กลุ่มอาการเบห์ร์ (Behr syndrome) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่หายาก ซึ่งรายงานครั้งแรกโดยจักษุแพทย์ Carl Behr ในปี ค.ศ. 1909 1) มีรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลรีเซสซีฟ
กลุ่มอาการนี้เกิดจากความผิดปกติของยีน OPA1 ทั้งสองอัลลีล 1) นอกจาก OPA1 แล้ว ยังมีรายงานผู้ป่วยที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน OPA3 และ C12orf65 อีกด้วย กรณีที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน OPA3 จะมีภาวะ 3-เมทิลกลูตาโคนิคแอซิดูเรียร่วมด้วย และเรียกว่ากลุ่มอาการคอสเตฟฟ์
อาการหลักคือการฝ่อของเส้นประสาทตาที่เริ่มในวัยเด็ก ร่วมกับอาการทางระบบประสาทที่หลากหลาย เช่น การเคลื่อนไหวผิดปกติแบบซีรีเบลลาร์ อัมพาตครึ่งล่างแบบเกร็ง โรคเส้นประสาทส่วนปลาย และความบกพร่องทางสติปัญญา การรวมกันของอาการจะแตกต่างกันไปตามชนิดของยีนที่เป็นสาเหตุ
การกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสของยีน OPA1 ทำให้เกิดโรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนท์ (ADOA) ซึ่งส่วนใหญ่มีอาการของโรคเส้นประสาทตา แต่ในรายที่รุนแรงอาจมีอาการหูหนวก การเคลื่อนไหวผิดปกติ โรคเส้นประสาทส่วนปลาย และกล้ามเนื้อตาอ่อนแรงแบบก้าวหน้า ซึ่งเรียกว่าฟีโนไทป์ DOA plus 1)
ADOA เกิดจากการกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสของยีน OPA1 โดยมีอาการหลักคือโรคเส้นประสาทตาที่ค่อยๆ แย่ลง ส่วนกลุ่มอาการเบาหวานเกิดจากการกลายพันธุ์แบบคอมพาวด์เฮเทอโรไซกัสของยีนเดียวกัน โดยนอกจากจอประสาทตาเสื่อมแล้ว ยังมีอาการทางระบบประสาทหลายระบบร่วมด้วย เช่น การเคลื่อนไหวผิดปกติ กล้ามเนื้อเกร็ง และโรคเส้นประสาทส่วนปลาย
อาการต่อไปนี้จะปรากฏตั้งแต่วัยทารกและวัยเด็กตอนต้น
อาการทางตา
ฝ่อของเส้นประสาทตาทั้งสองข้าง: เริ่มในวัยทารกหรือเด็กเล็ก พบว่าหัวประสาทตาซีด
ตากระตุก: ปรากฏตั้งแต่กำเนิดหรือในวัยทารกตอนต้น อาจรุนแรงขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป1)
การมองเห็นลดลง: ในบางรายลดลงเหลือประมาณ 20/2601) การตอบสนองของคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาในที่มืดก็ลดลงด้วย
การฝ่อของเยื่อบุผิวเม็ดสีจอตา: มีรายงานที่พบการฝ่อเป็นบริเวณกว้าง1)
อาการทางระบบประสาท
การเคลื่อนไหวผิดปกติแบบสมองน้อย: มีอาการสั่นขณะตั้งใจ, การวัดระยะผิดปกติ, และการเดินกางขา1)
อัมพาตขาเกร็ง: มีกล้ามเนื้อขาตึงและปฏิกิริยาตอบสนองของเอ็นเพิ่มขึ้น
โรคปลายประสาทอักเสบ : อาจแสดงเป็นภาวะปฏิกิริยาสะท้อนเอ็นทั่วร่างกายลดลง1)
ความบกพร่องทางสติปัญญา : ความรุนแรงแตกต่างกันไปในแต่ละราย พัฒนาการทางภาษาอาจยังคงอยู่1)
อาจเกิดภาวะกล้ามเนื้อหดเกร็งของขา (กล้ามเนื้อ adductor ของสะโพก, hamstrings, กล้ามเนื้อ soleus, เอ็นร้อยหวาย) ร่วมด้วย มีรายงานความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของระบบทางเดินอาหารด้วย1)
พบได้น้อยแต่มีรายงาน เคยมีรายงานอาการชักแบบไมโอโคลนัสหรือชักเฉพาะที่ และมีรายงานผู้ป่วยที่มีภาวะสถานะลมชักที่ดื้อต่อการรักษา1) รายละเอียดเพิ่มเติมโปรดดูที่หัวข้อ “พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด”
สาเหตุของกลุ่มอาการเบลล์คือการกลายพันธุ์แบบก่อโรคในยีน OPA1 ทั้งสองอัลลีล1) เนื่องจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลด้อย พ่อแม่จึงมักเป็นพาหะ (ผู้เป็นพาหะ) และไม่มีอาการ
ความสัมพันธ์ระหว่างยีนก่อโรคหลักและฟีโนไทป์แสดงไว้ด้านล่าง
| ยีนก่อโรค | รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรม | ลักษณะฟีโนไทป์ที่เด่นชัด |
|---|---|---|
| OPA1 | autosomal recessive | ฝ่อของเส้นประสาทตา + อาการทางระบบประสาท |
| OPA3 | ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยบนออโตโซม | +3-เมทิลกลูตาโคนิกแอซิดูเรีย |
| C12orf65 | ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยบนออโตโซม | ลักษณะทั่วไปของโรคเบห์ร์ |
ในบางกรณี พบการกลายพันธุ์แบบ compound heterozygous ของยีน OPA1 คือ c.2287del (p.Ser763Valfs*15) และ c.1311A>G (p.Ile437Met) 1) โดยการกลายพันธุ์แรกมาจากมารดา และการกลายพันธุ์หลังมาจากบิดา
มีการระบุตัวแปรที่ก่อโรคมากกว่า 500 ชนิดในยีน OPA1 ใน ADOA นั้น c.2708_2711delTTAG เป็นที่รู้จักในฐานะจุดร้อน และพบได้บ่อยในคนญี่ปุ่น
ในเด็กที่มีภาวะฝ่อของเส้นประสาทตาทั้งสองข้างร่วมกับอาการทางระบบประสาทดังต่อไปนี้ ให้สงสัยกลุ่มอาการนี้
การวินิจฉัยที่แน่นอนทำได้โดยการระบุความแปรปรวนทางพยาธิวิทยาแบบสองอัลลีลในยีน OPA1 1) โดยใช้การตรวจชุดยีนจอประสาทตาฝ่อหรือการวิเคราะห์เอ็กโซมทั้งหมด นอกจาก OPA1 แล้ว ยังรวมถึง OPA3 และ C12orf65 ในการค้นหาด้วย
การตรวจยีน OPA1 ยังไม่แพร่หลายในห้องปฏิบัติการทั่วไป จำเป็นต้องส่งต่อโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยหรือสถาบันหลัก ในปัจจุบัน โอกาสในการตรวจเพิ่มขึ้นเนื่องจากการแพร่หลายของการวิเคราะห์เอ็กโซมทั้งหมด
ยังไม่มีการรักษาเฉพาะสำหรับกลุ่มอาการนี้ การจัดการจะเน้นการรักษาตามอาการและการดูแลแบบประคับประคอง
สำหรับการหดเกร็งของกล้ามเนื้อขาอาจมีการผ่าตัดรักษา
ในปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่เป็นมาตรฐานที่สามารถฟื้นฟูการฝ่อของเส้นประสาทตาได้ การดูแลช่วยเหลือด้านการมองเห็นต่ำ (low vision care) เพื่อช่วยในการดำเนินชีวิตเป็นหลัก การวิจัยเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยีนสำหรับโรคเส้นประสาทตาที่เกี่ยวข้องกับ OPA1 กำลังดำเนินอยู่ และคาดหวังว่าจะเป็นทางเลือกในการรักษาในอนาคต
ยีน OPA1 เข้ารหัสโปรตีนไมโตคอนเดรียที่อยู่ในกลุ่มไดนามินที่เกี่ยวข้องกับ GTPase 1) โปรตีน OPA1 อยู่ที่เยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียชั้นในและทำหน้าที่สำคัญดังต่อไปนี้
โปรตีน OPA1 ยังเกี่ยวข้องกับการสร้างไซแนปส์ของเซลล์ปมประสาทจอประสาทตาผ่านการสมดุลระหว่างการรวมตัวและการแบ่งตัวของไมโตคอนเดรีย การสูญเสียการทำงานเหล่านี้จากการกลายพันธุ์แบบสองอัลลีลทำให้เกิดการเสื่อมและการตายของเซลล์ประสาท (โดยเฉพาะเซลล์ปมประสาทจอประสาทตา)1)
รายงานความชุกของอาการชักในโรคไมโตคอนเดรียอยู่ที่ 20-60% 1) การขาด ATP จากการทำงานผิดปกติของ oxidative phosphorylation ทำให้เกิดความไม่สมดุลระหว่างเซลล์ประสาทที่กระตุ้นและยับยั้ง ส่งผลให้เกิดการกระตุ้นประสาทมากเกินไปจนเกิดโรคลมชัก 1)
ลักษณะของโรคลมชักที่เกิดร่วมกับโรคไมโตคอนเดรีย ได้แก่ การเริ่มต้นจากบริเวณท้ายทอย สถานะลมชักแบบไม่ชัก (nonconvulsive status epilepticus) และโรคลมชักเฉพาะที่แบบต่อเนื่อง (epilepsia partialis continua) 1) กรณีที่ดื้อต่อการรักษาอาจนำไปสู่ความเสื่อมของระบบประสาทแบบก้าวหน้าและโรคลมชัก性脑病 1)
พยาธิกำเนิดของอาการคล้ายโรคหลอดเลือดสมอง (stroke-like episode; SLE) ในโรคไมโตคอนเดรียยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ กลไกที่เสนอมีดังนี้ 1)
Jagadishら（2024）は、OPA1遺伝子の両アレル性変異を有するベール症候群患者が7歳時に反復性の超難治性てんかん重積状態と代謝性脳卒中を呈した症例を報告した。頭部MRIでは血管支配領域に従わない左視床・左頭頂後頭皮質・左前頭皮質の拡散制限を認めた。てんかん重積状態はこれまでベール症候群では報告されておらず、代謝性脳卒中の既報は1例のみであった1)。
ในกรณีที่ตรวจศพ พบว่ามีการฝ่อของเส้นประสาทตาส่วนกลาง ร่วมกับพบแอกซอนสฟีรอยด์ในนิวโรพิล (neuropil) นอกจากนี้ยังพบสฟีรอยด์ร่วมกับการสูญเสียเซลล์และไกลโอซิสในนิวเคลียสทาลามัสและพาลลิดัม ส่วนในแลเทอรัลเจนิคูเลตบอดีพบความผิดปกติของชั้นโครงสร้างปกติและไกลโอซิส
สำหรับโรคเส้นประสาทตาที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ OPA1 การทดลองทางคลินิกระยะแรกโดยใช้เทคนิคการควบคุมการแสดงออกของยีนที่ไม่ขึ้นกับการกลายพันธุ์กำลังดำเนินอยู่2) โดยส่วนใหญ่เป็นการศึกษาในโรคจอประสาทตาฝ่อที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมเด่น (ADOA) แต่ในอนาคตคาดว่าจะสามารถนำไปประยุกต์ใช้กับกลุ่มอาการเบร์ได้
สำหรับโรคเส้นประสาทตาเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมโดยทั่วไป มีแนวทางการรักษาต่อไปนี้ที่กำลังศึกษาวิจัย2)
กลุ่มอาการเบียร์เป็นโรคที่หายากมาก และการดำเนินการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ต้องเผชิญกับความท้าทาย เช่น ความแตกต่างทางพันธุกรรม ความแปรปรวนของโรค และการปรับการคัดเลือกผู้ป่วยให้เหมาะสมที่สุด2)
Ganetzky และคณะ (2018) รายงานการวิเคราะห์ย้อนหลังของการรักษาด้วยอาร์จินีนทางหลอดเลือดดำในผู้ป่วยเด็กโรคไมโตคอนเดรีย 9 ราย (รวม 17 ครั้งของ SLE) พบว่าประมาณ 47% ของ SLE เฉียบพลันมีการปรับปรุงทางคลินิก และยังมีประสิทธิภาพในการป้องกันการลุกลามและการกลับเป็นซ้ำของ SLE ไม่พบเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์1)
มีรายงานว่าการบำบัดด้วยอาหารคีโตเจนิกมีประสิทธิภาพในการรักษาอาการชักในโรคไมโตคอนเดรีย1) การลดลงของการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์และการขาดสารตั้งต้น (อาร์จินีนและซิทรูลีน) ถือเป็นสาเหตุหนึ่งของโรคเอสแอลอี1) และกำลังมีการศึกษาวิจัยการบำบัดเสริมเหล่านี้อยู่
