızında yavaşlama yaygın bulgulardır7).
Wu ve ark. (2022) erişkin tip GLD için tanı kriterleri önermiştir7). “Kronik ilerleyici simetrik spastik paralizi” temel semptom olup, elektrofizyolojik inceleme → görüntüleme → enzim/genetik test sırasıyla ilerlenen bir yöntemdir.
Şu anda mevcut olan tek hastalık modifiye edici tedavidir 3)7).
İnfantil tipe uygunluk koşulları: Semptomlar ortaya çıkmadan önce (doğumdan sonraki 31 gün içinde) başlanmazsa etki sınırlıdır3). Doğumdan sonraki 24-40 gün arasında başarılı tedavi uygulanan vakalarda 30-58 ay sonra hayatta kalma bildirilmiştir1).
Gecikmiş tipe uygunluk: Gecikmiş tip 5 vakada HSCT sonrası yüksek iyileşme oranı bildirilmiştir1). Ancak gecikmiş tip ve erişkin tip için uzun dönem sonuç verileri oldukça yetersizdir6).
Bebeklik tipi semptomların ortaya çıkmasından sonra: Etki sınırlıdır.
HSCT Endikasyonları
İnfantil tip (semptomlar ortaya çıkmadan önce): Anlamlı hastalık modifikasyonu etkisinin beklenebileceği tek durum. Doğumdan sonraki 31 gün içinde uygulama hedeflenir.
Gecikmiş tip / erişkin tip: Az sayıda başarılı vaka mevcuttur. Uzun dönem sonuç verileri yetersizdir; endikasyon bireysel olarak değerlendirilir.
Bebeklik tipi (semptomlar ortaya çıktıktan sonra): Etki sınırlıdır. Hastalığın ilerlemesini durdurma olasılığı düşüktür.
Yan etkiler ve riskler
Graft-versus-host hastalığı (GVHH): HSCT’nin başlıca komplikasyon riski.
Kısırlık ve büyüme anormallikleri: Uzun dönem yan etkiler olarak bildirilmiştir4).
Sınırlı etkinlik: Zamanlaması kaçırılan vakalarda hastalık modifiye edici etki elde edilemez.
Kan-beyin bariyerini (KBB) geçme sorunu nedeniyle etkisi sınırlıdır ve şu anda yerleşmiş bir tedavi yöntemi değildir7).
QKrabbe hastalığı için şu anki standart tedavi nedir?
A
Kesin bir tedavi mevcut değildir ve HSCT tek hastalık modifiye edici tedavidir. İnfantil tipte, semptomlar ortaya çıkmadan önce (doğumdan sonraki 31 gün içinde) çok erken uygulama zorunludur 3); zamanlama kaçırılırsa tedavi semptomatik ve destekleyici bakıma odaklanır. Geç başlangıçlı ve erişkin tipte uzun dönem sonuç verileri oldukça sınırlıdır 6).
GALC eksikliği nedeniyle galaktoserebrosid ve psikozin (galaktosilsfingozin) birikir 3). Psikozin yalnızca GALC tarafından parçalanabildiğinden, GALC eksikliğinde birikim kontrol edilemez hale gelir 3). Son yıllarda, asit seramidazın (ACD) galaktoserebrosidden psikozin üretiminin ana yolu olduğu doğrulanmıştır 5).
Galaktoserebrosid ve psikozin birikimi, optik sinirde retrograd dejenerasyona neden olarak retinal akson ve ganglion hücrelerinin kaybına yol açar. Bu yolak, optik atrofi ve görme bozukluğunun patofizyolojik temelini oluşturur.
Aktif miyelinasyon döneminde hasar oluştuğu için hastalık tipine göre etkilenen bölge farklılık gösterir. Erişkin tipinde serebellar beyaz cevherin miyelinasyonu erişkinlik dönemine kadar tamamlandığından serebellar lezyon oluşmaz 7).
Makrofaj kaynaklı çok çekirdekli dev hücreler (globoid hücreler), periferik iris ön yapışıklık boyaması pozitif olarak beyaz cevherde ortaya çıkar. Demiyelinizasyondan önce oluşurlar 3).
7. En son araştırmalar ve geleceğe yönelik beklentiler (araştırma aşamasındaki raporlar)
Hayvan modellerinde kayda değer başarılar elde edilmiş olup, klinik deneylere geçiş çalışmaları devam etmektedir.
Nasir ve ark. (2021) tarafından yapılan rapora göre, AAV9’un ICV, IT ve IV üç yollu uygulamasını alan twitcher farelerinin yaşam süresi 263 güne (tedavi edilmeyen kontrol grubu: 40 gün) ulaştı3).
AAVrh10’un twitcher farelerine IV uygulamasında, normal doz (4×10¹³ gc/kg) ile yaşam süresi 72 güne, 10 kat doz (4×10¹⁴ gc/kg) ile 280 güne kadar uzamıştır4).
Köpek modelinde AAV9’un cisterna magna yoluyla uygulanmasıyla 3 yıldan uzun süreli sağkalım gözlemlenmiştir (normal sağkalım süresi 16 hafta)5) ve internal kapsül gibi derin beyaz cevher bölgelerine vektör dağılımının gelecekteki zorluklar olduğu belirtilmiştir.
Forge Biologics klinik çalışması (NCT04693598): AAV ve HSCT’yi birleştiren Faz I/II çalışması devam etmektedir3).
iPSC/NSC modeli: GLD hastalığının patogenezini aydınlatmak için in vitro bir araç olarak kullanılmaktadır 1)
Kan-beyin bariyerini geçme stratejileri: Odaklanmış ultrason, mannitol ozmotik bozulma ve mühendislik ürünü AAV konstrüktları (ApoB-BD, IDS sinyal peptidi) üzerinde çalışmalar devam etmektedir4)
QGen tedavisi klinik denemeleri ilerliyor mu?
A
Forge Biologics şirketi, AAV + HSCT kombinasyonunun klinik deneyini (NCT04693598) yürütmektedir3). Hayvan modellerinde üçlü kombinasyon tedavisinin (BMT + AAV5 + L-sikloserin) twitcher farelerinde yaşam süresini 300 güne kadar uzattığı gibi önemli iyileşmeler bildirilmiştir5), ancak şu anda bunların hepsi araştırma aşamasındaki tedavilerdir.
Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.
Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.
Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.
Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.
Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.
Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
