하딩병

한눈에 보는 포인트

Harding병은 미토콘드리아 DNA 돌연변이(LHON)와 다발성 경화증(MS)이 공존하는 드문 질환입니다.
문헌상 보고된 증례는 88건에 불과하며, 70.4%가 여성입니다. 이는 LHON이 남성 우세인 것과 대조적입니다.
주요 증상은 무통성 양안 시력 저하와 중심 암점이며, MS의 시신경염과 달리 안통을 동반하지 않습니다.
가장 흔한 돌연변이는 m.11778G>A (MT-ND4)로, Harding병의 69.3%를 차지합니다.
확립된 치료법은 없으며, 국내에서는 이데베논(미승인), CoQ10 보충제, 금연 지도, 저시력 관리가 시행됩니다.
LHON과 MS의 이중 병태를 가지므로 다학제 협력 진료가 필요합니다.
돌연변이를 가진 여성에게 조기 유전 상담을 권장합니다.

1. Harding병이란?

Harding병은 Leber 유전성 시신경병증(LHON)의 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 돌연변이를 배경으로 다발성 경화증(MS)과 유사한 탈수초성 신경 증상이 공존하는 질환입니다. 1992년 Harding 등이 LHON 가족력이 있는 양안 시신경병증 여성 8명(이 중 6명은 MS에 부합하는 신경 증상)을 보고한 데서 유래했습니다. ¹⁾

문헌상 지금까지 총 88예가 보고되었습니다. ¹⁾ 환자의 70.4%(62예)가 여성이며, 남녀 비는 2.38:1입니다. ¹⁾ 이는 LHON이 남성에게 많은 것(남성 93.1%)과 대조적이며, MS의 여성 우세 소인이 관여하는 것으로 생각됩니다. 평균 발병 연령은 30.5세입니다. ¹⁾

LHON의 유병률은 일본에서 약 1/50,000(국내 총 환자 수 약 4,000~5,000명으로 추정), 영국에서 1/31,000, 호주에서 1/68,000으로 알려져 있습니다. ¹⁾ 2015년 일본에서 LHON은 난치병으로 지정되었고 진단 기준이 확립되었습니다. 신규 발병자 수는 연간 약 117명이며, 30세 이전 발병이 47%를 차지합니다.

Q Harding병은 얼마나 드문 질환인가요?

문헌상 보고된 증례는 88예에 불과하며, 매우 드문 질환입니다. ¹⁾ 환자의 70.4%가 여성이고 평균 발병 연령은 30.5세입니다. LHON과 MS라는 두 질환의 공존이 필요하기 때문에 단독 LHON이나 MS보다 훨씬 적습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

Cristina Culea, Bogdana Tăbăcaru, Simona Stanca et al. Leber’s Hereditary Optic Neuropathy – Case Discussion. Romanian Journal of Ophthalmology. 2019 Jan-Mar; 63(1):91. Figure 5. PMCID: PMC6531774. License: CC BY.

Harding disease를 보여주는 그림

자각 증상

안개 시야로 시작하는 시력 저하: 무통성의 안개 시야로 시작하여 점차 악화되어 심한 시력 저하와 중심 암점에 이릅니다.
양안성 장애: 일반적으로 양안을 침범합니다. 두 번째 눈이 침범되기까지의 간격은 LHON보다 길며 평균 1.66년입니다. ¹⁾
여러 번의 시각 장애 에피소드: LHON이 일반적으로 두 번만 발생하는 반면, Harding disease는 여러 번의 시력 저하 에피소드를 유발합니다. ¹⁾
안통 없음: MS의 시신경염과 달리 안통을 동반하지 않습니다. ¹⁾ 이것이 감별 진단의 중요한 포인트입니다.
안외 증상: 자세성 떨림, 말초 신경병증, 운동 장애, 심장 부정맥, 근력 약화, 근육 질환을 동반할 수 있습니다.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

급성기

시신경 유두 발적·충혈: 유두 주변 RNFL 부종을 동반합니다.

망막 모세혈관 확장: 모세혈관 확장(telangiectasia)과 혈관 구불거림 증가가 관찰됩니다.

형광안저조영술에서 누출 없음: 충혈된 시신경유두에서 형광색소 누출이 관찰되지 않음. 이는 시신경염과의 중요한 감별점입니다.

OCT 소견: 발병 전부터 시신경유두 부종 소견이 관찰되는 것으로 알려져 있습니다.

만성기

시신경유두 위축: 염증 소실 후 유두 위축이 잔존합니다.

RNFL 얇아짐: OCT에서 유두황반섬유속을 중심으로 망막 내층의 얇아짐이 관찰됩니다.

최종교정시력 저하: 0.01 전후에 머무는 경우가 많습니다. 광각은 유지됩니다.

동공 대광 반사 보존: 다른 시신경 질환에 비해 동공 대광 반사가 유지되거나 장애가 있어도 경미합니다.

시야: 치밀한 중심 암점 또는 중심-유두 주위 암점(centrocecal scotoma)을 나타냅니다.

Q Harding병의 시력 저하는 LHON이나 다발성 경화증의 시신경염과 어떻게 다른가요?

LHON과의 차이점은 여러 번의 시력 저하 에피소드가 발생하고, 두 번째 눈이 침범되기까지의 간격이 길다는 점(평균 1.66년)입니다. ¹⁾ 다발성 경화증의 시신경염과의 차이점은 안통을 동반하지 않고, 형광 안저 조영술에서 시신경 유두로부터의 색소 누출이 없다는 점입니다. 이러한 특징들은 Harding병의 감별에 중요한 단서가 됩니다.

3. 원인 및 위험 요인

주요 mtDNA 돌연변이

Harding병은 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 병원성 돌연변이에 의해 발생합니다. 세 가지 주요 돌연변이는 모두 복합체 I 서브유닛을 코딩하며, ATP 합성 장애와 활성산소(ROS) 증가를 통해 망막신경절세포(RGC)의 세포자멸사를 유도합니다. ³⁾

Harding병 88예에서 돌연변이의 분포는 다음과 같습니다.

돌연변이	유전자	Harding병에서의 비율
m.11778G>A	MT-ND4	69.3%(61/88예)
m.14484T>C	MT-ND6	12.5%
m.3460G>A	MT-ND1	10.2%

인용: Alorainy J et al. 2024¹⁾

MT-ND4 돌연변이는 아시아에서 LHON 전체의 90%, 유럽에서 70%를 차지합니다.³⁾ 국내 환자에서도 이 3가지 유전자 돌연변이가 95%를 차지합니다.

mtDNA는 어머니로부터 자녀에게 전달됩니다(모계 유전). 남성 환자의 자손에게는 유전되지 않습니다.

LHON과 MS가 공존하는 병태생리학적 가설

LHON과 MS가 공존하는 기전으로 다음 세 가지 가설이 제시되었습니다.¹⁾

MS에 의한 LHON 변형 가설: mtDNA 돌연변이가 MS의 표현형을 변형하여 무통성이고 더 심각하며 비가역적인 비정형 시신경염을 유발합니다.
MS 소인에 의한 LHON 발현설: 여성에서 MS 소인이 되는 유전적·환경적 요인이 무증상 mtDNA 변이 보유자의 LHON 발병을 촉진한다.
우발적 염증 유도설: LHON의 mtDNA 변이를 가진 환자에서 전방 시각 경로에 우발적인 염증 반응이 유도된다.

환경 위험 인자

흡연: LHON 발병 위험 인자로 관여할 가능성이 있다.
과도한 알코올 섭취: 유사하게 발병 위험에 관여할 가능성이 있다.
항결핵제(에탐부톨 등): 임상적으로 관련성이 지적되고 있다.

Q Harding병이 여성에게 더 흔한 이유는 무엇인가요?

LHON은 남성 우세(남성 93.1%)이지만, Harding병 환자의 70.4%는 여성입니다. 이는 다발성 경화증(MS)이 여성에게 더 흔한 질환인 것과 관련이 있습니다. MS의 소인이 되는 유전적·환경적 요인이 무증상 mtDNA 돌연변이 보유자에게 LHON을 발병시킨다는 가설이 제기되었습니다. ¹⁾ 또한 에스트로겐 신호 전달이 LHON의 병태에 관여할 가능성도 시사되었습니다. ²⁾

4. 진단 및 검사 방법

진단 정의와 일본의 진단 기준

Harding병은 “MS 진단 기준을 충족하고 주요 LHON 돌연변이를 가진 환자”로 정의됩니다(Pfeffer 등).

일본에서는 2015년에 확립된 LHON 진단 기준이 적용됩니다.

확정례: 주요 징후(급성~아급성, 양안성, 무통성 시력 저하 및 중심 암점 + 급성기 안저 검사 이상 소견 1개 이상)를 충족하는 경우
확실례: 주요 징후 + 미토콘드리아 유전자 미스센스 돌연변이 + MRI 구후 시신경 이상 없음
의심례: 모계 유전이 명확하지만 유전자 변이가 검출되지 않는 경우

주요 검사 방법

검사	주요 목적/소견
mtDNA 분석/다중 유전자 패널	m.3460G>A, m.11778G>A, m.14484T>C 확인
MRI	탈수초성 T2 고신호 백질 병변 확인
형광 안저 조영술	시신경 유두에서의 색소 누출 유무 (비누출이 감별점)
광간섭 단층촬영(OCT)	유두황반섬유속의 얇아짐
심전도(ECG)	심장 조기 흥분 증후군 배제

유전자 검사: 국내에서는 m.3460, m.11778, m.14484의 3가지 변이 검사가 외부 의뢰 가능합니다. 음성인 경우 핵심 기관에 의뢰가 필요합니다.
엑솜 시퀀싱: mtDNA 변이가 확인되지 않는 경우, DNAJC30과 같은 핵 유전자 변이를 검출합니다.
MRI 특징: Harding병을 MS와 구별하는 소견으로 T2 병변의 신호 강도 감소 및 경계 불명확, T1 병변에서 고신호 부재, 전각 주위 고신호 영역(전형적인 Dawson’s fingers 패턴과 다름)이 있습니다. ¹⁾ LHON-MS와 MS의 73% 및 90%가 McDonald 기준의 공간적 파종을 충족합니다. ¹⁾
임계 깜빡임 빈도(CFF) / 동공 대광 반사 검사: 유지되거나 경미한 감소에 그칩니다.
선별 검토: MS 환자 1,666명을 대상으로 한 선별 검사에서 LHON 돌연변이 양성은 단 5명에 불과하여, 일상적인 선별 검사는 권장되지 않습니다. 중증 또는 양안 시야 결손이나 모계 가족력이 있는 환자로 제한하여 사례별로 판단하는 것이 권장됩니다. ¹⁾

감별 진단

중독성 시신경병증, 상염색체 우성 시신경 위축(ADOA), 잠복 황반 이영양증, 원뿔세포 이영양증, 압박성 시신경병증, 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMOSD)와의 감별이 필요합니다.

5. 표준 치료법

일본 국내 치료

확립된 치료법은 없습니다. 아래에 현재의 대응을 제시합니다.

이데베논(미승인): 코엔자임Q10 유도체. 전자 전달을 보조하여 시기능을 유지·개선할 가능성이 있습니다. 일본 국내에서도 임상시험이 진행되었고 일부 증례에서 시기능 개선 보고가 있지만, 국내 미승인 약물입니다. 환자가 개인 수입하여 복용하는 경우가 있습니다.
보충제: 코엔자임Q10, 비타민B군, 비타민C 등이 각 기관의 판단에 따라 사용됩니다.
금연 지도: 흡연이 LHON 발병 위험과 관련이 있으므로 금연을 지도합니다.
유전 상담: mtDNA 돌연변이를 자손에게 전달할 가능성이 있는 여성에게 조기에 권장됩니다. 남성 환자의 자손에게는 유전되지 않으며, 자연 회복 사례가 존재하고, 난치병으로 지정되어 있다는 정보를 제공합니다.
저시력 관리: 시력 장애가 남아 있는 환자에게 적절한 관리와 생활 지도를 제공합니다.

해외 치료 보고(보충)

표준 치료가 확립되지 않은 상태에서 다음과 같은 치료가 시도되고 있습니다.

메틸프레드니솔론 정맥 주사: 1g/일×3일 투여로 일부 환자에서 경도~중등도의 시력 개선이 보고되었습니다. ¹⁾
미톡산트론: 약 19.2mg/월 정맥 주사로 시력 회복과 신경 증상 개선이 보고되었으나, 심각한 부작용으로 사용이 제한적입니다. ¹⁾
혈장교환/시클로포스파미드: 일부에서 광각 및 대비 감도의 주관적 개선이 보고되었으나 일관성이 없습니다. ¹⁾
면역조절제: 임상적 및 MRI 소견의 안정을 가져오지만 시각 장애의 진행은 억제할 수 없습니다. 나탈리주맙 중단 후 염증 반동이 보고되었습니다. ¹⁾

Q 일본에서는 Harding병에 어떤 치료가 이루어지고 있습니까?

확립된 치료법은 없으며 대증요법이 중심입니다. 국내 미승인 약물인 이데베논을 개인 수입하여 복용하는 환자도 있으나, Harding병에서의 유효성 근거는 부족합니다. ⁴⁾현재 CoQ10 및 비타민 B군 등의 보충제, 금연 지도, 저시력 관리, 유전 상담이 이루어지고 있습니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

LHON의 기본 기전은 mtDNA 돌연변이로 인한 복합체 I(미토콘드리아 호흡 사슬) 서브유닛의 장애에서 비롯됩니다. 전자 전달 장애로 ATP 합성이 감소하고 동시에 활성산소(ROS)가 축적됩니다. 이는 RGC의 세포자멸사를 유도하여 시신경 위축을 초래합니다. ³⁾

돌연변이별 시력 회복률에 차이가 있으며, MT-ND4 돌연변이의 시력 회복률은 4~25%로 MT-ND1 및 MT-ND6 돌연변이보다 낮습니다. ³⁾ 국내에서 가장 흔한 mt11778(MT-ND4)의 시기능 개선율은 수 퍼센트에 불과합니다. mt14484(MT-ND6) 돌연변이의 개선율이 가장 높습니다.

LHON의 침투율이 남성에서 높은 것은 X 염색체 연관 핵 유전자의 관여를 시사합니다. ³⁾

PRICKLE3 (X 염색체 Xp11.23): ATP 합성효소(복합체 V)의 기능을 조절합니다. ³⁾
YARS2 돌연변이: 전자전달계 복합체 I, III, IV 기능을 손상시킵니다. ³⁾
DNAJC30 돌연변이(c.152A>G): 복합체 I 복구 기전을 손상시켜 상염색체 열성 유전 LHON을 유발합니다. ³⁾

LHON-MS의 조직병리학에서 T세포와 활성화된 대식세포/미세아교세포가 조직 손상을 매개합니다. LHON 병변 내 염증 세포의 존재는 비정상적이며 초기 면역학적 기전을 시사합니다. ¹⁾ 백질 변화는 MS 유사 탈수초뿐만 아니라 공포화 및 미만성 수초 창백도 기여합니다. 미토콘드리아 기능 장애, 자가면역 반응 및 분자 모방이 염증성 탈수초의 기전으로 추정됩니다. ¹⁾

신경학적 후유증은 경미한 장애부터 재발 완화형 MS와 유사한 경과까지 다양합니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망(연구 단계 보고)

유전자 치료(rAAV2/2-ND4)

MT-ND4 변이를 가진 LHON 환자를 대상으로 유전자 치료(레나도진 놀파보벡; rAAV2/2-ND4)가 개발되었습니다. 이소성 유전자 발현을 통해 야생형 ND4 단백질을 RGC의 미토콘드리아에 도입합니다. ²⁾

REVERSE 연구(2019)에서는 유리체내 주사안에서 평균 BCVA 개선 -0.308 LogMAR, 미처치안에서 -0.259 LogMAR가 보고되었습니다. ²⁾ 반대안으로의 면역학적 전이를 시사하는 결과였습니다. 풀 분석(RESCUE, REVERSE, RESTORE, REFLECT 4개 시험)에서는 대조군 대비 약 21.5 ETDRS 글자 개선이 나타났습니다. 양측 투여가 편측 투여보다 효과가 컸으며(약 12 vs 약 8 ETDRS 글자), 메타 분석에서도 rAAV2/2-ND4가 이데베논보다 효과적이었고, 둘 다 자연 경과보다 효과적이었습니다. ²⁾

현재 EMA 및 FDA 승인을 받지 않았으며, Harding병에 대한 유효성은 검증되지 않았습니다. LHON 성분에 대한 효과가 기대되는 반면, MS 병태에 대한 영향은 명확하지 않습니다. ²⁾

중간엽 줄기세포(MSC) 치료

iPSC 유래 MSC를 유리체 내로 투여하여 RGC에 미토콘드리아를 직접 전달하는 방법이 연구되고 있습니다. F-액틴 의존성 터널링 나노튜브(TNT)가 전달을 매개합니다. Ndufs4 KO 마우스에서 RGC 밀도 감소 방지가 보고되었으나, 임상 시험에는 이르지 못했습니다. ³⁾

4-아미노피리딘

MS에서 시각유발전위(VEP) 개선 가능성이 시사되었으며, 시각 예후가 불량한 Harding病患者에 대한 적용이 검토되고 있습니다.

향후 전망

Harding病에 특화된 바이오마커 개발과 전향적 연구가 필요합니다. LHON과 MS의 이중 병리를 가진 이 질환에 대한 치료는 개별화되어야 하며, 다학제 협력이 필수적입니다.

Q 유전자 치료가 하딩병에도 사용될 수 있나요?

rAAV2/2-ND4는 MT-ND4 돌연변이가 있는 LHON 환자를 대상으로 한 유전자 치료로, LHON 성분에 효과가 있을 것으로 기대됩니다. ²⁾ 그러나 하딩병에 대한 유효성은 검증되지 않았으며, 현재 EMA 및 FDA 승인을 받지 않았습니다. MS 병태에 미치는 영향도 명확하지 않아, 이 질환에 적용하려면 신중한 검토가 필요합니다.

8. 참고문헌

Alorainy J, Alorfi Y, Karanjia R, Badeeb N. A Comprehensive Review of Leber Hereditary Optic Neuropathy and Its Association with Multiple Sclerosis-Like Phenotypes Known as Harding’s Disease. Eye Brain. 2024;16:17-24.
Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye. 2026;40:177-184.
Hu JL, Hsu CC, Hsiao YJ, et al. Leber’s hereditary optic neuropathy: Update on the novel genes and therapeutic options. J Chin Med Assoc. 2024;87:12-16.
Klopstock T, et al. Real-world outcomes from treatment with oral idebenone in Leber hereditary optic neuropathy. Eye. 2025. [doi:10.1038/s41433-025-03993-x]