Bệnh Harding là một bệnh lý trong đó các triệu chứng thần kinh mất myelin tương tự như bệnh đa xơ cứng (MS) cùng tồn tại trên nền đột biến DNA ty thể (mtDNA) của bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber (LHON). Bệnh được đặt tên theo Harding và cộng sự, những người đã báo cáo vào năm 1992 về 8 phụ nữ bị bệnh thần kinh thị giác hai mắt có tiền sử gia đình mắc LHON (trong đó 6 người có triệu chứng thần kinh phù hợp với MS).1)
Trong y văn, tổng cộng 88 trường hợp đã được báo cáo.1) 70,4% bệnh nhân (62 trường hợp) là nữ, với tỷ lệ nam:nữ là 2,38:1.1) Điều này trái ngược với LHON, vốn phổ biến ở nam giới (nam chiếm 93,1%), và được cho là do yếu tố ưu thế nữ của MS. Tuổi khởi phát trung bình là 30,5 tuổi.1)
Tỷ lệ mắc LHON tại Nhật Bản khoảng 1/50.000 (ước tính tổng số bệnh nhân trong nước khoảng 4.000-5.000 người), tại Anh là 1/31.000, tại Úc là 1/68.000. 1)Năm 2015, LHON được chỉ định là bệnh hiếm tại Nhật Bản và tiêu chuẩn chẩn đoán đã được thiết lập. Số ca mới mỗi năm khoảng 117 người, trong đó 47% khởi phát trước 30 tuổi.
Giai đoạn cấp tính
Đỏ và sung huyết đĩa thị giác: kèm phù lớp sợi thần kinh võng mạc (RNFL) quanh đĩa thị.
Giãn mao mạch võng mạc: có giãn mao mạch (telangiectasia) và tăng độ ngoằn ngoèo của mạch máu.
Không rò rỉ trên chụp mạch huỳnh quang đáy mắt: Không phát hiện rò rỉ chất huỳnh quang từ đĩa thị giác đỏ. Đây là điểm phân biệt quan trọng với viêm thị thần kinh.
Hình ảnh OCT: Được cho là có dấu hiệu phù đĩa thị giác trước khi khởi phát bệnh.
Giai đoạn mạn tính
Teo đĩa thị giác: Teo đĩa thị giác tồn tại sau khi viêm thuyên giảm.
Mỏng lớp sợi thần kinh võng mạc (RNFL): Trên OCT, thấy mỏng lớp nội võng mạc chủ yếu ở bó sợi thần kinh hoàng điểm-gai thị.
Giảm thị lực tối đa đã chỉnh kính: Thường chỉ còn khoảng 0,01. Cảm nhận ánh sáng vẫn được bảo tồn.
Bảo tồn phản xạ đồng tử với ánh sáng: So với các bệnh thần kinh thị giác khác, phản xạ đồng tử với ánh sáng được bảo tồn hoặc chỉ bị tổn thương nhẹ.
Sự khác biệt với LHON là có nhiều đợt suy giảm thị lực, và khoảng thời gian giữa khi mắt thứ hai bị ảnh hưởng dài hơn (trung bình 1,66 năm). 1) Sự khác biệt với viêm thần kinh thị giác trong MS là không kèm đau mắt, và không thấy rò rỉ chất màu từ gai thị trên chụp mạch huỳnh quang đáy mắt. Những đặc điểm này là manh mối quan trọng để chẩn đoán phân biệt bệnh Harding.
Nguyên nhân của bệnh Harding là đột biến gây bệnh trong DNA ty thể (mtDNA). Ba đột biến chính đều mã hóa tiểu đơn vị phức hợp I, gây ra sự chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào hạch võng mạc (RGC) thông qua suy giảm tổng hợp ATP và tăng các gốc oxy hoạt động (ROS). 3)
Phân bố các đột biến trong 88 ca bệnh Harding được trình bày dưới đây.
| Đột biến | Gen | Tỷ lệ trong bệnh Harding |
|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | 69,3% (61/88 ca) |
| m.14484T>C | MT-ND6 | 12,5% |
| m.3460G>A | MT-ND1 | 10.2% |
Trích dẫn: Alorainy J et al. 20241)
Đột biến MT-ND4 chiếm 90% tổng số LHON ở châu Á và 70% ở châu Âu. 3) Ở bệnh nhân trong nước, ba đột biến gen này cũng chiếm 95%.
mtDNA được truyền từ mẹ sang con (di truyền theo dòng mẹ). Con cháu của bệnh nhân nam không di truyền bệnh này.
Có ba giả thuyết được đề xuất về cơ chế cùng tồn tại của LHON và MS. 1)
LHON chiếm ưu thế ở nam giới (93,1% là nam), nhưng trong bệnh Harding, 70,4% bệnh nhân là nữ. Điều này liên quan đến thực tế rằng MS phổ biến hơn ở phụ nữ. Một giả thuyết cho rằng các yếu tố di truyền và môi trường gây ra MS có thể kích hoạt LHON ở những người mang đột biến mtDNA không có triệu chứng. 1) Ngoài ra, tín hiệu estrogen cũng có thể liên quan đến cơ chế bệnh sinh của LHON. 2)
Bệnh Harding được định nghĩa là “bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán MS và có đột biến LHON chính” (Pfeffer và cộng sự).
Tại Nhật Bản, tiêu chuẩn chẩn đoán LHON được thiết lập vào năm 2015 được áp dụng.
| Xét nghiệm | Mục đích/phát hiện chính |
|---|---|
| Phân tích mtDNA / bảng gen đa gen | Xác định m.3460G>A, m.11778G>A, m.14484T>C |
| MRI | Xác nhận tổn thương chất trắng tăng tín hiệu T2 khử myelin |
| Chụp mạch huỳnh quang | Có hay không sự thoát thuốc nhuộm từ gai thị (không thoát thuốc là điểm phân biệt) |
| Chụp cắt lớp quang học (OCT) | Mỏng bó sợi thần kinh hoàng điểm-gai thị |
| Điện tâm đồ (ECG) | Loại trừ hội chứng kích thích sớm tim |
Cần phân biệt với bệnh thần kinh thị giác do nhiễm độc, teo thần kinh thị giác di truyền trội (ADOA), loạn dưỡng hoàng điểm tiềm ẩn, loạn dưỡng tế bào hình nón, bệnh thần kinh thị giác do chèn ép, và rối loạn phổ viêm tủy thị thần kinh (NMOSD).
Chưa có phương pháp điều trị đã được thiết lập. Dưới đây là các biện pháp hiện tại.
Trong bối cảnh chưa có phương pháp điều trị chuẩn, các phương pháp sau đây đang được thử nghiệm.
Chưa có phương pháp điều trị xác lập, chủ yếu là điều trị triệu chứng. Một số bệnh nhân tự nhập khẩu idebenone chưa được phê duyệt trong nước để uống, nhưng bằng chứng về hiệu quả trên bệnh Harding còn hạn chế.4)Thực tế hiện nay, các biện pháp bao gồm bổ sung CoQ10 và vitamin nhóm B, tư vấn cai thuốc lá, chăm sóc thị lực kém và tư vấn di truyền.
Cơ chế cơ bản của LHON bắt nguồn từ sự rối loạn tiểu đơn vị phức hợp I (chuỗi hô hấp ty thể) do đột biến mtDNA. Sự suy giảm vận chuyển điện tử làm giảm tổng hợp ATP, đồng thời tích tụ các gốc oxy hoạt động (ROS). Điều này gây ra apoptosis của tế bào hạch võng mạc (RGC), dẫn đến teo thị thần kinh. 3)
Tỷ lệ phục hồi thị lực khác nhau tùy theo đột biến; đột biến MT-ND4 có tỷ lệ phục hồi thị lực từ 4-25%, thấp hơn so với đột biến MT-ND1 và MT-ND6. 3) Tại Nhật Bản, đột biến mt11778 (MT-ND4) phổ biến nhất chỉ có tỷ lệ cải thiện thị lực khoảng vài phần trăm. Đột biến mt14484 (MT-ND6) có tỷ lệ cải thiện cao nhất.
Do tỷ lệ thâm nhập của LHON cao hơn ở nam giới, người ta cho rằng có sự tham gia của gen nhân liên kết nhiễm sắc thể X. 3)
Trong mô bệnh học của LHON-MS, tế bào T và đại thực bào/vi mô thần kinh đệm hoạt hóa làm trung gian tổn thương mô. Sự hiện diện của tế bào viêm trong tổn thương LHON là bất thường, gợi ý cơ chế miễn dịch sớm. 1) Các thay đổi chất trắng không chỉ do khử myelin kiểu MS mà còn do thoái hóa dạng hốc và nhạt màu myelin lan tỏa. Rối loạn chức năng ty thể, đáp ứng tự miễn và mô phỏng phân tử được cho là cơ chế của khử myelin viêm. 1)
Di chứng thần kinh dao động từ suy giảm nhẹ đến diễn tiến giống MS thể tái phát-thuyên giảm.
Liệu pháp gen (lenadogen nolparvovec; rAAV2/2-ND4) đang được phát triển cho bệnh nhân LHON có đột biến MT-ND4. Thông qua biểu hiện gen allotopic, protein ND4 kiểu dại được đưa vào ty thể của tế bào hạch võng mạc (RGC). 2)
Nghiên cứu REVERSE (2019) báo cáo cải thiện BCVA trung bình -0,308 LogMAR ở mắt được tiêm nội nhãn và -0,259 LogMAR ở mắt không được điều trị. 2) Kết quả này gợi ý sự chuyển giao miễn dịch sang mắt đối diện. Phân tích gộp (4 thử nghiệm RESCUE, REVERSE, RESTORE, REFLECT) cho thấy cải thiện khoảng 21,5 chữ ETDRS so với nhóm đối chứng. Tiêm hai bên hiệu quả hơn tiêm một bên (khoảng 12 so với 8 chữ ETDRS), và phân tích tổng hợp cũng cho thấy rAAV2/2-ND4 hiệu quả hơn idebenone, cả hai đều hiệu quả hơn diễn tiến tự nhiên. 2)
Hiện chưa được EMA và FDA phê duyệt, hiệu quả đối với bệnh Harding chưa được kiểm chứng. Mặc dù được kỳ vọng có tác dụng lên thành phần LHON, nhưng ảnh hưởng đến bệnh lý MS vẫn chưa rõ ràng. 2)
Phương pháp tiêm MSC có nguồn gốc từ iPSC vào nội nhãn để chuyển trực tiếp ty thể đến tế bào hạch võng mạc (RGC) đang được nghiên cứu. Các ống nano nối (TNT) phụ thuộc F-actin làm trung gian cho sự chuyển giao này. Trên chuột Ndufs4 KO, đã ghi nhận ngăn ngừa sự suy giảm mật độ RGC, nhưng chưa có thử nghiệm lâm sàng. 3)
Khả năng cải thiện điện thế gợi thị giác (VEP) ở MS đã được gợi ý, và ứng dụng cho bệnh nhân Harding có tiên lượng thị lực kém đang được xem xét.
Cần phát triển các dấu ấn sinh học đặc hiệu cho bệnh Harding và tiến hành các nghiên cứu tiến cứu. Điều trị cho bệnh này với cơ chế bệnh kép LHON và MS nên được cá nhân hóa, và sự hợp tác đa ngành là thiết yếu.
rAAV2/2-ND4 là liệu pháp gen dành cho bệnh nhân LHON có đột biến MT-ND4, được kỳ vọng có hiệu quả đối với thành phần LHON. 2)Tuy nhiên, hiệu quả đối với bệnh Harding chưa được kiểm chứng và hiện chưa được EMA và FDA phê duyệt. Ảnh hưởng đến cơ chế bệnh MS cũng chưa rõ ràng, cần xem xét thận trọng khi áp dụng cho bệnh này.
