大理石骨病的眼部症状

一目了然的要点

本疾病的要点

• 大理石骨病是由于破骨细胞功能障碍导致骨骼弥漫性硬化的遗传性疾病群。
• 视神经管的骨组织过度增生导致压迫性视神经病变，进而引起进行性视力下降甚至失明。
• 表现为眼球突出、眼球震颤、斜视、脑神经麻痹等多种眼部症状。
• 婴儿恶性型（ARO）病情严重，若不治疗，通常在10年内致死。
• 不同基因型的治疗适应症不同，确定致病基因对制定治疗方案至关重要。
• 造血干细胞移植（HSCT）是婴儿恶性型唯一的根治性治疗，但对RANKL突变型无效。
• 早期诊断和早期治疗干预可提高维持视力的可能性。

1. 大理石骨病的眼部症状

大理石骨病（Osteopetrosis）是由于破骨细胞形成或功能缺陷导致骨弥漫性硬化的遗传性代谢性骨病。1904年德国放射科医生Albers-Schönberg首次报道，最初称为“marble bone disease”，1926年命名为“osteopetrosis”。眼部症状主要由颅骨和眼眶骨过度生长引起。

流行病学

• 常染色体显性型（ADO）：最常见。新生儿中每20,000人约有1例。
• 常染色体隐性型（ARO）：重症型。每250,000名新生儿中有1例。在哥斯达黎加发病率较高。
• 婴儿恶性型（IMO）：ARO的一种亚型。发病率约为1/200,000至1/300,000。¹⁾

主要病型

ADO（显性型）

发病年龄：青少年至成年期。相对较轻。

别名：Albers-Schönberg病。主要由CLCN7基因突变引起。

主要问题：骨折、听力丧失、面神经麻痹、骨髓炎。

ARO（隐性型）

发病时间：出生后立即。重症型。

基因：TCIRG1（约50%）、CLCN7、SNX10、OSTM1等。

主要问题：全血细胞减少、肝脾肿大、视神经萎缩、眼球震颤。未经治疗通常10年内致死。⁴⁾

其他类型

中间型：儿童期发病。表现为身材矮小、骨折、骨髓炎、贫血、牙齿异常、面神经麻痹、听力丧失。

CA II缺乏症：伴有肾小管性酸中毒。

X连锁型：NEMO/IKBKG突变。最为罕见。

Q 大理石骨病有哪些类型？

A

主要分为常染色体显性型（ADO）、常染色体隐性型（ARO）和X连锁型三种类型。此外还有中间型（儿童期发病）、伴有肾小管酸中毒的碳酸酐酶II缺乏症等亚型。ADO相对较轻，但ARO病情严重，需要早期治疗干预。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

• 进行性视力下降·失明：由于视神经管骨组织过度增生导致压迫性视神经病变。是婴儿恶性型的主要症状之一。有报道称，RANKL突变病例从9岁开始出现双眼进行性无痛性视力下降，最终仅剩光感。²⁾
• 眼球突出：由于眼眶骨过度生长所致。常发生于双眼。
• 复视：由于经过眶上裂的第III、IV、VI脑神经受压，导致多发性脑神经麻痹时出现。

临床所见（医生通过检查确认的发现）

• 压迫性视神经病变：由视神经管狭窄引起。需通过CT定期监测视神经管直径。CT可确认颅底管（内耳道、双侧眶尖、视神经管）的严重狭窄。²⁾
• 视神经萎缩：眼底检查可见双侧视盘苍白。²⁾ 也有报告称闪光VEP无法记录的严重病例。
• 眼球突出：在RANKL突变病例中，Hertel眼球突出计测量右眼27mm、左眼29mm。²⁾
• 外眼肌运动受限：尤其向上注视受限（5～10度）。²⁾
• 斜视：外斜视和内斜视均有报告。^2,3)
• 眼球震颤：可能从婴儿期出现。有报告在7个月时出现眼球震颤的病例。^3,4)
• 视盘水肿：由骨硬化导致静脉回流障碍，进而引起脑脊液积聚所致。
• 脑神经麻痹：骨质增生导致神经孔狭窄。第III、IV、VI脑神经（经眶上裂）受损。面神经麻痹（第VII脑神经）可导致兔眼。
• 眼距过宽（Hypertelorism）：眶间距增大。
• 视网膜萎缩：有报道病例。
• 传导性耳聋：内耳道狭窄引起的并发症。RANKL突变病例中观察到右耳40dB、左耳32dB的双侧传导性耳聋。²⁾

Q 为什么石骨症会导致视力下降？

A

由于破骨细胞骨吸收障碍，未成熟的骨组织压迫神经管（视神经管、眶上裂、颅底孔）。视神经管逐渐狭窄，持续机械压迫视神经导致压迫性视神经病变，若不治疗可进展为视神经萎缩和失明。详见“病理生理学·详细发病机制”章节。

3. 原因与风险因素

石骨症由参与破骨细胞形成和功能的基因突变引起，目前已鉴定出23个相关基因。遗传方式和责任基因的不同会显著影响治疗的适用性。

主要责任基因

石骨症的致病基因大致分为“破骨细胞形成但功能缺陷型（osteoclast-rich型）”和“破骨细胞本身无法形成型（osteoclast-poor型）”。

基因	类型	ARO中的频率
TCIRG1	osteoclast-rich	约50%4)
CLCN7	破骨细胞丰富型（也是ADO-2的主要原因）	13~16%3)
SNX10	破骨细胞丰富型	约4%1)
OSTM1	破骨细胞丰富型	2~6%3)
TNFSF11（RANKL）	破骨细胞减少型	少数2)
TNFRSF11A（RANK）	破骨细胞减少型	少数3)

• TCIRG1：编码V-ATP酶的a3亚基，参与破骨细胞对骨吸收腔的酸化。
• CLCN7：编码电压门控氯通道7。也是ADO-2（显性型）的主要原因。若CLCN7突变合并神经变性，HSCT可能无法改善。³⁾
• TNFSF11（RANKL）：破骨细胞分化和活化所必需的生长因子。该突变对HSCT无效，必须通过分子诊断排除。²⁾
• 风险因素：近亲结婚会增加常染色体隐性遗传的风险。²⁾

4. 诊断与检查方法

早期诊断和基因型鉴定直接决定治疗方案。

影像学检查

• X线检查：弥漫性骨硬化为特征。可见“骨中骨”征象（脊柱、指骨）、“夹心椎体”（椎体终板硬化带）。^1,2)
• CT检查：用于监测视神经管直径。可量化神经压迫程度。确认颅底管（内耳道、双侧眶尖、视神经管）严重狭窄。²⁾
• DEXA扫描：骨密度定量。即使最轻症，骨密度Z评分也超过5个标准差。ADO-2病例中报道腰椎L1-L4 BMD为2,381 g/cm²（Z评分=12.1）。⁵⁾

基因检测

通过全外显子组测序（WES）鉴定致病基因对于确定治疗方案至关重要。^2,3,4)

• 对判断是否适合造血干细胞移植（HSCT）至关重要。TNFSF11（RANKL）或OSTM1突变时HSCT无效，需通过基因诊断预先排除。^2,3)
• 进行TCIRG1、CLCN7、SNX10、RANKL等基因的突变筛查。

眼科检查

• 视觉诱发电位（VEP）：闪光VEP无反应提示严重视神经病变。⁴⁾
• 眼底检查：检查视盘苍白（萎缩）及视盘水肿情况。²⁾
• 眼球突出测量（Hertel眼球突出计）：监测眼球突出度的变化。²⁾

血液检查

可出现全血细胞减少（贫血、血小板减少、白细胞异常）、ALP升高、LDH升高。^1,3,4)

鉴别诊断

先天性巨细胞病毒感染因类似肝脾肿大、全血细胞减少、视神经异常而需注意。确诊需要基因检测。⁴⁾

Q 为什么需要基因检测？

A

因为不同致病基因对HSCT的适应性不同。RANKL（TNFSF11）突变或OSTM1突变时，HSCT无效甚至有害，未确认基因型即进行移植会带来不必要的风险。通过全外显子组分析确定致病基因，对制定治疗方案至关重要。

5. 标准治疗方法

造血干细胞移植（HSCT）

对于婴儿恶性型骨硬化症（IMO），这是唯一的根治性治疗。早期进行可提高维持或恢复视力的可能性。

• 在34例SNX10突变病例的综述中，16例接受了HSCT，其中12例存活。¹⁾
• 未经治疗的IMO通常在10年内导致死亡。⁴⁾

HSCT无效的情况：

• 在OSTM1突变和部分CLCN7突变（合并神经变性）中，HSCT后神经症状无改善。³⁾
• 在TNFSF11（RANKL）突变中，HSCT无效。必须通过基因诊断进行筛查。^2,3)

治疗注意事项

并非所有类型的骨硬化症都对造血干细胞移植有效。对于RANKL（TNFSF11）突变或OSTM1突变，HSCT可能无效甚至有害。治疗开始前必须确认基因型。

TNFSF11突变的例外治疗

对于由TNFSF11（RANKL）基因突变导致的石骨症，重组RANKL蛋白的给药是一种治疗选择。在这种HSCT无效的疾病类型中，需要基于分子诊断的个体化治疗。

视神经管减压术

作为对症治疗，通过手术开放视神经管的骨组织。有报告称，在婴儿恶性型中早期实施可阻止视力恶化。为抑制神经症状的进展，早期诊断至关重要。

对症治疗与多学科协作

• 骨髓衰竭的管理：红细胞输注、铁螯合疗法（去铁酮30mg/kg/日）。⁵⁾
• 骨髓炎的治疗：外科清创、高压氧治疗、抗菌药物治疗（环丙沙星+克林霉素）。²⁾
• 持续的眼科监测：视神经管径的CT随访、VEP、眼底检查。
• 骨折管理、感染管理、牙科管理：需要定期由多学科团队进行随访。

Q 造血干细胞移植对所有石骨症都有效吗？

A

并非如此。HSCT对婴儿恶性型（ARO/IMO）有效，但对RANKL（TNFSF11）突变或OSTM1突变等部分基因型无效。对于RANKL突变病例，可考虑使用RANKL重组蛋白治疗。治疗前的基因诊断必不可少。

6. 病理生理学与详细发病机制

破骨细胞功能障碍

石骨症的基本病理是破骨细胞形成和功能障碍导致的骨吸收障碍。未被吸收的缺陷骨组织堆积，形成脆弱而致密的骨结构。骨髓腔被骨侵蚀后，造血空间减少，导致肝脾髓外造血（引起肝脾肿大）。⁶⁾

破骨细胞丰富型

主要致病基因：TCIRG1、CLCN7、OSTM1、SNX10等。

机制：存在破骨细胞，但骨吸收功能丧失。

TCIRG1：V-ATP酶a3亚基功能障碍→吸收腔酸化不足→骨吸收不能。³⁾

CLCN7：Cl⁻/H⁺交换功能障碍→与TCIRG1介导的氢离子转运协调丧失。³⁾

破骨细胞贫乏型

主要致病基因：TNFSF11（RANKL）、TNFRSF11A（RANK）。

机制：破骨细胞的分化与激活本身受到障碍。

RANKL：是破骨细胞分化与激活所必需的生长因子。除受体RANK外，还与LGR4结合，通过GSK3-β途径抑制破骨细胞分化。²⁾

治疗意义：HSCT无效。重组RANKL蛋白成为治疗选择。

眼部症状的发生机制

骨吸收障碍导致未成熟骨堆积，使神经管变窄是根本原因。

• 视神经管狭窄：视神经受机械压迫→压迫性视神经病变→视神经萎缩→失明
• 眶上裂狭窄：第III、IV、VI脑神经受压→眼肌麻痹、复视
• 眼眶容积缩小：眶骨过度生长→眼球突出
• 静脉回流障碍：骨硬化导致静脉流出受阻→脑脊液积聚→视乳头水肿

Q 破骨细胞功能异常为何会影响眼睛？

A

在胎儿和婴儿期骨骼发育过程中，视神经管、眶上裂等神经通过的孔道，需依靠破骨细胞的骨吸收作用形成并维持适当大小。破骨细胞功能异常时，未成熟骨组织无法被吸收而堆积，导致这些孔道逐渐狭窄。视神经管变窄会压迫视神经，从压迫性视神经病变发展为视神经萎缩和失明。

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

患者须知：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可接受的常规治疗。仅供专业人士参考，以了解未来医疗发展。

基因治疗

自体造血干细胞基因治疗作为同种异体HSCT的替代方案备受关注。它有可能避免移植前预处理引起的并发症和GVHD（移植物抗宿主病）的风险。⁴⁾

Xian等人（2020）成功从大理石骨病iPSC生成了基因修正的破骨细胞。Moscatelli等人（2020）在IMO基因治疗的临床前研究综述中，展示了表型逆转的概念验证。⁴⁾

新基因突变的鉴定

目前已鉴定出23个致病基因，但新突变的报告仍在持续。

• SNX10 c.61C>T（p.Gln21Ter）：来自中国的首次报告。该突变导致纯合子型IMO病例。¹⁾
• TNFSF11（RANKL）c.842T>G（p.Phe281Cys）：来自泰国家族的首次报告。表现为相对较轻的表型。²⁾
• TCIRG1的新突变：鉴定出两个新突变：c.242dup和c.1020+1_1021+5dup。⁴⁾
• CLCN7的新突变：报告了c.1555C>T、c.286-9G>A和c.1025T>C。³⁾

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8. 参考文献

1. Zhou T, Zeng C, Xi Q, Yang Z. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. Zhong nan da xue xue bao. Yi xue ban = Journal of Central South University. Medical sciences. 2021;46(1):108-112. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2021.190322. PMID:33678645; PMCID:PMC10878291.

2. Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, Pongsapich W, Limwongse C, Pithukpakorn M. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Molecular genetics & genomic medicine. 2021;9(7):e1727. doi:10.1002/mgg3.1727. PMID:34056870; PMCID:PMC8372087.

3. Liang H, Li N, Yao RE, Yu T, Ding L, Chen J, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Molecular genetics & genomic medicine. 2021;9(11):e1815. doi:10.1002/mgg3.1815. PMID:34545712; PMCID:PMC8606217.

4. Jin X, Wang W, Pan Z, Jiang M, Zhu Y. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583. doi:10.1097/MD.0000000000045583. PMID:41204604; PMCID:PMC12599749.

5. Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719. doi:10.1186/s12891-022-05687-x.

6. Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, Mahmoudi M, Mohamed AB, Yaakoubi M, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future science OA. 2022;8(8):FSO817. doi:10.2144/fsoa-2022-0028. PMID:36457539; PMCID:PMC9704036.