علائم چشمی بیماری استخوان مرمری

نکات کلیدی در یک نگاه

بیماری استخوان مرمری گروهی از اختلالات ارثی است که در آن به دلیل اختلال در عملکرد استئوکلاست‌ها، استخوان‌ها به طور منتشر سخت می‌شوند.
تکثیر بیش از حد بافت استخوانی در کانال بینایی باعث نوروپاتی فشاری بینایی شده و به کاهش تدریجی بینایی و نابینایی منجر می‌شود.
علائم چشمی متنوعی از جمله برون‌چشمی، نیستاگموس، استرابیسم و فلج اعصاب مغزی بروز می‌کند.
نوع بدخیم شیرخوارگی (ARO) شدید است و در صورت عدم درمان، معمولاً ظرف ۱۰ سال منجر به مرگ می‌شود.
نشانه‌های درمانی بر اساس ژنوتیپ متفاوت است و شناسایی ژن عامل برای تعیین استراتژی درمان ضروری است.
پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCT) تنها درمان قطعی برای نوع بدخیم شیرخوارگی است، اما در موارد جهش RANKL بی‌اثر است.
تشخیص زودهنگام و مداخله درمانی به موقع احتمال حفظ بینایی را افزایش می‌دهد.

1. علائم چشمی بیماری استئوپتروز چیست؟

استئوپتروز (Osteopetrosis) گروهی از بیماری‌های متابولیک ارثی استخوان است که به دلیل اختلال در تشکیل یا عملکرد استئوکلاست‌ها، باعث سخت‌شدن منتشر استخوان می‌شود. اولین بار در سال ۱۹۰۴ توسط رادیولوژیست آلمانی آلبرز-شونبرگ گزارش شد و در ابتدا “بیماری استخوان مرمری” نامیده شد. در سال ۱۹۲۶ به “استئوپتروز” تغییر نام یافت. علائم چشمی عمدتاً ناشی از رشد بیش از حد استخوان جمجمه و حدقه چشم است.

همه‌گیرشناسی

نوع اتوزومال غالب (ADO): شایع‌ترین نوع. فراوانی آن ۱ در ۲۰٬۰۰۰ نوزاد تخمین زده می‌شود.
نوع اتوزومال مغلوب (ARO): نوع شدید. فراوانی 1 در 250,000 تولد. در کاستاریکا با فراوانی بالا رخ می‌دهد.
نوع بدخیم شیرخوارگی (IMO): زیرگروهی از ARO. فراوانی 1/200,000 تا 1/300,000 تخمین زده می‌شود. ¹⁾

انواع اصلی بیماری

ADO (نوع غالب)

زمان بروز: نوجوانی تا بزرگسالی. نسبتاً خفیف.

نام دیگر: بیماری آلبرس-شونبرگ. جهش CLCN7 عامل اصلی است.

مشکلات اصلی: شکستگی، کم‌شنوایی، فلج عصب صورت، استئومیلیت.

ARO (نوع مغلوب)

زمان شروع: بلافاصله پس از تولد. نوع شدید.

ژن‌ها: TCIRG1 (حدود 50%)، CLCN7، SNX10، OSTM1 و غیره.

مشکلات اصلی: پان سیتوپنی، هپاتواسپلنومگالی، آتروفی عصب بینایی، نیستاگموس. بدون درمان معمولاً در عرض 10 سال کشنده است. ⁴⁾

سایر انواع

نوع میانی: شروع در کودکی. با کوتاهی قد، شکستگی، استئومیلیت، کم‌خونی، ناهنجاری‌های دندانی، فلج عصب صورت و کاهش شنوایی همراه است.

کمبود CA II: همراه با اسیدوز توبولی کلیوی.

نوع وابسته به X: جهش NEMO/IKBKG. نادرترین نوع.

Q چه انواعی از بیماری استخوان مرمری وجود دارد؟

این بیماری عمدتاً به سه نوع اتوزومال غالب (ADO)، اتوزومال مغلوب (ARO) و وابسته به X تقسیم می‌شود. زیرگروه‌هایی مانند نوع میانی (شروع در کودکی) و کمبود کربنیک آنهیدراز II همراه با اسیدوز توبولی کلیوی نیز وجود دارد. ADO نسبتاً خفیف است، اما ARO شدید بوده و نیاز به مداخله زودهنگام دارد.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

کاهش پیشرونده بینایی و نابینایی: ناشی از نوروپاتی فشاری عصب بینایی به دلیل رشد بیش از حد استخوان در کانال بینایی. یکی از علائم اصلی نوع بدخیم شیرخوارگی. در موارد جهش RANKL، کاهش پیشرونده و بدون درد بینایی در هر دو چشم از سن ۹ سالگی شروع شده و در نهایت به درک نور محدود شده است. ²⁾
برآمدگی چشم: ناشی از رشد بیش از حد استخوان کاسه چشم. اغلب در هر دو چشم رخ می‌دهد.
دوبینی: در هنگام فلج چندگانه اعصاب مغزی ناشی از فشار بر اعصاب III، IV و VI از طریق شکاف فوقانی کاسه چشم رخ می‌دهد.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

نوروپاتی فشاری عصب بینایی: ناشی از تنگی کانال بینایی. پایش دوره‌ای قطر کانال بینایی با CT ضروری است. تنگی شدید کانال‌های قاعده جمجمه (کانال گوش داخلی، نوک هر دو کاسه چشم، کانال بینایی) در CT تأیید می‌شود. ²⁾
آتروفی عصب بینایی: به صورت رنگ‌پریدگی دوطرفه دیسک بینایی در فوندوس مشاهده می‌شود. ²⁾ موارد شدیدی که VEP فلش غیرقابل ثبت است نیز گزارش شده است.
اگزوفتالموس (برآمدگی چشم): در موارد جهش RANKL، با اگزوفتالمومتر هرتل، 27 میلی‌متر در چشم راست و 29 میلی‌متر در چشم چپ اندازه‌گیری شده است. ²⁾
محدودیت حرکات عضلات خارج چشمی: به ویژه نگاه به سمت بالا محدود می‌شود (۵ تا ۱۰ درجه). ²⁾
استرابیسم (انحراف چشم): هم اگزوتروپی (انحراف به بیرون) و هم ازوتروپی (انحراف به داخل) گزارش شده است. ^2,3)
نیستاگموس (حرکات غیرارادی چشم): ممکن است از دوران نوزادی ظاهر شود. موردی از بروز نیستاگموس در ۷ ماهگی گزارش شده است. ^3,4)
ادم پاپی (پاپی‌ادم): به دلیل اختلال در بازگشت وریدی ناشی از استخوان‌سازی و تجمع مایع مغزی-نخاعی ایجاد می‌شود.
فلج اعصاب مغزی: تنگی سوراخ‌های عصبی به دلیل رشد استخوان. اعصاب مغزی III، IV و VI (از طریق شکاف فوقانی کاسه چشم) آسیب می‌بینند. فلج عصب صورت (عصب مغزی VII) باعث لاگوفتالموس می‌شود.
دورچشمی (Hypertelorism): افزایش فاصله بین حدقه‌ها.
آتروفی شبکیه: موارد گزارش شده است.
کم‌شنوایی انتقالی: عارضه ناشی از تنگی کانال گوش داخلی. در موارد جهش RANKL، کم‌شنوایی انتقالی دوطرفه با 40 دسی‌بل در گوش راست و 32 دسی‌بل در گوش چپ مشاهده شد. ²⁾

Q چرا در بیماری استخوان مرمری کاهش بینایی رخ می‌دهد؟

به دلیل اختلال در جذب استخوان توسط استئوکلاست‌ها، بافت استخوانی نابالغ کانال‌های عصبی (کانال بینایی، شکاف فوقانی کاسه چشم، سوراخ‌های قاعده جمجمه) را فشرده می‌کند. کانال بینایی به تدریج تنگ می‌شود و فشار مکانیکی مداوم بر عصب بینایی باعث نوروپاتی فشاری بینایی می‌شود که در صورت عدم درمان به آتروفی عصب بینایی و نابینایی منجر می‌شود. برای جزئیات به بخش «پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز» مراجعه کنید.

3. علل و عوامل خطر

بیماری استخوان مرمری (استئوپتروز) ناشی از جهش‌های ژنی مؤثر در تشکیل و عملکرد استئوکلاست‌ها است و تاکنون ۲۳ ژن در این زمینه شناسایی شده است. بر اساس الگوی وراثت و ژن مسئول، مناسب بودن درمان تفاوت زیادی دارد.

ژن‌های اصلی مسئول

ژن‌های مسئول بیماری سنگ مرمری (استئوپتروز) به دو دسته اصلی تقسیم می‌شوند: نوعی که در آن استئوکلاست‌ها تشکیل می‌شوند اما عملکرد ندارند (نوع غنی از استئوکلاست) و نوعی که در آن استئوکلاست‌ها اصلاً تشکیل نمی‌شوند (نوع فقیر از استئوکلاست).

ژن	نوع	فراوانی در ARO
TCIRG1	استئوکلاست-ریچ	حدود ۵۰٪⁴⁾
CLCN7	استئوکلاست-ریچ (همچنین عامل اصلی ADO-2)	۱۳ تا ۱۶٪³⁾
SNX10	استئوکلاست-ریچ	حدود ۴٪¹⁾
OSTM1	استئوکلاست-ریچ	۲ تا ۶٪³⁾
TNFSF11 (RANKL)	استئوکلاست-فقیر	تعداد کم ²⁾
TNFRSF11A (RANK)	استئوکلاست-فقیر	تعداد کم ³⁾

TCIRG1: زیرواحد a3 V-ATPase را کد می‌کند و در اسیدی‌سازی حفره جذب استخوان توسط استئوکلاست‌ها نقش دارد.
CLCN7: کانال کلرید وابسته به ولتاژ 7 را کد می‌کند. همچنین عامل اصلی ADO-2 (نوع غالب) است. اگر جهش CLCN7 با تخریب عصبی همراه باشد، ممکن است با HSCT بهبود نیابد. ³⁾
TNFSF11 (RANKL): فاکتور رشد ضروری برای تمایز و فعال‌سازی استئوکلاست‌ها. در این جهش، HSCT مؤثر نیست و حذف آن با تشخیص مولکولی ضروری است. ²⁾
عوامل خطر: ازدواج فامیلی خطر نوع اتوزومال مغلوب را افزایش می‌دهد. ²⁾

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

تشخیص زودهنگام و شناسایی ژنوتیپ مستقیماً به تعیین برنامه درمانی مرتبط است.

تصویربرداری

رادیوگرافی: استخوان‌سختی منتشر مشخصه است. یافته‌های «استخوان درون استخوان» (در مهره‌ها و استخوان‌های انگشتان) و «مهره‌های ساندویچی» (نوارهای سخت شده در صفحات انتهایی مهره) دیده می‌شود. ^1,2)
سی‌تی اسکن: برای پایش قطر کانال بینایی استفاده می‌شود و می‌تواند میزان فشار عصبی را کمّی کند. تنگی شدید کانال‌های قاعده جمجمه (کانال گوش داخلی، راس حدقه دوطرفه و کانال بینایی) تأیید می‌شود. ²⁾
اسکن DEXA: برای کمّی‌سازی تراکم استخوان. حتی در خفیف‌ترین موارد، نمره Z تراکم استخوان ۵ انحراف معیار یا بیشتر است. در موارد ADO-2، تراکم استخوان ناحیه کمری L1-L4 معادل ۲۳۸۱ گرم بر سانتی‌متر مربع (Z-score=12.1) گزارش شده است. ⁵⁾

آزمایش ژنتیکی

شناسایی ژن عامل با توالی‌یابی کامل اگزوم (WES) برای تعیین برنامه درمانی ضروری است. ^2,3,4)

برای تصمیم‌گیری در مورد پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCT) ضروری است. در جهش‌های TNFSF11 (RANKL) و OSTM1، HSCT مؤثر نیست و لازم است با تشخیص ژنتیکی پیش از عمل، این موارد رد شوند.^2,3)
غربالگری جهش‌های TCIRG1، CLCN7، SNX10، RANKL و غیره انجام می‌شود.

معاینه چشم

VEP (پتانسیل برانگیخته بینایی): عدم ثبت VEP فلش نشان‌دهنده نوروپاتی شدید بینایی است. ⁴⁾
معاینه فوندوس: برای بررسی رنگ‌پریدگی (آتروفی) سر عصب بینایی و وجود ادم پاپی انجام می‌شود.²⁾
اندازه‌گیری برجستگی چشم (Hertel exophthalmometer): پایش تغییرات میزان برجستگی چشم در طول زمان. ²⁾

آزمایش خون

پان سیتوپنی (کم خونی، کاهش پلاکت، ناهنجاری گلبول‌های سفید)، افزایش ALP و افزایش LDH مشاهده می‌شود.^1,3,4)

تشخیص افتراقی

عفونت مادرزادی سیتومگالوویروس به دلیل هپاتواسپلنومگالی، پان سیتوپنی و ناهنجاری عصب بینایی مشابه است و نیاز به توجه دارد. برای تشخیص قطعی، آزمایش ژنتیکی ضروری است.⁴⁾

Q چرا آزمایش ژنتیکی ضروری است؟

زیرا اندیکاسیون HSCT بسته به ژن عامل متفاوت است. در جهش‌های RANKL (TNFSF11) یا OSTM1، HSCT بی‌اثر یا مضر است و پیوند بدون تأیید ژنوتیپ، خطرات غیرضروری ایجاد می‌کند. شناسایی ژن عامل با آنالیز کل اگزوم و تعیین استراتژی درمانی اهمیت دارد.

5. روش‌های درمانی استاندارد

پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCT)

تنها درمان قطعی برای استئوپتروز بدخیم شیرخوارگی (IMO) است. انجام زودهنگام احتمال حفظ یا بازیابی بینایی را افزایش می‌دهد.

در مرور ۳۴ مورد جهش SNX10، ۱۶ مورد HSCT انجام شد و ۱۲ نفر زنده ماندند. ¹⁾
IMO درمان‌نشده معمولاً ظرف ۱۰ سال منجر به مرگ می‌شود. ⁴⁾

زمانی که HSCT مؤثر نیست:

در جهش OSTM1 و برخی جهش‌های CLCN7 (همراه با تحلیل عصبی) علائم عصبی پس از HSCT بهبود نمی‌یابد. ³⁾
در جهش TNFSF11 (RANKL) HSCT مؤثر نیست. غربالگری با تشخیص ژنتیکی ضروری است. ^2,3)

درمان استثنایی برای جهش TNFSF11

در استئوپتروز ناشی از جهش ژن TNFSF11 (RANKL)، تجویز پروتئین نوترکیب RANKL یک گزینه درمانی است. در این نوع که HSCT مؤثر نیست، درمان فردی بر اساس تشخیص مولکولی ضروری است.

جراحی باز کردن کانال بینایی

به عنوان درمان علامتی، جراحی برای باز کردن استخوان کانال بینایی. گزارش‌هایی وجود دارد که انجام زودهنگام آن در نوع بدخیم نوزادی از بدتر شدن بینایی جلوگیری کرده است. تشخیص زودهنگام برای جلوگیری از پیشرفت علائم عصبی مهم است.

درمان علامتی و همکاری بین رشته‌ای

مدیریت نارسایی مغز استخوان: تزریق گلبول قرمز، درمان کیلاسیون آهن (دفریپرون ۳۰ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز). ⁵⁾
درمان استئومیلیت: دبریدمان جراحی، اکسیژن‌درمانی پرفشار، درمان آنتی‌بیوتیکی (سیپروفلوکساسین + کلیندامایسین). ²⁾
پایش مداوم چشم‌پزشکی: پیگیری سی‌تی اسکن قطر کانال بینایی، VEP، معاینه فوندوس.
مدیریت شکستگی، عفونت و دندانپزشکی: پیگیری منظم توسط تیم چندتخصصی ضروری است.

Q آیا پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز برای همه انواع استخوان‌سنگ مرمری مؤثر است؟

خیر. HSCT برای نوع بدخیم نوزادی (ARO/IMO) مؤثر است، اما در برخی ژنوتیپ‌ها مانند جهش RANKL (TNFSF11) یا OSTM1 بی‌اثر است. برای موارد جهش RANKL، تجویز پروتئین نوترکیب RANKL یک گزینه است. تشخیص ژنتیکی قبل از درمان ضروری است.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

اختلال عملکرد استئوکلاست

پاتوفیزیولوژی اصلی استخوان‌سنگ مرمری، ناتوانی در جذب استخوان به دلیل اختلال در تشکیل یا عملکرد استئوکلاست‌ها است. بافت استخوانی معیوب جذب‌نشده تجمع یافته و ساختار استخوانی شکننده و بیش‌فشرده ایجاد می‌کند. با نفوذ استخوان به حفره مغز استخوان، فضای خون‌سازی کاهش یافته و خون‌سازی خارج‌مغزی در کبد و طحال رخ می‌دهد (علت هپاتواسپلنومگالی). ⁶⁾

نوع غنی از استئوکلاست

ژن‌های اصلی عامل: TCIRG1، CLCN7، OSTM1، SNX10 و غیره.

مکانیسم: استئوکلاست‌ها وجود دارند اما جذب استخوان عملکرد ندارد.

TCIRG1: اختلال در زیرواحد a3 V-ATPase → عدم اسیدی‌سازی حفره جذب → ناتوانی در جذب استخوان. ³⁾

CLCN7: اختلال در تبادل Cl⁻/H⁺ → هماهنگی با انتقال یون هیدروژن توسط TCIRG1 از بین می‌رود. ³⁾

نوع فقیر از استئوکلاست

ژن‌های اصلی عامل: TNFSF11 (RANKL)، TNFRSF11A (RANK).

مکانیسم: تمایز و فعال‌سازی خود استئوکلاست‌ها مختل می‌شود.

RANKL: فاکتور رشد ضروری برای تمایز و فعال‌سازی استئوکلاست‌ها. علاوه بر گیرنده RANK، به LGR4 نیز متصل می‌شود و از طریق مسیر GSK3-β از تمایز استئوکلاست‌ها جلوگیری می‌کند. ²⁾

اهمیت درمانی: HSCT بی‌اثر است. پروتئین نوترکیب RANKL یک گزینه درمانی است.

مکانیسم بروز علائم چشمی

علت اصلی تجمع استخوان نابالغ به دلیل اختلال در جذب استخوان است که کانال عصبی را تنگ می‌کند.

تنگی کانال بینایی: فشار مکانیکی بر عصب بینایی → نوروپاتی فشاری عصب بینایی → آتروفی عصب بینایی → نابینایی
تنگی شکاف فوقانی کاسه چشم: فشار بر اعصاب سوم، چهارم و ششم مغزی → فلج عضلات چشم و دوبینی
کاهش حجم کاسه چشم: رشد بیش از حد استخوان کاسه چشم → بیرون‌زدگی چشم (اگزوفتالموس)
اختلال در بازگشت وریدی: اختلال در خروج وریدی به دلیل استخوان‌سازی → تجمع مایع مغزی-نخاعی → ادم پاپی

Q چرا عدم عملکرد طبیعی استئوکلاست‌ها بر چشم تأثیر می‌گذارد؟

در رشد استخوانی جنین و نوزاد، سوراخ‌هایی مانند کانال بینایی و شکاف فوقانی کاسه چشم که اعصاب از آن عبور می‌کنند، توسط جذب استخوانی استئوکلاست‌ها به اندازه مناسب شکل گرفته و حفظ می‌شوند. اگر استئوکلاست‌ها عملکرد نداشته باشند، بافت استخوانی نابالغ جذب نشده و تجمع می‌یابد و این سوراخ‌ها به تدریج تنگ می‌شوند. تنگ شدن کانال بینایی باعث فشار بر عصب بینایی شده و از نوروپاتی فشاری عصب بینایی به آتروفی عصب بینایی و نابینایی منجر می‌شود.

7. آخرین تحقیقات و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

ژن درمانی

ژن درمانی با سلول‌های بنیادی خون‌ساز اتولوگ به عنوان جایگزینی برای HSCT آلوژنیک مورد توجه قرار گرفته است. این روش می‌تواند از عوارض ناشی از آماده‌سازی قبل از پیوند و خطر GVHD (بیماری پیوند علیه میزبان) جلوگیری کند. ⁴⁾

Xian و همکاران (2020) با موفقیت استئوکلاست‌های اصلاح‌شده ژنتیکی از iPSC بیماری سنگ مرمری تولید کردند. Moscatelli و همکاران (2020) در مرور پیش‌بالینی ژن درمانی IMO، اثبات مفهوم معکوس‌سازی فنوتیپ را نشان دادند. ⁴⁾

شناسایی جهش‌های ژنی جدید

در حال حاضر 23 ژن مسئول شناسایی شده است، اما گزارش‌های مربوط به جهش‌های جدید ادامه دارد.

SNX10 c.61C>T (p.Gln21Ter) : اولین گزارش از چین. مورد IMO با جهش هموزیگوت. ¹⁾
TNFSF11 (RANKL) c.842T>G (p.Phe281Cys) : اولین گزارش از یک خانواده تایلندی. فنوتیپ نسبتاً خفیفی نشان داد. ²⁾
جهش جدید TCIRG1: دو جهش جدید به نام‌های c.242dup و c.1020+1_1021+5dup شناسایی شدند.⁴⁾
جهش جدید CLCN7: c.1555C>T، c.286-9G>A، c.1025T>C گزارش شده است. ³⁾

8. منابع

Zhou T, Zeng C, Xi Q, Yang Z. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. Zhong nan da xue xue bao. Yi xue ban = Journal of Central South University. Medical sciences. 2021;46(1):108-112. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2021.190322. PMID:33678645; PMCID:PMC10878291.
Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, Pongsapich W, Limwongse C, Pithukpakorn M. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Molecular genetics & genomic medicine. 2021;9(7):e1727. doi:10.1002/mgg3.1727. PMID:34056870; PMCID:PMC8372087.
Liang H, Li N, Yao RE, Yu T, Ding L, Chen J, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Molecular genetics & genomic medicine. 2021;9(11):e1815. doi:10.1002/mgg3.1815. PMID:34545712; PMCID:PMC8606217.
Jin X, Wang W, Pan Z, Jiang M, Zhu Y. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583. doi:10.1097/MD.0000000000045583. PMID:41204604; PMCID:PMC12599749.
Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719. doi:10.1186/s12891-022-05687-x.
Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, Mahmoudi M, Mohamed AB, Yaakoubi M, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future science OA. 2022;8(8):FSO817. doi:10.2144/fsoa-2022-0028. PMID:36457539; PMCID:PMC9704036.