Harding hastalığı, Leber kalıtsal optik nöropatisinin (LHON) mitokondriyal DNA (mtDNA) mutasyonu zemininde, multipl skleroza (MS) benzer demiyelinizan nörolojik semptomların bir arada görüldüğü bir hastalıktır. 1992 yılında Harding ve arkadaşları, LHON aile öyküsü olan 8 bilateral optik nöropatili kadın hastayı (bunlardan 6’sında MS ile uyumlu nörolojik semptomlar) rapor etmiştir. 1)
Literatürde bugüne kadar toplam 88 vaka bildirilmiştir. 1) Hastaların %70,4’ü (62 vaka) kadındır ve kadın/erkek oranı 2,38:1’dir. 1) Bu durum, LHON’un erkeklerde daha sık görülmesine (erkeklerde %93,1) zıttır ve MS’teki kadın baskınlığının rol oynadığı düşünülmektedir. Ortalama başlangıç yaşı 30,5’tir. 1)
LHON prevalansı Japonya’da yaklaşık 1/50.000 (ülke genelinde toplam hasta sayısının yaklaşık 4.000-5.000 kişi olduğu tahmin edilmektedir), Birleşik Krallık’ta 1/31.000 ve Avustralya’da 1/68.000’dir. 1)2015 yılında Japonya’da LHON nadir hastalık olarak tanımlanmış ve tanı kriterleri belirlenmiştir. Yıllık yeni vaka sayısı yaklaşık 117 olup, vakaların %47’si 30 yaşına kadar ortaya çıkmaktadır.
Akut Dönem
Optik diskte kızarıklık ve hiperemi: Disk çevresinde RNFL ödemi eşlik eder.
Retinal kapiller genişleme: Kapiller genişleme (telenjiektazi) ve damar kıvrımlarında artış izlenir.
Floresein anjiyografide sızıntı olmaması: Kızarık optik diskten floresein boya sızıntısı görülmez. Bu, optik nöritten ayırt edici önemli bir bulgudur.
OCT bulguları: Atak öncesinde optik diskte şişlik bulgusu olduğu düşünülmektedir.
Kronik dönem
Optik disk atrofisi: Enflamasyonun gerilemesinden sonra disk atrofisi kalıcı olabilir.
RNFL incelmesi: OCT’de papilomaküler lif demetinin baskın olduğu retina iç tabakasında incelme görülür.
En iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde azalma: Genellikle 0,01 civarında kalır. Işık hissi korunur.
Pupil ışık refleksinin korunması: Diğer optik sinir hastalıklarına kıyasla pupil ışık refleksi korunur veya hafif bozulur.
LHON’dan farkı, birden fazla görme kaybı atağının olması ve ikinci gözün etkilenmesine kadar geçen sürenin uzun olmasıdır (ortalama 1.66 yıl).1)MS optik nöritinden farkı ise göz ağrısının eşlik etmemesi ve floresein anjiyografide optik diskten boya sızıntısının görülmemesidir. Bu özellikler Harding hastalığının ayırıcı tanısında önemli ipuçlarıdır.
Harding hastalığının nedeni mitokondriyal DNA (mtDNA)‘daki patojenik mutasyonlardır. Başlıca üç mutasyon, kompleks I alt birimlerini kodlar ve ATP sentez bozukluğu ile reaktif oksijen türlerinin (ROS) artışı yoluyla retina ganglion hücrelerinde (RGC) apoptozu indükler. 3)
Harding hastalığı olan 88 vakadaki mutasyonların dağılımı aşağıda gösterilmiştir.
| Mutasyon | Gen | Harding hastalığındaki oran |
|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | %69,3 (61/88 vaka) |
| m.14484T>C | MT-ND6 | %12,5 |
| m.3460G>A | MT-ND1 | %10.2 |
Alıntı: Alorainy J ve ark. 20241)
MT-ND4 mutasyonu, Asya’da LHON vakalarının %90’ını, Avrupa’da ise %70’ini oluşturur. 3) Ülkemizdeki hastalarda da bu üç gen mutasyonu %95 oranında görülür.
mtDNA anneden çocuğa geçer (mitokondriyal kalıtım). Erkek hastaların çocuklarına bu genetik değişiklik geçmez.
LHON ve MS’in birlikte görülme mekanizması için aşağıdaki üç hipotez öne sürülmüştür. 1)
LHON erkeklerde daha sık görülürken (%93,1 erkek), Harding hastalığında hastaların %70,4’ü kadındır. Bu durum, MS’in kadınlarda daha sık görülmesiyle ilişkilidir. MS’e yatkınlık oluşturan genetik ve çevresel faktörlerin, asemptomatik mtDNA mutasyonu taşıyıcılarında LHON’u tetiklediği hipotezi öne sürülmüştür. 1) Ayrıca östrojen sinyal iletiminin LHON patogenezinde rol oynayabileceği de belirtilmiştir. 2)
Harding hastalığı, “MS tanı kriterlerini karşılayan ve majör LHON mutasyonuna sahip hastalar” olarak tanımlanır (Pfeffer ve ark.).
Japonya’da 2015 yılında oluşturulan LHON tanı kriterleri uygulanır.
| Tetkik | Başlıca amaç/bulgular |
|---|---|
| mtDNA analizi ve çoklu gen paneli | m.3460G>A, m.11778G>A, m.14484T>C tespiti |
| MRG | Demiyelinizan T2 hiperintens beyaz cevher lezyonlarının doğrulanması |
| Floresein anjiyografi | Optik diskten boya sızıntısının varlığı (sızıntı olmaması ayırıcı tanıda önemlidir) |
| Optik koherens tomografi (OCT) | Papillomaküler lif demetinde incelme |
| Elektrokardiyografi (EKG) | Kardiyak pre-eksitasyon sendromunun dışlanması |
Toksik optik nöropati, otozomal dominant optik atrofi (ADOA), okült makula distrofisi, koni distrofisi, kompresif optik nöropati ve nöromiyelitis optika spektrum bozukluğu (NMOSD) ile ayırıcı tanı yapılmalıdır.
Kesinleşmiş bir tedavi yoktur. Aşağıda mevcut yaklaşımlar özetlenmiştir.
Standart tedavi henüz belirlenmemişken, aşağıdaki tedaviler denenmektedir.
Yerleşik bir tedavi yoktur ve semptomatik tedavi ağırlıklıdır. Ülkede onaylanmamış idebenonu kişisel ithalat yoluyla alan hastalar olsa da, Harding hastalığındaki etkinlik kanıtları yetersizdir. 4)CoQ10 ve B vitamini gibi takviyeler, sigara bırakma önerileri, az görme rehabilitasyonu ve genetik danışmanlık mevcut uygulamalardır.
LHON’un temel mekanizması, mtDNA mutasyonuna bağlı olarak kompleks I (mitokondriyal solunum zinciri) alt birimlerinin bozulmasıyla başlar. Elektron taşınmasındaki bozukluk ATP sentezini azaltır ve aynı zamanda reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikmesine yol açar. Bu durum, retinal ganglion hücrelerinin (RGC) apoptozunu tetikleyerek optik sinir atrofisine neden olur. 3)
Farklı mutasyonlarda görme iyileşme oranları farklılık gösterir; MT-ND4 mutasyonunda iyileşme oranı %4-25 olup MT-ND1 ve MT-ND6 mutasyonlarına göre daha düşüktür. 3) Ülkemizde en sık görülen mt11778 (MT-ND4) mutasyonunda görme iyileşme oranı yalnızca birkaç yüzde civarındadır. mt14484 (MT-ND6) mutasyonu en yüksek iyileşme oranına sahiptir.
LHON’un erkeklerde daha yüksek penetrans göstermesi, X kromozomuna bağlı nükleer genlerin rol oynadığını düşündürmektedir. 3)
LHON-MS’nin histopatolojisinde, T hücreleri ve aktive makrofajlar/mikroglialar doku hasarına aracılık eder. LHON lezyonlarında inflamatuar hücrelerin bulunması olağandışıdır ve erken bir immünolojik mekanizmayı düşündürür. 1)Beyaz cevher değişiklikleri sadece MS benzeri demiyelinizasyon değil, aynı zamanda vakuolizasyon ve diffüz miyelin solukluğu da içerir. Mitokondriyal disfonksiyon, otoimmün yanıt ve moleküler taklit, inflamatuar demiyelinizasyonun mekanizmaları olarak öne sürülmektedir. 1)
Nörolojik sekeller, hafif bozukluktan relapsing-remitting MS benzeri bir seyre kadar değişir.
MT-ND4 mutasyonlu LHON hastaları için gen tedavisi (lenadogen nolparvovek; rAAV2/2-ND4) geliştirilmiştir. Allotopik gen ekspresyonu ile vahşi tip ND4 proteini RGC mitokondrilerine sokulur. 2)
REVERSE çalışmasında (2019), intravitreal enjeksiyon yapılan gözlerde ortalama BCVA iyileşmesi -0,308 LogMAR, tedavi edilmeyen gözlerde -0,259 LogMAR bildirilmiştir. 2) Bu sonuçlar, karşı göze immünolojik geçiş olduğunu düşündürmüştür. Havuz analizinde (RESCUE, REVERSE, RESTORE, REFLECT olmak üzere 4 çalışma) kontrol grubuna kıyasla yaklaşık 21,5 ETDRS harf iyileşmesi gösterilmiştir. Bilateral uygulama unilateral uygulamadan daha etkili olmuş (yaklaşık 12 vs yaklaşık 8 ETDRS harf) ve meta-analizde rAAV2/2-ND4, idebenondan daha etkili bulunmuş, her ikisi de doğal seyirden daha etkili olmuştur. 2)
Şu anda EMA ve FDA tarafından onaylanmamıştır ve Harding hastalığındaki etkinliği doğrulanmamıştır. LHON bileşeni üzerinde etkili olması beklenirken, MS patolojisi üzerindeki etkisi net değildir. 2)
iPSC kaynaklı MKH’lerin vitreus içine enjeksiyonu yoluyla RGC’lere doğrudan mitokondri transferi yöntemi araştırılmaktadır. F-aktin bağımlı tünelleme nanotüpleri (TNT) transferi aracılık eder. Ndufs4 KO farelerde RGC yoğunluğunda azalmanın önlendiği bildirilmiş ancak klinik çalışmalara ulaşılamamıştır. 3)
Multipl sklerozda görsel uyarılmış potansiyellerde (VEP) iyileşme olasılığı öne sürülmüş olup, görsel prognozu kötü olan Harding hastalarında uygulanması araştırılmaktadır.
Harding hastalığına özgü biyobelirteçlerin geliştirilmesi ve prospektif çalışmalar gereklidir. LHON ve MS’in ikili patolojisine sahip bu hastalığın tedavisi bireyselleştirilmeli ve multidisipliner iş birliği esastır.
rAAV2/2-ND4, MT-ND4 mutasyonlu LHON hastalarını hedef alan bir gen tedavisidir ve LHON bileşeni üzerinde etkili olması beklenmektedir.2) Ancak Harding hastalığındaki etkinliği henüz kanıtlanmamıştır ve şu anda EMA ve FDA tarafından onaylanmamıştır. MS patogenezi üzerindeki etkisi de net değildir ve bu hastalıkta kullanımı için dikkatli bir değerlendirme gereklidir.
