Behr sendromu, ilk kez 1909 yılında göz doktoru Carl Behr tarafından bildirilen nadir bir kalıtsal hastalıktır1). Otozomal resesif kalıtım paterni gösterir.
Bu sendrom, OPA1 genindeki biallelik patojenik varyantlar nedeniyle ortaya çıkar 1). OPA1 dışında OPA3 veya C12orf65 mutasyonlarının da nedensel olduğu vakalar bildirilmiştir. OPA3 gen mutasyonuna bağlı vakalarda 3-metilglutakonik asidüri eşlik eder ve bu durum Costeff sendromu olarak da adlandırılır.
Çocukluk çağında başlayan optik sinir atrofisi temelinde, serebellar ataksi, spastik parapleji, periferik nöropati ve zihinsel engellilik gibi çeşitli nörolojik semptomlar gösterir. Semptomların kombinasyonu, nedensel genin türüne göre değişir.
OPA1 genindeki tek alel mutasyonu (heterozigot mutasyon), otozomal dominant kalıtsal optik atrofiye (ADOA) neden olur. ADOA’da optik nöropati baskındır, ancak ağır vakalarda işitme kaybı, ataksi, periferik nöropati ve ilerleyici dış oftalmopleji ile birlikte «DOA plus» fenotipi görülür1).
ADOA, OPA1 geninin tek alel mutasyonu (heterozigot) ile oluşur ve esas olarak yavaş ilerleyen optik nöropati ile karakterizedir. Behr sendromu, çift alel mutasyonu (bileşik heterozigot) ile ortaya çıkar ve optik atrofiye ek olarak ataksi, spastisite, periferik nöropati gibi multisistemik nörolojik semptomların eşlik etmesiyle farklılık gösterir.
Aşağıdaki belirtiler bebeklik ve çocukluk döneminden itibaren ortaya çıkar.
Göz bulguları
Bilateral optik atrofi: Bebeklik ve çocukluk döneminde başlar. Optik diskte solukluk görülür.
Nistagmus: Doğuştan veya erken bebeklik döneminde ortaya çıkar. Zamanla kötüleşebilir1).
Görme azalması: Bazı vakalarda yaklaşık 20/260’a düşer1). Karanlıkta görme elektroretinogram yanıtı da azalır.
Retina pigment epitel atrofisi: Yaygın atrofi alanları bildirilmiştir1).
Nörolojik bulgular
Serebellar ataksi: İntansiyon tremoru, dismetri ve geniş tabanlı yürüyüş ile kendini gösterir1).
Spastik parapleji: Alt ekstremitelerde kas tonusu artışı ve derin tendon reflekslerinde artış.
Periferik nöropati: Tüm vücutta tendon reflekslerinde azalma olarak ortaya çıkabilir1).
Zihinsel engellilik: Şiddeti vakaya göre değişir. Dil gelişimi bazı durumlarda korunabilir1).
Alt ekstremitelerde kas kontraktürleri (kalça addüktörleri, hamstringler, soleus kası, Aşil tendonu) eşlik edebilir. Gastrointestinal motilite bozuklukları da bildirilmiştir1).
Nadir olmakla birlikte rapor edilmiştir. Miyoklonik nöbetler ve fokal nöbetler bildirilmiş olup, dirençli status epileptikus vakaları da rapor edilmiştir1). Ayrıntılar için «Patofizyoloji ve Detaylı Patogenez» bölümüne bakınız.
Beal sendromunun nedeni, OPA1 genindeki biallelik patojenik varyantlardır 1). Otozomal resesif kalıtım nedeniyle, ebeveynler genellikle taşıyıcıdır ve asemptomatiktir.
Başlıca neden olan genler ve fenotip eşleşmeleri aşağıda gösterilmiştir.
| Neden olan gen | Kalıtım şekli | Karakteristik fenotip |
|---|---|---|
| OPA1 | Otozomal resesif | Optik sinir atrofisi + nörolojik belirtiler |
| OPA3 | Otozomal resesif | +3-metilglutakonik asidüri |
| C12orf65 | Otozomal resesif | Tipik Behr sendromu görünümü |
Bir vakada, OPA1 geninde c.2287del (p.Ser763Valfs*15) ve c.1311A>G (p.Ile437Met) bileşik heterozigot mutasyonları doğrulandı1). Birincisi anneden, ikincisi babadan kaynaklanıyordu.
OPA1 geninde 500’den fazla patojenik varyant tanımlanmıştır. ADOA’da c.2708_2711delTTAG bir sıcak nokta olarak bilinir ve Japonlarda da sık görülür.
Çocukluk çağında başlayan iki taraflı optik atrofiye aşağıdaki nörolojik bulgular eşlik ediyorsa bu sendromdan şüphelenilir.
Kesin tanı, OPA1 genindeki biallelik patojenik varyantların tanımlanmasıyla konur1). Optik atrofi panel testi ve tüm ekzom analizi kullanılır. OPA1’e ek olarak OPA3 ve C12orf65 de araştırılır.
OPA1 genetik testi, genel harici test olarak yaygın değildir. Üniversite hastaneleri gibi merkez tesislere sevk edilmesi gerekir. Son yıllarda tüm ekzom analizinin yaygınlaşmasıyla analiz fırsatları artma eğilimindedir.
Bu sendrom için spesifik bir tedavi yoktur. Yönetim, her semptom için semptomatik ve destekleyici tedaviye odaklanır.
Alt ekstremite kas kontraktürleri için cerrahi müdahale gerekebilir.
Şu anda optik atrofiyi geri döndüren yerleşik bir tedavi yoktur. Az görme rehabilitasyonu ile yaşam desteği temel yaklaşımdır. OPA1 ilişkili optik nöropati için gen tedavisi araştırmaları devam etmekte olup, gelecekteki bir tedavi seçeneği olarak umut vaat etmektedir.
OPA1 geni, dinaminle ilişkili GTPaz ailesine ait bir mitokondriyal proteini kodlar1). OPA1 proteini mitokondri iç zarında lokalize olur ve aşağıdaki önemli işlevleri yerine getirir.
OPA1 proteini, mitokondriyal füzyon ve fisyon dengesi yoluyla retina ganglion hücrelerinin sinaps oluşumunda da rol oynar. Biallelik mutasyonlar nedeniyle bu işlevlerin kaybı, nöronlarda (özellikle retina ganglion hücrelerinde) dejenerasyon ve hücre ölümüne yol açar1).
Mitokondriyal hastalıklarda nöbet prevalansı %20-60 olarak bildirilmiştir1). Oksidatif fosforilasyon bozukluğuna bağlı ATP eksikliği, uyarıcı ve inhibitör nöronlar arasında dengesizliğe yol açar ve aşırı nöronal uyarımdan epilepsi gelişir1).
Mitokondriyal hastalığa eşlik eden epilepsinin özellikleri arasında oksipital bölgeden başlama, nonkonvülsif status epileptikus ve epilepsia partialis continua yer alır1). Dirençli vakalarda ilerleyici nörodejenerasyon ve epileptik ensefalopati gelişebilir1).
Mitokondriyal hastalıklarda inme benzeri epizodların (SLE) patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Öne sürülen mekanizmalar şunlardır1).
Jagadish ve ark. (2024), OPA1 geninde biallelik mutasyonları olan bir Beer sendromu hastasının 7 yaşında tekrarlayan süper refrakter status epileptikus ve metabolik inme ile başvurduğu bir olgu bildirdi. Kafa MRG’sinde vasküler dağılım alanlarını takip etmeyen sol talamus, sol paryeto-oksipital korteks ve sol frontal kortekste difüzyon kısıtlaması görüldü. Status epileptikus daha önce Beer sendromunda bildirilmemişti ve metabolik inme ile ilgili yalnızca bir önceki rapor vardı1).
Otopsi örneklerinde, optik sinirin santral atrofisine ek olarak nöropilde (sinir ağı) aksonal sferoidler tespit edilmiştir. Talamik çekirdekler ve globus pallidusta, hücre kaybı ve gliozis ile birlikte sferoidler görülür; lateral genikulat cisimde ise normal katmanlı yapının bozulması ve gliozis rapor edilmiştir.
OPA1 mutasyonuna bağlı optik nöropati için, mutasyondan bağımsız gen ekspresyonu düzenleme teknolojisi kullanılarak erken klinik çalışma devam etmektedir 2). Çalışma esas olarak otozomal dominant optik atrofi (ADOA) üzerine odaklanmıştır, ancak gelecekte Behr sendromuna uygulanması da beklenmektedir.
Kalıtsal optik nöropatilerin geneli için aşağıdaki tedavi yaklaşımları araştırılmaktadır 2).
Behr sendromu son derece nadir bir hastalıktır ve büyük ölçekli klinik çalışmaların yürütülmesi genetik heterojenite, hastalık değişkenliği ve hasta seçiminin optimizasyonu gibi zorluklar içermektedir2).
Ganetzky ve ark. (2018), intravenöz arjinin tedavisinin 9 pediatrik mitokondriyal hastalık hastasında (toplam 17 SLE atağı) retrospektif bir analizini bildirmiştir. Akut SLE’lerin yaklaşık %47’sinde klinik iyileşme gözlenmiş ve tedavi SLE ilerlemesini ve nüksünü önlemede etkili olmuştur. Hiçbir advers olay bildirilmemiştir1).
Ketojenik diyetin de mitokondriyal hastalıklarda nöbet tedavisinde etkili olduğuna dair raporlar bulunmaktadır1). Nitrik oksit sentezindeki azalma ve öncüllerinin (arjinin, sitrülin) eksikliğinin SLE’nin bir nedeni olduğu düşünülmektedir1) ve bu maddelerin replasman tedavisi üzerine araştırmalar devam etmektedir.
