L’osteopetrosi è un gruppo di malattie metaboliche ossee ereditarie caratterizzate da sclerosi ossea diffusa dovuta a difetti nella formazione e funzione degli osteoclasti. Fu descritta per la prima volta nel 1904 dal radiologo tedesco Albers-Schönberg, inizialmente chiamata “malattia delle ossa di marmo”. Nel 1926 fu denominata osteopetrosi. I sintomi oculari sono principalmente causati dall’eccessiva crescita delle ossa craniche e orbitali.
ADO (forma dominante)
Età di insorgenza: dall’adolescenza all’età adulta. Relativamente lieve.
Altro nome: malattia di Albers-Schönberg. Causata principalmente da mutazioni del gene CLCN7.
Problemi principali: fratture, perdita dell’udito, paralisi del nervo facciale, osteomielite.
ARO (forma autosomica recessiva)
Età di insorgenza: subito dopo la nascita. Forma grave.
Geni: TCIRG1 (circa 50%), CLCN7, SNX10, OSTM1, ecc.
Problemi principali: pancitopenia, epatosplenomegalia, atrofia del nervo ottico, nistagmo. Senza trattamento, di solito fatale entro 10 anni. 4)
Altre forme
Forma intermedia: insorgenza nell’infanzia. Si manifesta con bassa statura, fratture, osteomielite, anemia, anomalie dentali, paralisi del nervo facciale, perdita dell’udito.
Deficit di CA II: associato ad acidosi tubulare renale.
Tipo legato all’X: mutazione NEMO/IKBKG. Il più raro.
Si distinguono principalmente tre tipi: autosomico dominante (ADO), autosomico recessivo (ARO) e legato all’X. Esistono inoltre sottotipi come la forma intermedia (esordio infantile) e il deficit di anidrasi carbonica II con acidosi tubulare. L’ADO è relativamente lieve, mentre l’ARO è grave e richiede un intervento terapeutico precoce.
A causa del difetto di riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, il tessuto osseo immaturo comprime i canali nervosi (canale ottico, fessura orbitaria superiore, forami della base cranica). Il canale ottico si restringe gradualmente, causando una compressione meccanica continua del nervo ottico, che porta a neuropatia ottica compressiva e, se non trattata, a atrofia ottica e cecità. Per maggiori dettagli, vedere la sezione “Fisiopatologia e meccanismi dettagliati”.
La malattia di Albers-Schönberg è causata da mutazioni genetiche che coinvolgono la formazione e la funzione degli osteoclasti; attualmente sono stati identificati 23 geni. La modalità di ereditarietà e il gene responsabile influenzano notevolmente l’idoneità al trattamento.
I geni responsabili dell’osteopetrosi si dividono in due categorie: quelli in cui gli osteoclasti si formano ma non funzionano (tipo osteoclast-rich) e quelli in cui gli osteoclasti non si formano affatto (tipo osteoclast-poor).
| Gene | Tipo | Frequenza nell’ARO |
|---|---|---|
| TCIRG1 | osteoclast-rich | circa 50%4) |
| CLCN7 | osteoclast-rich (anche causa principale di ADO-2) | 13-16%3) |
| SNX10 | osteoclast-rich | circa 4%1) |
| OSTM1 | osteoclast-rich | 2-6%3) |
| TNFSF11 (RANKL) | osteoclast-poor | Rari2) |
| TNFRSF11A (RANK) | osteoclast-poor | Rari3) |
La diagnosi precoce e l’identificazione del genotipo sono direttamente collegate alla decisione terapeutica.
L’identificazione del gene causale mediante sequenziamento dell’intero esoma (WES) è essenziale per determinare la strategia terapeutica. 2,3,4)
Si osservano pancitopenia (anemia, trombocitopenia, anomalie dei globuli bianchi), aumento della fosfatasi alcalina (ALP) e aumento della lattato deidrogenasi (LDH). 1,3,4)
L’infezione congenita da citomegalovirus presenta sintomi simili come epatosplenomegalia, pancitopenia e anomalie del nervo ottico, quindi richiede attenzione. Per la diagnosi definitiva è necessario un test genetico. 4)
Perché l’indicazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) varia a seconda del gene causativo. Le mutazioni di RANKL (TNFSF11) o OSTM1 rendono l’HSCT inefficace o dannoso; eseguire il trapianto senza confermare il genotipo espone il paziente a rischi inutili. È importante identificare il gene causativo mediante sequenziamento dell’intero esoma per determinare la strategia terapeutica.
È l’unico trattamento curativo per l’osteopetrosi maligna infantile (IMO). L’esecuzione precoce aumenta la possibilità di preservare o recuperare la vista.
Quando l’HSCT non è efficace:
Nell’osteopetrosi causata da mutazioni del gene TNFSF11 (RANKL), la somministrazione di proteina ricombinante RANKL è un’opzione terapeutica. In questa forma, in cui il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è inefficace, è necessario un trattamento personalizzato basato sulla diagnosi molecolare.
Come terapia sintomatica, intervento chirurgico di decompressione del tessuto osseo del canale ottico. Esistono segnalazioni di arresto del deterioramento visivo se eseguito precocemente nella forma maligna infantile. La diagnosi precoce è importante per prevenire la progressione dei sintomi neurologici.
No. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è efficace per la forma maligna infantile (ARO/IMO), ma è inefficace in alcuni genotipi come le mutazioni di RANKL (TNFSF11) o OSTM1. Per i casi con mutazione di RANKL, la somministrazione di proteina ricombinante RANKL è un’opzione. La diagnosi genetica prima del trattamento è essenziale.
La patologia di base dell’osteopetrosi è l’insufficiente riassorbimento osseo dovuto a difetti nella formazione e funzione degli osteoclasti. Il tessuto osseo non riassorbito si accumula, portando a una struttura ossea fragile e iperdensa. Quando la cavità midollare viene invasa dall’osso, lo spazio ematopoietico si riduce, causando emopoiesi extramidollare nel fegato e nella milza (causa di epatosplenomegalia). 6)
Tipo ricco di osteoclasti
Geni causativi principali: TCIRG1, CLCN7, OSTM1, SNX10, ecc.
Meccanismo: gli osteoclasti sono presenti ma il riassorbimento osseo non funziona.
TCIRG1: difetto della subunità a3 della V-ATPasi → mancata acidificazione della lacuna di riassorbimento → incapacità di riassorbimento osseo. 3)
CLCN7: difetto dello scambio Cl⁻/H⁺ → perdita di coordinazione con il trasporto di ioni idrogeno da parte di TCIRG1. 3)
tipo osteoclasto-povero
Geni principali responsabili: TNFSF11 (RANKL), TNFRSF11A (RANK).
Meccanismo: la differenziazione e l’attivazione stessa degli osteoclasti è compromessa.
RANKL: fattore di crescita essenziale per la differenziazione e l’attivazione degli osteoclasti. Oltre al recettore RANK, si lega anche a LGR4 e inibisce la differenziazione degli osteoclasti attraverso la via GSK3-β. 2)
Significato terapeutico: HSCT inefficace. La proteina ricombinante RANKL rappresenta un’opzione terapeutica.
La causa fondamentale è l’accumulo di osso immaturo dovuto a un alterato riassorbimento osseo, che restringe il canale neurale.
Nello sviluppo osseo fetale e infantile, i fori attraverso cui passano i nervi, come il canale ottico e la fessura orbitaria superiore, vengono formati e mantenuti di dimensioni adeguate dal riassorbimento osseo operato dagli osteoclasti. Se gli osteoclasti non funzionano, il tessuto osseo immaturo non viene riassorbito e si accumula, restringendo gradualmente questi fori. Quando il canale ottico si restringe, il nervo ottico viene compresso, portando a neuropatia ottica compressiva, atrofia ottica e cecità.
La terapia genica con cellule staminali ematopoietiche autologhe sta attirando l’attenzione come alternativa al trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Potrebbe evitare le complicanze del condizionamento pre-trapianto e il rischio di GVHD (malattia del trapianto contro l’ospite). 4)
Xian et al. (2020) hanno generato con successo osteoclasti geneticamente corretti da iPSC di malattia di marmo. Moscatelli et al. (2020) hanno mostrato una prova di concetto di inversione fenotipica in una revisione preclinica della terapia genica per l’IMO. 4)
Attualmente sono stati identificati 23 geni responsabili, ma continuano a essere segnalate nuove mutazioni.
Zhou T, Zeng C, Xi Q, et al. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. J Cent South Univ (Med Sci). 2021;46(1):108-112.
Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, et al. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(8):e1727.
Liang H, Li N, Yao R, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(11):e1815.
Jin X, Wang W, Pan Z, et al. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583.
Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719.
Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future Sci OA. 2022;8(10):FSO817.
