대리석골병의 안증상

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 대리석골병은 파골세포의 기능 장애로 인해 뼈가 미만성으로 경화되는 유전성 질환군입니다.
• 시신경관의 골조직 과잉 증식이 압박성 시신경병증을 유발하여 진행성 시력 저하 및 실명에 이릅니다.
• 안구돌출, 안진, 사시, 뇌신경 마비 등 다양한 안구 증상을 나타냅니다.
• 영아 악성형(ARO)은 중증이며 치료하지 않으면 보통 10년 이내에 사망에 이릅니다.
• 유전자형에 따라 치료 적응증이 다르며, 원인 유전자의 동정이 치료 방침 결정에 필수적입니다.
• 조혈모세포 이식(HSCT)이 영아 악성형의 유일한 근치적 치료이지만, RANKL 변이 예에서는 효과가 없습니다.
• 조기 진단 및 조기 치료 개입이 시력 유지 가능성을 높입니다.

1. 대리석골병의 안구 증상

대리석골병(Osteopetrosis)은 파골세포의 형성 및 기능 장애로 인해 뼈의 미만성 경화를 초래하는 유전성 대사성 골질환군입니다. 1904년 독일의 방사선과 의사 Albers-Schönberg가 처음 보고하여 처음에는 ‘marble bone disease’라고 불렸습니다. 1926년에 ‘osteopetrosis’로 명명되었습니다. 안구 증상은 주로 두개골 및 안와골의 과성장에 기인합니다.

역학

• 상염색체 우성형(ADO): 가장 흔함. 신생아 20,000명당 1명의 빈도로 보고됨.
• 상염색체 열성형(ARO): 중증형. 출생 250,000명당 1명의 빈도. 코스타리카에서 높은 빈도로 발생함.
• 영아 악성형(IMO): ARO의 한 유형. 발생 빈도는 1/200,000~1/300,000으로 보고됨. ¹⁾

주요 병형

ADO(우성형)

발병 시기: 청년기~성인기. 비교적 경증.

다른 이름: Albers-Schönberg병. CLCN7 돌연변이가 주된 원인.

주요 문제: 골절, 난청, 안면신경마비, 골수염.

ARO(열성형)

발병 시기: 출생 직후. 중증형.

유전자: TCIRG1(약 50%), CLCN7, SNX10, OSTM1 등.

주요 문제: 범혈구감소증, 간비종대, 시신경위축, 안진. 치료하지 않으면 보통 10년 이내에 사망. ⁴⁾

기타 병형

중간형: 소아기 발병. 저신장, 골절, 골수염, 빈혈, 치아 이상, 안면신경마비, 난청을 나타냄.

CA II 결핍증: 세뇨관성 산증을 동반함.

X-연관형: NEMO/IKBKG 변이. 가장 드묾.

Q 대리석골병에는 어떤 유형이 있나요?

A

주로 상염색체 우성형(ADO), 상염색체 열성형(ARO), X-연관형의 세 가지 유형으로 나뉩니다. 또한 중간형(소아기 발병), 세뇨관성 산증을 동반한 탄산탈수효소 II 결핍증 등의 하위 유형이 있습니다. ADO는 비교적 경증이지만, ARO는 중증으로 조기 치료 개입이 필요합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

• 진행성 시력 저하·실명: 시신경관의 뼈 조직 과잉 증식으로 인한 압박성 시신경병증이 원인. 영아 악성형의 주요 증상 중 하나. RANKL 변이 증례에서는 9세부터 양안의 진행성 무통성 시력 저하가 시작되어 최종적으로 광각만 남은 사례가 보고되었습니다. ²⁾
• 안구 돌출: 안와골의 과성장으로 인함. 양안에 발생하는 경우가 많습니다.
• 복시: 위안와틈을 통과하는 제III·IV·VI 뇌신경의 압박으로 인한 여러 뇌신경 마비 시 발생합니다.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

• 압박성 시신경병증: 시신경관 협착으로 인함. CT로 시신경관 직경의 정기적 모니터링 필요. 두개저관(내이도·양측 안와 첨부·시신경관)의 고도 협착이 CT에서 확인됨. ²⁾
• 시신경 위축: 양측 시신경 유두 창백으로 안저에서 확인됨. ²⁾ 플래시 VEP가 non-recordable인 중증례도 보고됨.
• 안구돌출(Exophthalmos): RANKL 변이례에서 Hertel 안구돌출계로 우안 27mm, 좌안 29mm 측정됨. ²⁾
• 외안근 운동 제한: 특히 상방 주시가 제한됨(5~10도). ²⁾
• 사시: 외사시·내사시 모두 보고됨. ^2,3)
• 안진(Nystagmus): 유아기부터 나타날 수 있음. 7개월에 안진이 나타난 예가 보고됨. ^3,4)
• 유두 부종(Papilledema): 골경화로 인한 정맥 환류 장애 → 뇌척수액 축적으로 인함.
• 뇌신경 마비: 골증식으로 인한 신경공 협착. 제III·IV·VI 뇌신경(위눈확틈새 경유)이 손상됨. 얼굴신경 마비(제VII 뇌신경)에서는 토끼눈이 발생함.
• 두 눈 사이 거리 증가(Hypertelorism): 눈확 사이 거리의 확대.
• 망막 위축: 보고 사례 있음.
• 전음성 난청: 속귀길 협착에 의한 합병증. RANKL 변이 사례에서는 오른쪽 40dB, 왼쪽 32dB의 양측 전음성 난청이 확인됨. ²⁾

Q 대리석골병에서 시력 저하가 발생하는 이유는 무엇인가?

A

파골세포의 골흡수 장애로 인해 미성숙한 골조직이 신경관(시신경관, 위눈확틈새, 머리뼈바닥 구멍)을 압박합니다. 시신경관이 점차 좁아져 시신경에 대한 기계적 압박이 지속되면 압박성 시신경병증이 발생하고, 방치하면 시신경 위축·실명에 이릅니다. 자세한 내용은 「병태생리학·상세한 발병 기전」 항목을 참조하십시오.

3. 원인과 위험 요인

대리석골병은 파골세포의 형성·기능에 관여하는 유전자 변이를 원인으로 하며, 현재 23개의 유전자가 동정되었습니다. 유전 양식이나 책임 유전자에 따라 치료의 적합성이 크게 다릅니다.

주요 책임 유전자

대리석골병의 원인 유전자는 ‘파골세포는 형성되지만 기능하지 않는 형(osteoclast-rich형)‘과 ‘파골세포 자체가 형성되지 않는 형(osteoclast-poor형)‘으로 크게 나뉜다.

유전자	형	ARO 중 빈도
TCIRG1	osteoclast-rich	약 50%4)
CLCN7	osteoclast-rich（ADO-2의 주요 원인이기도 함）	13~16%3)
SNX10	osteoclast-rich	약 4%1)
OSTM1	osteoclast-rich	2~6%3)
TNFSF11（RANKL）	osteoclast-poor	소수2)
TNFRSF11A（RANK）	osteoclast-poor	소수3)

• TCIRG1：V-ATPase의 a3 서브유닛을 코딩하며, 파골세포에 의한 골흡수강의 산성화에 관여합니다.
• CLCN7：전압 의존성 염소 채널 7을 코딩합니다. ADO-2(우성형)의 주요 원인이기도 합니다. CLCN7 변이에 신경변성이 동반되는 경우, HSCT로 개선되지 않을 수 있습니다.³⁾
• TNFSF11（RANKL）：파골세포의 분화 및 활성화에 필수적인 성장 인자. 이 변이에서는 HSCT가 효과가 없으므로 분자 진단을 통한 배제가 필수적입니다. ²⁾
• 위험 인자：근친혼은 상염색체 열성형의 위험을 증가시킵니다. ²⁾

4. 진단 및 검사 방법

조기 진단과 유전자형 동정은 치료 방침 결정에 직접 연결됩니다.

영상 검사

• X선 검사：미만성 골경화가 특징입니다. 「bone-within-a-bone」 소견(척추·지골), 「sandwich vertebrae」(척추체 종판의 경화대)가 관찰됩니다. ^1,2)
• CT 검사：시신경관 직경 모니터링에 사용됩니다. 신경 압박 정도를 정량화할 수 있습니다. 두개저관(내이도·양측 안와 첨부·시신경관)의 심한 협착을 확인합니다. ²⁾
• DEXA 스캔：골밀도 정량화. 가장 경증인 경우에도 골밀도 Z-점수는 SD 5배 이상으로 간주됩니다. ADO-2 증례에서 요추 L1-L4 BMD 2,381 g/cm²(Z-score=12.1)가 보고되었습니다. ⁵⁾

유전자 검사

전체 엑솜 분석(WES)을 통한 원인 유전자 동정은 치료 방침 결정에 필수적입니다.^2,3,4)

• HSCT 적응 판단에 필수입니다. TNFSF11(RANKL) 또는 OSTM1 변이에서는 HSCT가 효과가 없으므로 사전 유전자 진단을 통한 제외가 필요합니다.^2,3)
• TCIRG1, CLCN7, SNX10, RANKL 등의 변이 스크리닝이 수행됩니다.

안과 검사

• VEP(시각유발전위): 플래시 VEP non-recordable은 중증 시신경 장애를 시사합니다.⁴⁾
• 안저 검사: 시신경 유두 창백(위축), 유두 부종 유무를 확인합니다.²⁾
• 안구돌출 측정(Hertel exophthalmometer): 안구돌출량의 경과 모니터링.²⁾

혈액 검사

범혈구감소증(빈혈·혈소판 감소·백혈구 이상), ALP 상승, LDH 상승이 관찰됩니다.^1,3,4)

감별 진단

선천성 거대세포바이러스 감염은 간비종대·범혈구감소증·시신경 이상이 유사하므로 주의가 필요합니다. 확진을 위해서는 유전자 검사가 필요합니다.⁴⁾

Q 왜 유전자 검사가 필요한가요?

A

원인 유전자에 따라 HSCT의 적응증이 다르기 때문입니다. RANKL(TNFSF11) 변이나 OSTM1 변이에서는 HSCT가 무효하거나 해로울 수 있으며, 유전자형을 확인하지 않고 이식을 시행하면 불필요한 위험을 초래할 수 있습니다. 전장 엑솜 분석으로 원인 유전자를 동정하고 치료 방침을 결정하는 것이 중요합니다.

5. 표준적인 치료법

조혈모세포 이식(HSCT)

영아 악성형 대리석골병(IMO)에 대한 유일한 근치적 치료입니다. 조기에 시행할수록 시력 유지 및 회복 가능성이 높아집니다.

• SNX10 변이 사례 34건의 리뷰에서 16명이 HSCT를 받았고 12명이 생존했습니다. ¹⁾
• 치료하지 않은 IMO는 일반적으로 10년 이내에 치명적 결과를 초래합니다. ⁴⁾

HSCT가 효과적이지 않은 경우:

• OSTM1 변이 및 일부 CLCN7 변이(신경퇴행성 동반)에서는 HSCT 후에도 신경 증상이 개선되지 않습니다. ³⁾
• TNFSF11(RANKL) 변이에서는 HSCT가 무효입니다. 유전자 진단을 통한 선별이 필수적입니다. ^2,3)

치료 시 주의사항

대리석골병은 모든 병형에 조혈모세포이식이 효과적인 것은 아닙니다. RANKL(TNFSF11) 변이나 OSTM1 변이의 경우 HSCT를 시행해도 효과가 없거나 오히려 해로울 수 있습니다. 치료 시작 전에 반드시 유전자형을 확인해야 합니다.

TNFSF11 변이에 대한 예외적 치료

TNFSF11(RANKL) 유전자 변이로 인한 대리석골병에서는 RANKL 재조합 단백질 투여가 치료 옵션이 됩니다. HSCT가 효과가 없는 이 병형에서는 분자 진단에 기반한 개별화 치료가 필요합니다.

시신경관 개방술

대증 요법으로 시신경관의 뼈 조직을 외과적으로 개방하는 수술입니다. 영아 악성형에서 조기에 시행하여 시력 악화를 막았다는 보고가 있습니다. 신경 증상의 진행을 억제하기 위해 조기 진단이 중요합니다.

대증 요법·다직종 협력

• 골수 부전 관리: 적혈구 수혈, 철 킬레이트 요법(데페리프론 30mg/kg/일). ⁵⁾
• 골수염 치료: 외과적 변연절제술·고압 산소 요법·항생제 요법(시프로플록사신+클린다마이신). ²⁾
• 지속적인 안과 모니터링: 시신경관 직경의 CT 추적관찰, VEP, 안저 검사.
• 골절 관리·감염 관리·치과 관리: 정기적인 다직종 팀에 의한 추적 관찰이 필요합니다.

Q 조혈모세포이식은 모든 대리석골병에 효과적인가?

A

그렇지 않습니다. HSCT는 영아 악성형(ARO/IMO)에 효과적이지만, RANKL(TNFSF11) 변이나 OSTM1 변이 등 일부 유전자형에서는 효과가 없습니다. RANKL 변이 예에는 RANKL 재조합 단백질 투여가 선택지가 됩니다. 치료 시작 전 유전자 진단이 필수적입니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

파골세포의 기능 장애

대리석골병의 기본적인 병태는 파골세포의 형성·기능 장애로 인한 골흡수 부전입니다. 흡수되지 않은 결함 골조직이 축적되어 취약하고 과밀한 골 구조를 초래합니다. 골수강이 뼈에 침식되면 조혈 공간이 감소하여 간비에서 골수외 조혈이 발생합니다(간비종대의 원인). ⁶⁾

osteoclast-rich형

주요 원인 유전자: TCIRG1, CLCN7, OSTM1, SNX10 등.

기전: 파골세포는 존재하지만 골흡수가 기능하지 않음.

TCIRG1: V-ATPase a3 서브유닛 장애 → 흡수강의 산성화 부전 → 골흡수 불가. ³⁾

CLCN7: Cl⁻/H⁺ 교환 기능 장애 → TCIRG1에 의한 수소 이온 수송과의 협력 상실. ³⁾

osteoclast-poor형

주요 원인 유전자: TNFSF11 (RANKL), TNFRSF11A (RANK).

기전: 파골세포의 분화·활성화 자체가 장애됨.

RANKL: 파골세포 분화·활성화에 필수적인 성장 인자. 수용체 RANK 외에도 LGR4에 결합하여 GSK3-β 경로를 통해 파골세포 분화를 억제함. ²⁾

치료적 의의: HSCT가 무효. RANKL 재조합 단백질이 치료 선택지가 됨.

안구 증상의 발생 기전

골흡수 장애로 인한 미성숙 골의 축적이 신경관을 좁게 만드는 것이 근본적인 원인입니다.

• 시신경관 협착: 시신경에 대한 기계적 압박→압박성 시신경병증→시신경 위축→실명
• 위안와열 협착: 제III, IV, VI 뇌신경 압박→안근 마비·복시
• 안와 용적 감소: 안와골 과성장→안구돌출(Exophthalmos)
• 정맥 환류 장애: 골경화로 인한 정맥 유출 장애→뇌척수액 축적→유두부종

Q 파골세포가 정상적으로 기능하지 않으면 왜 눈에 영향이 가는가?

A

태아·유아기의 골 발달에서 시신경관, 위안와열 등 신경이 지나가는 구멍은 파골세포에 의한 골흡수로 적절한 크기로 형성·유지됩니다. 파골세포가 기능하지 않으면 미성숙 골조직이 흡수되지 않고 축적되어 이러한 구멍이 점차 좁아집니다. 시신경관이 좁아지면 시신경이 압박되어 압박성 시신경병증에서 시신경 위축·실명에 이릅니다.

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7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

아래 내용은 현재 연구 단계 또는 임상시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의학 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

유전자 치료

자가 조혈모세포 유전자 치료가 동종 HSCT의 대안으로 주목받고 있습니다. 이식 전 처치에 따른 합병증이나 GVHD(이식편대숙주병)의 위험을 피할 수 있을 가능성이 있습니다. ⁴⁾

Xian 등(2020)은 대리석골병 iPSC에서 유전자 교정 파골세포를 생성하는 데 성공했습니다. Moscatelli 등(2020)은 IMO의 유전자 치료 전임상 연구 리뷰에서 표현형 역전의 개념 증명을 제시했습니다. ⁴⁾

새로운 유전자 변이의 동정

현재 23개의 책임 유전자가 동정되었으나, 새로운 변이의 보고가 계속되고 있습니다.

• SNX10 c.61C>T (p.Gln21Ter) : 중국에서 처음 보고됨. 동형접합 변이에 의한 IMO 증례. ¹⁾
• TNFSF11 (RANKL) c.842T>G (p.Phe281Cys) : 태국 가족에서 처음 보고됨. 비교적 경증 표현형을 보임. ²⁾
• TCIRG1의 새로운 변이 : c.242dup, c.1020+1_1021+5dup의 두 가지 새로운 변이가 동정됨. ⁴⁾
• CLCN7의 새로운 변이 : c.1555C>T, c.286-9G>A, c.1025T>C가 보고됨. ³⁾

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8. 참고문헌

1. Zhou T, Zeng C, Xi Q, Yang Z. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. Zhong nan da xue xue bao. Yi xue ban = Journal of Central South University. Medical sciences. 2021;46(1):108-112. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2021.190322. PMID:33678645; PMCID:PMC10878291.

2. Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, Pongsapich W, Limwongse C, Pithukpakorn M. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Molecular genetics & genomic medicine. 2021;9(7):e1727. doi:10.1002/mgg3.1727. PMID:34056870; PMCID:PMC8372087.

3. Liang H, Li N, Yao RE, Yu T, Ding L, Chen J, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Molecular genetics & genomic medicine. 2021;9(11):e1815. doi:10.1002/mgg3.1815. PMID:34545712; PMCID:PMC8606217.

4. Jin X, Wang W, Pan Z, Jiang M, Zhu Y. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583. doi:10.1097/MD.0000000000045583. PMID:41204604; PMCID:PMC12599749.

5. Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719. doi:10.1186/s12891-022-05687-x.

6. Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, Mahmoudi M, Mohamed AB, Yaakoubi M, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future science OA. 2022;8(8):FSO817. doi:10.2144/fsoa-2022-0028. PMID:36457539; PMCID:PMC9704036.