Augensymptome der Marmorknochenkrankheit

Auf einen Blick

Die Marmorknochenkrankheit ist eine Gruppe von Erbkrankheiten, bei denen es aufgrund einer Funktionsstörung der Osteoklasten zu einer diffusen Knochensklerose kommt.
Übermäßiges Knochenwachstum im Sehnervenkanal verursacht eine kompressive Optikusneuropathie, die zu fortschreitender Sehverschlechterung und Erblindung führt.
Es treten vielfältige Augensymptome wie Exophthalmus, Nystagmus, Strabismus und Hirnnervenlähmungen auf.
Die maligne infantile Form (ARO) ist schwerwiegend und führt unbehandelt in der Regel innerhalb von 10 Jahren zum Tod.
Die Behandlungsindikation variiert je nach Genotyp; die Identifizierung des ursächlichen Gens ist für die Therapieentscheidung unerlässlich.
Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist die einzige kurative Behandlung der malignen infantilen Form, jedoch bei RANKL-Mutationen unwirksam.
Frühdiagnose und frühzeitige Therapieeinleitung erhöhen die Chance auf Seherhalt.

1. Augensymptome der Osteopetrose

Die Osteopetrose (Marmorknochenkrankheit) ist eine Gruppe erblicher metabolischer Knochenerkrankungen, die durch eine diffuse Knochensklerose aufgrund einer gestörten Bildung oder Funktion von Osteoklasten gekennzeichnet ist. Erstmals beschrieben wurde sie 1904 vom deutschen Radiologen Albers-Schönberg und zunächst als „marble bone disease“ bezeichnet. 1926 erhielt sie den Namen „Osteopetrose“. Die Augensymptome sind hauptsächlich auf das übermäßige Wachstum des Schädel- und Orbitaknochens zurückzuführen.

Epidemiologie

Autosomal-dominanter Typ (ADO): Am häufigsten. Häufigkeit von 1 pro 20.000 Neugeborene.
Autosomal-rezessiver Typ (ARO): Schwere Form. Häufigkeit von 1 pro 250.000 Geburten. In Costa Rica tritt sie gehäuft auf.
Infantile maligne Form (IMO): Subtyp des ARO. Häufigkeit von 1/200.000 bis 1/300.000. ¹⁾

Hauptkrankheitstypen

ADO (dominanter Typ)

Manifestationsalter: Jugend bis Erwachsenenalter. Relativ mild.

Synonym: Albers-Schönberg-Krankheit. Hauptsächlich CLCN7-Mutation.

Hauptprobleme: Knochenbrüche, Hörverlust, Fazialisparese, Osteomyelitis.

ARO (autosomal-rezessive Form)

Beginn: unmittelbar nach der Geburt. Schwere Form.

Gene: TCIRG1 (ca. 50%), CLCN7, SNX10, OSTM1 usw.

Hauptprobleme: Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, Optikusatrophie, Nystagmus. Unbehandelt meist innerhalb von 10 Jahren tödlich. ⁴⁾

Andere Formen

Intermediäre Form: Beginn im Kindesalter. Gekennzeichnet durch Kleinwuchs, Knochenbrüche, Osteomyelitis, Anämie, Zahnanomalien, Fazialisparese, Hörverlust.

CA-II-Mangel: Mit renaler tubulärer Azidose.

X-chromosomal: NEMO/IKBKG-Mutation. Am seltensten.

Q Welche Typen der Marmorknochenkrankheit gibt es?

Hauptsächlich werden drei Typen unterschieden: autosomal-dominanter (ADO), autosomal-rezessiver (ARO) und X-chromosomaler Typ. Es gibt weitere Subtypen wie den intermediären Typ (Kindheitsbeginn) und den Carbonohydrase-II-Mangel mit renaler tubulärer Azidose. ADO ist relativ mild, während ARO schwerwiegend ist und eine frühzeitige Behandlung erfordert.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Progressive Sehverschlechterung und Erblindung: Verursacht durch kompressive Optikusneuropathie aufgrund übermäßigen Knochenwachstums im Sehnervenkanal. Eines der Hauptsymptome des infantilen malignen Typs. Bei Fällen mit RANKL-Mutation wurde berichtet, dass ab dem 9. Lebensjahr eine progressive schmerzlose Sehverschlechterung beider Augen begann, die schließlich nur noch Lichtwahrnehmung zuließ. ²⁾
Exophthalmus: Durch übermäßiges Wachstum des Orbitaknochens. Tritt häufig beidseitig auf.
Doppeltsehen: Tritt bei mehreren Hirnnervenparesen durch Kompression der Hirnnerven III, IV und VI im Bereich der oberen Orbitafissur auf.

Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)

Kompressionsoptikusneuropathie: Verursacht durch eine Stenose des Sehnervenkanals. Eine regelmäßige Überwachung des Durchmessers des Sehnervenkanals mittels CT ist erforderlich. Eine hochgradige Stenose der Schädelbasiskanäle (innerer Gehörgang, beidseitige Orbitaspitzen, Sehnervenkanal) wird im CT bestätigt. ²⁾
Optikusatrophie: Als beidseitige Blässe der Sehnervenpapille im Augenhintergrund sichtbar. ²⁾ Es wurden auch schwere Fälle berichtet, bei denen das Blitz-VEP nicht ableitbar war.
Exophthalmus: Bei einem Fall mit RANKL-Mutation wurden mit dem Hertel-Exophthalmometer 27 mm rechts und 29 mm links gemessen. ²⁾
Einschränkung der äußeren Augenmuskelbewegung: Besonders der Aufwärtsblick ist eingeschränkt (5–10 Grad). ²⁾
Strabismus: Sowohl Exotropie als auch Esotropie wurden berichtet. ^2,3)
Nystagmus: Kann bereits im Säuglingsalter auftreten. Ein Fall mit Auftreten von Nystagmus im Alter von 7 Monaten wurde berichtet. ^3,4)
Papillenödem: Verursacht durch venöse Abflussstörung aufgrund von Knochensklerose, was zu einer Ansammlung von Liquor cerebrospinalis führt.
Hirnnervenlähmung: Verengung der Nervenkanäle durch Knochenwucherung. Die Hirnnerven III, IV und VI (durch die obere Augenhöhlenfissur) sind betroffen. Bei einer Fazialisparese (VII. Hirnnerv) kommt es zu einem Lagophthalmus.
Hypertelorismus: Vergrößerung des Augenabstands.
Netzhautatrophie: Fallberichte vorhanden.
Schallleitungsschwerhörigkeit: Komplikation durch Verengung des inneren Gehörgangs. Bei RANKL-Mutation wurde eine beidseitige Schallleitungsschwerhörigkeit von 40 dB rechts und 32 dB links festgestellt. ²⁾

Q Warum kommt es bei der Marmorknochenkrankheit zu einer Sehverschlechterung?

Durch die gestörte Knochenresorption der Osteoklasten komprimiert unreifes Knochengewebe die Nervenkanäle (Sehnervenkanal, obere Augenhöhlenfissur, Schädelbasislöcher). Der Sehnervenkanal verengt sich allmählich, und der anhaltende mechanische Druck auf den Sehnerv führt zu einer Kompressionsneuropathie des Sehnervs, die unbehandelt zu einer Optikusatrophie und Erblindung führen kann. Weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Pathophysiologie und detaillierter Entstehungsmechanismus“.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die Marmorknochenkrankheit wird durch Genmutationen verursacht, die an der Bildung und Funktion von Osteoklasten beteiligt sind; derzeit sind 23 Gene identifiziert. Die Eignung einer Behandlung hängt stark vom Vererbungsmuster und dem verantwortlichen Gen ab.

Hauptverantwortliche Gene

Die ursächlichen Gene der Marmorknochenkrankheit werden grob in solche unterteilt, bei denen Osteoklasten gebildet werden, aber nicht funktionieren (osteoclast-reicher Typ), und solche, bei denen Osteoklasten selbst nicht gebildet werden (osteoclast-armer Typ).

Gen	Typ	Häufigkeit bei ARO
TCIRG1	osteoclast-reich	etwa 50 %⁴⁾
CLCN7	osteoclast-reich (auch Hauptursache von ADO-2)	13–16 %³⁾
SNX10	osteoclast-reich	etwa 4 %¹⁾
OSTM1	osteoclast-reich	2–6 %³⁾
TNFSF11 (RANKL)	osteoklastenarm	selten ²⁾
TNFRSF11A (RANK)	osteoklastenarm	selten ³⁾

TCIRG1: kodiert die a3-Untereinheit der V-ATPase und ist an der Ansäuerung der Knochenresorptionslakunen durch Osteoklasten beteiligt.
CLCN7: kodiert den spannungsabhängigen Chloridkanal 7. Es ist auch die Hauptursache für ADO-2 (dominante Form). Wenn CLCN7-Mutationen mit Neurodegeneration einhergehen, bessert sich der Zustand möglicherweise nicht durch HSCT. ³⁾
TNFSF11 (RANKL): Ein essentieller Wachstumsfaktor für die Differenzierung und Aktivierung von Osteoklasten. Bei dieser Mutation ist eine HSCT unwirksam, und ein molekularer Ausschluss ist unerlässlich. ²⁾
Risikofaktoren: Konsanguinität erhöht das Risiko für autosomal-rezessive Formen. ²⁾

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Eine frühzeitige Diagnose und die Identifizierung des Genotyps sind entscheidend für die Festlegung der Behandlungsstrategie.

Bildgebende Untersuchungen

Röntgenuntersuchung: Diffuse Knochensklerose ist charakteristisch. Es zeigen sich „bone-within-a-bone“-Befunde (Wirbelsäule, Fingerknochen) und „Sandwich-Wirbel“ (sklerotische Bänder an den Wirbelkörperendplatten). ^1,2)
CT-Untersuchung: Wird zur Überwachung des Durchmessers des Sehnervenkanals verwendet. Der Grad der Nervenkompression kann quantifiziert werden. Es wird eine hochgradige Stenose der Schädelbasiskanäle (innerer Gehörgang, beidseitige Orbitaspitzen, Sehnervenkanal) festgestellt. ²⁾
DEXA-Scan: Quantifizierung der Knochendichte. Selbst bei mildesten Formen wird der BMD-Z-Score als ≥ 5 SD angegeben. Bei ADO-2-Fällen wurde eine BMD von 2.381 g/cm² (Z-Score = 12,1) an L1-L4 berichtet. ⁵⁾

Gentest

Die Identifizierung des ursächlichen Gens mittels Whole-Exome-Sequencing (WES) ist für die Therapieentscheidung unerlässlich. ^2,3,4)

Für die Indikationsstellung einer HSCT obligat. Bei TNFSF11 (RANKL)- oder OSTM1-Mutationen ist die HSCT unwirksam, sodass ein vorheriger genetischer Ausschluss erforderlich ist. ^2,3)
Es wird ein Mutationsscreening auf TCIRG1, CLCN7, SNX10, RANKL u.a. durchgeführt.

Augenärztliche Untersuchung

VEP (visuell evozierte Potenziale): Ein nicht ableitbares Blitz-VEP deutet auf eine schwere Optikusneuropathie hin. ⁴⁾
Funduskopie: Beurteilung von Optikusatrophie (blasse Papille) und Papillenödem. ²⁾
Exophthalmometrie (Hertel-Exophthalmometer): Verlaufsbeobachtung des Exophthalmus. ²⁾

Blutuntersuchung

Es werden Panzytopenie (Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytenanomalien), erhöhte ALP und erhöhte LDH festgestellt. ^1,3,4)

Differenzialdiagnose

Eine angeborene Zytomegalievirus-Infektion ähnelt mit Hepatosplenomegalie, Panzytopenie und Sehnervenauffälligkeiten, daher ist Vorsicht geboten. Für die endgültige Diagnose ist ein Gentest erforderlich. ⁴⁾

Q Warum ist ein Gentest notwendig?

Weil die Eignung für eine HSCT je nach ursächlichem Gen unterschiedlich ist. Bei RANKL (TNFSF11)-Mutationen oder OSTM1-Mutationen ist eine HSCT unwirksam oder schädlich, und eine Transplantation ohne Bestimmung des Genotyps würde unnötige Risiken mit sich bringen. Es ist wichtig, das ursächliche Gen durch eine Exomsequenzierung zu identifizieren und die Behandlungsstrategie festzulegen.

5. Standardbehandlungsmethoden

Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT)

Die einzige kurative Behandlung der infantilen malignen Osteopetrose (IMO). Eine frühzeitige Durchführung erhöht die Chancen auf Erhalt oder Wiederherstellung des Sehvermögens.

In einer Übersicht von 34 Fällen mit SNX10-Mutation erhielten 16 eine HSCT, von denen 12 überlebten. ¹⁾
Unbehandelte IMO führt in der Regel innerhalb von 10 Jahren zum Tod. ⁴⁾

Wenn HSCT nicht wirksam ist:

Bei OSTM1-Mutation und einigen CLCN7-Mutationen (mit neurodegenerativen Komplikationen) bessern sich die neurologischen Symptome auch nach HSCT nicht. ³⁾
Bei TNFSF11 (RANKL)-Mutation ist HSCT unwirksam. Ein genetisches Screening ist zwingend erforderlich. ^2,3)

Außergewöhnliche Behandlung bei TNFSF11-Mutation

Bei Marmorknochenkrankheit aufgrund einer TNFSF11 (RANKL)-Genmutation ist die Gabe von rekombinantem RANKL-Protein eine Behandlungsoption. Da HSCT bei dieser Form unwirksam ist, ist eine auf molekularer Diagnostik basierende personalisierte Therapie erforderlich.

Dekompression des Sehnervenkanals

Als symptomatische Therapie wird der Knochen des Sehnervenkanals chirurgisch eröffnet. Es gibt Berichte, dass eine frühzeitige Durchführung bei der infantilen malignen Form eine Verschlechterung des Sehvermögens verhindern kann. Eine frühzeitige Diagnose ist wichtig, um das Fortschreiten der neurologischen Symptome zu verlangsamen.

Symptomatische Therapie und multidisziplinäre Zusammenarbeit

Management des Knochenmarkversagens: Erythrozytentransfusion, Eisenchelattherapie (Deferipron 30 mg/kg/Tag). ⁵⁾
Behandlung der Osteomyelitis: Chirurgisches Débridement, hyperbare Sauerstofftherapie, Antibiotikatherapie (Ciprofloxacin + Clindamycin). ²⁾
Kontinuierliches augenärztliches Monitoring: CT-Verlaufskontrolle des Sehnervenkanaldurchmessers, VEP, Funduskopie.
Frakturmanagement, Infektionsmanagement und Zahnpflege: Regelmäßige Nachsorge durch ein multidisziplinäres Team ist erforderlich.

Q Ist eine hämatopoetische Stammzelltransplantation bei allen Formen der Marmorknochenkrankheit wirksam?

Nein. HSCT ist wirksam bei der infantilen malignen Form (ARO/IMO), jedoch unwirksam bei einigen Genotypen wie RANKL (TNFSF11)-Mutationen oder OSTM1-Mutationen. Bei RANKL-Mutationen ist die Gabe von rekombinantem RANKL-Protein eine Option. Eine genetische Diagnose vor Behandlungsbeginn ist unerlässlich.

6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus

Funktionsstörung der Osteoklasten

Die grundlegende Pathophysiologie der Marmorknochenkrankheit ist eine gestörte Knochenresorption aufgrund von Defekten in der Bildung oder Funktion der Osteoklasten. Nicht resorbierter, defekter Knochen sammelt sich an und führt zu einer brüchigen, überdichten Knochenstruktur. Wenn der Knochen das Knochenmark infiltriert, verringert sich der Raum für die Hämatopoese, was zu extramedullärer Hämatopoese in Leber und Milz führt (Ursache von Hepatosplenomegalie). ⁶⁾

Osteoklasten-reicher Typ

Hauptverursachende Gene: TCIRG1, CLCN7, OSTM1, SNX10 usw.

Mechanismus: Osteoklasten sind vorhanden, aber die Knochenresorption funktioniert nicht.

TCIRG1: Störung der V-ATPase a3-Untereinheit → unzureichende Ansäuerung der Resorptionslakune → fehlende Knochenresorption. ³⁾

CLCN7: Störung des Cl⁻/H⁺-Austauschs → Verlust der Koordination mit dem Wasserstoffionentransport durch TCIRG1. ³⁾

Osteoklasten-armer Typ

Hauptverursachende Gene: TNFSF11 (RANKL), TNFRSF11A (RANK).

Mechanismus: Die Differenzierung und Aktivierung der Osteoklasten selbst ist gestört.

RANKL: Für die Differenzierung und Aktivierung von Osteoklasten essentieller Wachstumsfaktor. Bindet neben dem Rezeptor RANK auch an LGR4 und hemmt über den GSK3-β-Signalweg die Osteoklastendifferenzierung. ²⁾

Therapeutische Bedeutung: HSCT ist unwirksam. Rekombinantes RANKL-Protein stellt eine Behandlungsoption dar.

Entstehungsmechanismus der Augensymptome

Die grundlegende Ursache ist die Ansammlung unreifen Knochens aufgrund einer gestörten Knochenresorption, die den Neuralkanal verengt.

Verengung des Sehnervenkanals: Mechanische Kompression des Sehnervs → Kompressionsneuropathie des Sehnervs → Optikusatrophie → Erblindung
Verengung der Fissura orbitalis superior: Kompression der Hirnnerven III, IV und VI → Augenmuskellähmung, Doppelbilder
Verminderung des Orbitalvolumens: Überwucherung des Orbitaknochens → Exophthalmus
Venöse Abflussstörung: Venöse Abflussstörung durch Knochensklerose → Ansammlung von Liquor cerebrospinalis → Papillenödem

Q Warum wirkt sich eine Funktionsstörung der Osteoklasten auf die Augen aus?

In der fetalen und frühkindlichen Knochenentwicklung werden Öffnungen wie der Sehnervenkanal und die Fissura orbitalis superior durch Knochenresorption der Osteoklasten in geeigneter Größe gebildet und erhalten. Wenn Osteoklasten nicht funktionieren, wird unreifes Knochengewebe nicht resorbiert und sammelt sich an, wodurch diese Öffnungen allmählich verengt werden. Eine Verengung des Sehnervenkanals führt zur Kompression des Sehnervs, was von einer Kompressionsneuropathie zu Optikusatrophie und Erblindung führt.

7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsberichte)

Gentherapie

Die autologe Gentherapie mit hämatopoetischen Stammzellen wird als Alternative zur allogenen HSCT untersucht. Sie könnte das Risiko von Komplikationen durch die Konditionierungstherapie und GVHD (Graft-versus-Host-Krankheit) vermeiden. ⁴⁾

Xian et al. (2020) gelang die Erzeugung genetisch korrigierter Osteoklasten aus iPSCs der Marmorknochenkrankheit. Moscatelli et al. (2020) zeigten in einem präklinischen Forschungsüberblick zur Gentherapie der IMO einen Proof-of-Concept für die phänotypische Umkehrung. ⁴⁾

Identifizierung neuer Genmutationen

Derzeit sind 23 verantwortliche Gene identifiziert, aber es werden weiterhin neue Mutationen gemeldet.

SNX10 c.61C>T (p.Gln21Ter): Erster Bericht aus China. IMO-Fall durch homozygote Mutation. ¹⁾
TNFSF11 (RANKL) c.842T>G (p.Phe281Cys): Erster Bericht aus einer thailändischen Familie. Zeigte einen relativ milden Phänotyp. ²⁾
Neue Mutationen in TCIRG1: Zwei neue Mutationen wurden identifiziert: c.242dup, c.1020+1_1021+5dup. ⁴⁾
Neue Mutationen in CLCN7: c.1555C>T, c.286-9G>A, c.1025T>C wurden berichtet. ³⁾

8. Literaturverzeichnis

Zhou T, Zeng C, Xi Q, et al. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. J Cent South Univ (Med Sci). 2021;46(1):108-112.
Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, et al. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(8):e1727.
Liang H, Li N, Yao R, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(11):e1815.
Jin X, Wang W, Pan Z, et al. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583.
Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719.
Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future Sci OA. 2022;8(10):FSO817.