Болезнь Хардинга — это состояние, при котором демиелинизирующие неврологические симптомы, сходные с рассеянным склерозом (РС), сосуществуют на фоне мутации митохондриальной ДНК (мтДНК) наследственной оптической нейропатии Лебера (НОНЛ). Название происходит от отчета Harding et al. 1992 года, в котором описаны восемь женщин с двусторонней оптической нейропатией и семейным анамнезом НОНЛ (у шести из них были неврологические симптомы, соответствующие РС). 1)
В литературе на сегодняшний день сообщено в общей сложности о 88 случаях. 1) 70,4% (62 случая) пациентов — женщины, соотношение полов составляет 2,38:1. 1) Это контрастирует с НОНЛ, которая чаще встречается у мужчин (93,1%), и предполагает участие женской предрасположенности к РС. Средний возраст начала заболевания составляет 30,5 лет. 1)
Распространенность НОНЛ в Японии составляет около 1/50 000 (общее число пациентов в стране оценивается примерно в 4000–5000 человек), в Великобритании — 1/31 000, в Австралии — 1/68 000. 1) В 2015 году НОНЛ была признана редким заболеванием в Японии, и были установлены диагностические критерии. Число новых случаев составляет около 117 в год, причем 47% случаев возникают в возрасте до 30 лет.
QНасколько редка болезнь Хардинга?
A
В литературе сообщается только о 88 случаях, что делает ее крайне редким заболеванием. 1) 70,4% пациентов — женщины, средний возраст составляет 30,5 лет. Поскольку требуется сосуществование НОНЛ и РС, она встречается гораздо реже, чем отдельно НОНЛ или РС.
Снижение зрения, начинающееся с затуманивания : начинается с безболезненного затуманивания, постепенно ухудшается, приводя к тяжелому снижению зрения и центральной скотоме.
Двустороннее поражение : обычно поражает оба глаза. Интервал до поражения второго глаза длиннее, чем при LHON, в среднем 1,66 года. 1)
Множественные эпизоды нарушения зрения : в то время как LHON обычно вызывает только два эпизода, болезнь Хардинга вызывает множественные эпизоды снижения зрения. 1)
Без глазной боли : В отличие от оптического неврита при РС, не сопровождается глазной болью. 1) Это важный момент для дифференциальной диагностики.
Покраснение и гиперемия диска зрительного нерва : С перипапиллярным отеком слоя нервных волокон сетчатки (RNFL).
Ретинальные телеангиэктазии : Расширение капилляров (телеангиэктазия) и усиление извитости сосудов.
Отсутствие просачивания при флуоресцентной ангиографии : Из гиперемированного диска зрительного нерва не наблюдается просачивания флуоресцентного красителя. Это важный дифференциальный признак с невритом зрительного нерва.
Данные ОКТ : Считается, что отек диска зрительного нерва наблюдается до появления симптомов.
Истончение RNFL : На ОКТ определяется истончение внутренних слоев сетчатки, преимущественно в папилломакулярном пучке.
Снижение максимально корригированной остроты зрения : Часто остается на уровне около 0,01. Светоощущение сохраняется.
Сохранность зрачкового рефлекса на свет: по сравнению с другими заболеваниями зрительного нерва, зрачковый рефлекс на свет сохраняется или нарушается незначительно.
Поле зрения: наблюдается плотная центральная скотома или центроцекальная скотома (centrocecal scotoma).
QЧем снижение зрения при болезни Хардинга отличается от такового при LHON или оптическом неврите при рассеянном склерозе?
A
Отличие от LHON заключается в возникновении нескольких эпизодов снижения зрения и более длительном интервале до поражения второго глаза (в среднем 1,66 года). 1) Отличие от оптического неврита при рассеянном склерозе — отсутствие глазной боли и отсутствие просачивания красителя из диска зрительного нерва при флюоресцентной ангиографии. Эти особенности являются важными ключами к дифференциальной диагностике болезни Хардинга.
Причиной болезни Хардинга являются патогенные мутации митохондриальной ДНК (мтДНК). Три основные мутации кодируют субъединицы комплекса I, вызывая апоптоз ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) через нарушение синтеза АТФ и увеличение активных форм кислорода (АФК). 3)
Распределение мутаций в 88 случаях болезни Хардинга представлено ниже.
Мутация
Ген
Доля при болезни Хардинга
m.11778G>A
MT-ND4
69,3% (61/88 случаев)
m.14484T>C
MT-ND6
12,5 %
m.3460G>A
MT-ND1
10,2 %
Цитата: Alorainy J et al. 20241)
Мутация MT-ND4 составляет 90% случаев LHON в Азии и 70% в Европе.3) У японских пациентов эти три генные мутации также составляют 95% случаев.
мтДНК передается от матери к ребенку (материнское наследование). У пациентов мужского пола она не передается потомству.
Патогенетическая гипотеза сосуществования LHON и РС
Для механизма сосуществования LHON и РС предложены следующие три гипотезы.1)
Гипотеза модификации LHON под влиянием РС: мутация мтДНК изменяет фенотип РС, вызывая безболезненный, более тяжелый и необратимый атипичный неврит зрительного нерва.
Теория манифестации LHON вследствие предрасположенности к РС: У женщин генетические и средовые факторы, предрасполагающие к РС, способствуют развитию LHON у бессимптомных носителей мутаций мтДНК.
Теория случайной индукции воспаления: У пациентов с мутациями мтДНК LHON в переднем зрительном пути индуцируется случайная воспалительная реакция.
Чрезмерное употребление алкоголя: Также может быть связано с риском развития.
Противотуберкулезные препараты (этамбутол и др.): Клинически отмечена связь.
QПочему болезнь Хардинга чаще встречается у женщин?
A
LHON преимущественно встречается у мужчин (93,1%), тогда как при болезни Хардинга 70,4% пациентов составляют женщины. Это связано с тем, что рассеянный склероз (РС) чаще встречается у женщин. Выдвинута гипотеза, что генетические и средовые факторы, предрасполагающие к РС, вызывают LHON у бессимптомных носителей мутаций мтДНК. 1) Также предполагается, что сигнализация эстрогена может быть вовлечена в патогенез LHON. 2)
Болезнь Хардинга определяется как «пациент, соответствующий диагностическим критериям РС и имеющий основную мутацию LHON» (Pfeffer и соавт.).
В Японии применяются диагностические критерии LHON, установленные в 2015 году.
Подтвержденный случай : соответствует основным признакам (острое или подострое, двустороннее, безболезненное снижение зрения с центральной скотомой + одно или более офтальмоскопических отклонений в острой фазе).
Определенный случай : основные признаки + миссенс-мутация митохондриального гена + МРТ без ретробульбарной патологии зрительного нерва
Подозрительный случай : очевидное наследование по материнской линии, но генетическая мутация не обнаружена
Генетическое тестирование: в Японии доступно внешнее тестирование на три мутации: m.3460, m.11778 и m.14484. При отрицательном результате необходимо обратиться в центральное учреждение.
Секвенирование экзома : если мутация мтДНК не выявлена, обнаружить мутации ядерных генов, таких как DNAJC30.
Особенности МРТ: Признаки, отличающие болезнь Хардинга от РС, включают снижение яркости и нечеткость границ очагов на Т2, отсутствие гиперинтенсивности на Т1, а также зону гиперинтенсивности вокруг переднего рога (отличающуюся от типичного паттерна «пальцев Доусона»). 1) 73% и 90% случаев LHON-РС и РС соответствуют критериям Макдональда по пространственному распространению. 1)
Критическая частота слияния мельканий (КЧСМ) и исследование зрачкового рефлекса : сохранена или незначительно снижена.
Скрининговое рассмотрение : При скрининге 1666 пациентов с РС только у 5 была выявлена мутация LHON, поэтому рутинный скрининг не рекомендуется. Рекомендуется принятие решения в каждом конкретном случае, ограниченное пациентами с тяжелым или двусторонним дефектом поля зрения или материнским семейным анамнезом. 1)
Установленного лечения не существует. Ниже приведены текущие варианты.
Идебенон (не одобрен) : Производное коэнзима Q10. Он способствует переносу электронов и может поддерживать или улучшать зрительную функцию. В Японии проводились клинические испытания, и в некоторых случаях сообщалось об улучшении зрения, но препарат не одобрен в Японии. Пациенты могут импортировать его для личного использования.
Биодобавки : Коэнзим Q10, витамины группы B, витамин C и другие используются по усмотрению каждого учреждения.
Отказ от курения: Поскольку курение повышает риск развития LHON, рекомендуется отказаться от курения.
Генетическое консультирование: рекомендуется на ранних сроках женщинам, которые могут передать мутацию мтДНК потомству. Сообщить, что мужчины не передают мутацию своим детям, существуют случаи спонтанного выздоровления, и заболевание признано редким.
Уход за слабовидящими : обеспечение надлежащего ухода и рекомендаций по образу жизни для пациентов с остаточными нарушениями зрения.
В отсутствие установленного стандартного лечения предпринимаются следующие попытки лечения.
Метилпреднизолон внутривенно: введение 1 г/сут в течение 3 дней, у некоторых пациентов отмечено легкое или умеренное улучшение зрения. 1)
Митоксантрон : внутривенное введение около 19,2 мг/мес показало улучшение зрения и неврологических симптомов, но из-за серьезных побочных эффектов применение ограничено. 1)
Плазмаферез и циклофосфамид : в некоторых случаях сообщалось о субъективном улучшении светоощущения и контрастной чувствительности, но эти данные непоследовательны. 1)
Иммуномодуляторы: обеспечивают стабилизацию клинических и МРТ-данных, но не могут замедлить прогрессирование нарушения зрения. Сообщается о воспалительном рикошете после отмены натализумаба. 1)
QКакое лечение проводится в Японии при болезни Хардинга?
A
Стандартного лечения не существует; терапия в основном симптоматическая. Некоторые пациенты самостоятельно импортируют и принимают внутрь идебенон, не одобренный в Японии, но доказательства его эффективности при болезни Хардинга ограничены. 4)В настоящее время проводятся прием добавок, таких как CoQ10 и витамины группы B, консультирование по отказу от курения, помощь при слабовидении и генетическое консультирование.
Основной механизм LHON связан с мутацией мтДНК, вызывающей нарушение субъединиц комплекса I (митохондриальной дыхательной цепи). Дефект переноса электронов снижает синтез АТФ и одновременно накапливает активные формы кислорода (АФК). Это индуцирует апоптоз ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), приводя к атрофии зрительного нерва. 3)
Скорость восстановления зрения различается в зависимости от мутации: мутация MT-ND4 имеет скорость восстановления 4–25%, что ниже, чем при мутациях MT-ND1 и MT-ND6. 3)В Японии наиболее распространенная мутация mt11778 (MT-ND4) имеет скорость улучшения зрительных функций всего несколько процентов. Мутация mt14484 (MT-ND6) имеет самую высокую скорость восстановления.
Более высокая пенетрантность LHON у мужчин предполагает участие ядерных генов, сцепленных с X-хромосомой. 3)
Мутация YARS2 : нарушает функции комплексов I, III и IV электрон-транспортной цепи. 3)
Мутация DNAJC30 (c.152A>G) : нарушает механизм репарации комплекса I, вызывая аутосомно-рецессивную LHON. 3)
Гистопатология LHON-MS показывает, что T-клетки и активированные макрофаги/микроглия опосредуют повреждение тканей. Наличие воспалительных клеток в очагах LHON необычно и предполагает ранний иммунологический механизм. 1) Изменения белого вещества включают не только демиелинизацию, подобную MS, но также вакуолизацию и диффузное побледнение миелина. Митохондриальная дисфункция, аутоиммунный ответ и молекулярная мимикрия предполагаются в качестве механизмов воспалительной демиелинизации. 1)
Неврологические последствия варьируются от легких нарушений до течения, напоминающего ремиттирующий рассеянный склероз.
7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)
Для пациентов с LHON, имеющих мутацию MT-ND4, разработана генная терапия (ленадоген нолпарвовек; rAAV2/2-ND4). Она вводит белок ND4 дикого типа в митохондрии ганглиозных клеток сетчатки путем аллотопической экспрессии гена. 2)
В исследовании REVERSE (2019) сообщалось об улучшении средней остроты зрения (BCVA) на -0,308 logMAR в глазах, получивших интравитреальную инъекцию, и на -0,259 logMAR в нелеченых глазах. 2) Эти результаты предполагают иммунологический перенос на контралатеральный глаз. Объединенный анализ (исследования RESCUE, REVERSE, RESTORE, REFLECT) показал улучшение примерно на 21,5 букв ETDRS по сравнению с контрольной группой. Двустороннее введение было более эффективным, чем одностороннее (примерно 12 против 8 букв ETDRS), а мета-анализ показал, что rAAV2/2-ND4 эффективнее идебенона, и оба эффективнее естественного течения. 2)
В настоящее время не одобрен EMA и FDA, эффективность при болезни Хардинга не проверена. Ожидается эффект на компонент LHON, тогда как влияние на патологию РС неясно. 2)
Исследуется метод интравитреального введения МСК, полученных из ИПСК, для прямого переноса митохондрий в ГКС. F-актин-зависимые туннельные нанотрубки (ТНТ) опосредуют перенос. Сообщалось о предотвращении снижения плотности ГКС у мышей Ndufs4 KO, однако до клинических испытаний дело не дошло. 3)
Предполагается возможность улучшения зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) при РС, и рассматривается применение у пациентов с болезнью Хардинга с плохим зрительным прогнозом.
Необходимы разработка биомаркеров, специфичных для болезни Хардинга, и проспективные исследования. Лечение этого заболевания, сочетающего патологию LHON и РС, должно быть индивидуализированным, и междисциплинарное взаимодействие обязательно.
QМожно ли использовать генную терапию при болезни Хардинга?
A
rAAV2/2-ND4 — это генная терапия для пациентов с LHON с мутацией MT-ND4, и ожидается её эффективность в отношении компонента LHON. 2)Однако эффективность при болезни Хардинга не проверена, и в настоящее время она не одобрена EMA и FDA. Влияние на патологию РС также неясно, и для применения при этом заболевании требуется тщательное рассмотрение.
Alorainy J, Alorfi Y, Karanjia R, Badeeb N. A Comprehensive Review of Leber Hereditary Optic Neuropathy and Its Association with Multiple Sclerosis-Like Phenotypes Known as Harding’s Disease. Eye Brain. 2024;16:17-24.
Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye. 2026;40:177-184.
Hu JL, Hsu CC, Hsiao YJ, et al. Leber’s hereditary optic neuropathy: Update on the novel genes and therapeutic options. J Chin Med Assoc. 2024;87:12-16.
Klopstock T, et al. Real-world outcomes from treatment with oral idebenone in Leber hereditary optic neuropathy. Eye. 2025. [doi:10.1038/s41433-025-03993-x]
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
