大理石骨病的眼部症狀

一目瞭然的重點

本疾病的要點

• 大理石骨病是一種因破骨細胞功能障礙導致骨骼廣泛硬化的遺傳性疾病群。
• 視神經管的骨組織過度增生會導致壓迫性視神經病變，進而引起進行性視力下降及失明。
• 會出現眼球突出、眼震、斜視、腦神經麻痺等多種眼部症狀。
• 嬰兒惡性型（ARO）病情嚴重，若未經治療，通常會在10年內致死。
• 不同基因型對治療的反應不同，因此找出致病基因對於制定治療方針至關重要。
• 造血幹細胞移植（HSCT）是嬰兒惡性型唯一的根治性治療，但對RANKL基因突變的患者無效。
• 早期診斷與早期治療介入可提高維持視力的可能性。

1. 大理石骨病的眼部症狀

大理石骨病（Osteopetrosis）是一種因破骨細胞形成或功能障礙導致骨骼廣泛硬化的遺傳性代謝性骨骼疾病。1904年，德國放射科醫師Albers-Schönberg首次報告此病，最初稱為「大理石骨病」，1926年正式命名為「骨硬化症」。眼部症狀主要由顱骨及眼眶骨的過度生長所引起。

流行病學

• 體染色體顯性型（ADO）：最常見。發生率約為每20,000名新生兒中有1例。
• 體染色體隱性型（ARO）：重症型。發生率約為每250,000名新生兒中有1例。在哥斯大黎加發生率較高。
• 嬰兒惡性型（IMO）：ARO的一種亞型。發生率約為1/200,000至1/300,000。¹⁾

主要病型

ADO（顯性型）

發病年齡：青少年至成年期。相對輕症。

別名：Albers-Schönberg病。主要因CLCN7基因突變所致。

主要問題：骨折、聽力喪失、顏面神經麻痺、骨髓炎。

ARO（隱性型）

發病時間：出生後立即。重症型。

基因：TCIRG1（約50%）、CLCN7、SNX10、OSTM1等。

主要問題：全血球減少、肝脾腫大、視神經萎縮、眼震。未治療通常10年內致死。⁴⁾

其他病型

中間型：兒童期發病。表現為身材矮小、骨折、骨髓炎、貧血、牙齒異常、顏面神經麻痺、聽力喪失。

CA II缺乏症：伴有腎小管性酸中毒。

X連鎖型：NEMO/IKBKG突變。最罕見。

Q 大理石骨病有哪些類型？

A

主要分為常染色體顯性型（ADO）、常染色體隱性型（ARO）和X連鎖型三種。此外還有中間型（兒童期發病）、伴有腎小管酸中毒的碳酸酐酶II缺乏症等亞型。ADO相對輕微，但ARO病情嚴重，需要早期治療介入。

2. 主要症狀與臨床表現

自覺症狀

• 進行性視力下降與失明：因視神經管骨組織過度增生導致壓迫性視神經病變。為嬰兒惡性型的主要症狀之一。有報告指出，RANKL突變病例從9歲開始出現雙眼進行性無痛性視力下降，最終僅剩光感。²⁾
• 眼球突出：因眼眶骨過度生長所致。常發生於雙眼。
• 複視：因經過眶上裂的第III、IV、VI對腦神經受壓迫，導致多條腦神經麻痺時發生。

臨床發現（醫師在診察時確認的發現）

• 壓迫性視神經病變：因視神經管狹窄所致。需透過CT定期監測視神經管徑。CT可確認顱底管（內耳道、雙側眼眶尖端、視神經管）高度狹窄。²⁾
• 視神經萎縮：眼底檢查可見雙側視神經盤蒼白。²⁾ 也有報告指出嚴重病例的閃光VEP無法記錄。
• 眼球突出（Exophthalmos）：在RANKL變異病例中，Hertel眼球突出計測量右眼27mm、左眼29mm。²⁾
• 外眼肌運動受限：特別是向上注視受限（5～10度）。²⁾
• 斜視：已有外斜視和內斜視的報告。^2,3)
• 眼球震顫（Nystagmus）：可能從嬰兒期出現。有報告指出7個月大時出現眼球震顫的病例。^3,4)
• 視神經盤水腫（Papilledema）：因骨硬化導致靜脈回流障礙，進而引起腦脊髓液積聚所致。
• 腦神經麻痺：骨增生導致神經孔狹窄。第III、IV、VI對腦神經（經由眶上裂）受損。顏面神經麻痺（第VII對腦神經）會導致兔眼。
• 眼距過寬（Hypertelorism）：眼眶間距擴大。
• 視網膜萎縮：有報告案例。
• 傳導性聽力損失：內耳道狹窄引起的併發症。RANKL變異案例中，右耳40dB、左耳32dB的雙側傳導性聽力損失。²⁾

Q 為什麼大理石骨病會導致視力下降？

A

破骨細胞的骨吸收障礙導致未成熟骨組織壓迫神經管（視神經管、眶上裂、顱底孔）。視神經管逐漸狹窄，持續機械壓迫視神經，導致壓迫性視神經病變，若不處理會進展為視神經萎縮和失明。詳細請參閱「病理生理學・詳細發病機制」一節。

3. 原因與風險因素

大理石骨病是由於破骨細胞形成或功能相關的基因突變所致，目前已鑑定出23個基因。遺傳模式和致病基因會顯著影響治療的適用性。

主要致病基因

骨硬化症的致病基因大致可分為「破骨細胞形成但功能異常型（osteoclast-rich型）」和「破骨細胞本身無法形成型（osteoclast-poor型）」。​

基因	類型	ARO中的發生頻率
TCIRG1	osteoclast-rich	約50%4)
CLCN7	富含破骨細胞（也是ADO-2的主因）	13〜16%3)
SNX10	富含破骨細胞	約4%1)
OSTM1	富含破骨細胞	2〜6%3)
TNFSF11（RANKL）	osteoclast-poor	少數2)
TNFRSF11A（RANK）	osteoclast-poor	少數3)

• TCIRG1：編碼V-ATP酶的a3亞基，參與破骨細胞對骨吸收腔的酸化作用。
• CLCN7：編碼電位依賴性氯離子通道7。也是ADO-2（顯性型）的主要原因。若CLCN7突變合併神經退化，HSCT可能無法改善。³⁾
• TNFSF11（RANKL）：為破骨細胞分化與活化所必需的生長因子。此基因突變時HSCT無效，必須透過分子診斷加以排除。²⁾
• 風險因子：近親結婚會增加體染色體隱性遺傳型的風險。²⁾

4. 診斷與檢查方法

早期診斷與基因型鑑定直接影響治療方針的決定。

影像檢查

• X光檢查：特徵為瀰漫性骨硬化。可見「骨中骨」徵象（脊椎、指骨）及「三明治椎體」（椎體終板硬化帶）。^1,2)
• CT檢查：用於監測視神經管直徑，可量化神經受壓程度。確認顱底管（內耳道、雙側眼眶尖端、視神經管）高度狹窄。²⁾
• DEXA掃描：量化骨密度。即使最輕症患者，骨密度Z分數通常也超過SD 5倍。ADO-2病例中曾報告腰椎L1-L4 BMD為2,381 g/cm²（Z-score=12.1）。⁵⁾

基因檢測

全外顯子組定序（WES）鑑定致病基因，對於治療方針的決定至關重要。^2,3,4)

• 對於HSCT的適應判斷為必要。TNFSF11（RANKL）或OSTM1突變者HSCT無效，需透過事前基因診斷予以排除。^2,3)
• 會進行TCIRG1、CLCN7、SNX10、RANKL等基因的突變篩檢。

眼科檢查

• VEP（視覺誘發電位）：閃光VEP無法記錄表示有嚴重的視神經病變。⁴⁾
• 眼底檢查：確認視神經盤蒼白（萎縮）及視神經盤水腫的有無。²⁾
• 眼球突出測量（Hertel眼球突出計）：眼球突出量的長期監測。²⁾

血液檢查

可觀察到全血球減少（貧血、血小板減少、白血球異常）、ALP升高、LDH升高。^1,3,4)

鑑別診斷

先天性巨細胞病毒感染因類似肝脾腫大、全血球減少、視神經異常，需特別注意。確診需要基因檢測。⁴⁾

Q 為什麼需要基因檢測？

A

因為不同致病基因會影響HSCT的適應症。RANKL（TNFSF11）突變或OSTM1突變時，HSCT無效甚至有害，若未確認基因型即進行移植，將帶來不必要的風險。透過全外顯子組分析找出致病基因，對決定治療方針至關重要。

5. 標準治療方法

造血幹細胞移植（HSCT）

這是針對嬰兒惡性型骨質石化症（IMO）唯一的根治性治療。早期進行可提高維持或恢復視力的可能性。

• 在34例SNX10突變患者的回顧中，16例接受了HSCT，其中12例存活。¹⁾
• 未經治療的IMO通常在10年內導致致命結果。⁴⁾

HSCT無效的情況：

• 在OSTM1突變和部分CLCN7突變（合併神經退化）中，HSCT後神經症狀並未改善。³⁾
• 在TNFSF11（RANKL）突變中，HSCT無效。必須透過基因診斷進行篩檢。^2,3)

治療注意事項

骨質石化症並非所有類型都適用造血幹細胞移植。在RANKL（TNFSF11）突變或OSTM1突變的情況下，進行HSCT可能無效，甚至可能有害。開始治療前務必確認基因型。

TNFSF11突變的例外治療

對於由TNFSF11（RANKL）基因突變引起的石骨症，重組RANKL蛋白的投予是一種治療選擇。在造血幹細胞移植無效的此類疾病中，需要基於分子診斷的個別化治療。

視神經管減壓術

作為症狀治療，手術打開視神經管的骨組織。有報告指出，在嬰兒惡性型中早期施行可阻止視力惡化。為抑制神經症狀進展，早期診斷至關重要。

症狀治療與多專業團隊合作

• 骨髓衰竭的管理：紅血球輸血、鐵螯合治療（去鐵酮30 mg/kg/天）。⁵⁾
• 骨髓炎的治療：外科清創、高壓氧治療、抗生素治療（環丙沙星+克林黴素）。²⁾
• 持續眼科監測：視神經管徑的CT追蹤、視覺誘發電位、眼底檢查。
• 骨折管理、感染管理、牙科管理：需要定期由多專業團隊進行追蹤。

Q 造血幹細胞移植對所有大理石骨病都有效嗎？

A

並非如此。HSCT對嬰兒惡性型（ARO/IMO）有效，但對RANKL（TNFSF11）突變或OSTM1突變等部分基因型無效。對於RANKL突變病例，可選擇給予RANKL重組蛋白治療。治療前的基因診斷不可或缺。

6. 病理生理學與詳細發病機制

破骨細胞功能障礙

大理石骨病的基本病理是破骨細胞形成與功能障礙導致的骨吸收不全。未被吸收的缺陷骨組織堆積，形成脆弱而過密的骨骼結構。當骨髓腔被骨骼侵蝕時，造血空間減少，導致肝脾的髓外造血（引起肝脾腫大）。⁶⁾

osteoclast-rich型

主要致病基因：TCIRG1、CLCN7、OSTM1、SNX10等。

機轉：存在破骨細胞，但骨吸收功能失效。

TCIRG1：V-ATP酶a3亞基障礙→吸收腔酸化不足→無法骨吸收。³⁾

CLCN7：Cl⁻/H⁺交換功能障礙→與TCIRG1的氫離子運輸協調失調。³⁾

osteoclast-poor型

主要致病基因：TNFSF11（RANKL）、TNFRSF11A（RANK）。

機轉：破骨細胞的分化與活化本身受到障礙。

RANKL：破骨細胞分化與活化必需的生長因子。除了受體RANK，也與LGR4結合，通過GSK3-β途徑抑制破骨細胞分化。²⁾

治療意義：HSCT無效。RANKL重組蛋白成為治療選擇。

眼部症狀的發生機制

骨吸收障礙導致未成熟骨堆積，使神經管狹窄，是根本原因。

• 視神經管狹窄：對視神經的機械壓迫→壓迫性視神經病變→視神經萎縮→失明
• 上眼眶裂狹窄：第III、IV、VI對腦神經受壓迫→眼肌麻痺、複視
• 眼眶容積縮小：眼眶骨過度生長→眼球突出
• 靜脈回流障礙：骨硬化導致靜脈流出受阻→腦脊髓液積聚→視乳頭水腫

Q 為什麼破骨細胞功能異常會影響眼睛？

A

在胎兒及嬰兒期的骨骼發育中，視神經管、上眼眶裂等神經通過的孔洞，需依賴破骨細胞的骨吸收作用來形成並維持適當大小。若破骨細胞功能異常，未成熟的骨組織無法被吸收而堆積，導致這些孔洞逐漸狹窄。視神經管變窄會壓迫視神經，從壓迫性視神經病變進展為視神經萎縮及失明。

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7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

患者須知：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可提供的標準治療。此為提供專業人士參考的未來醫療發展資訊。

基因治療

自體造血幹細胞基因治療正受到關注，作為異體HSCT的替代方案。此方法可能避免移植前處理引起的併發症及GVHD（移植物抗宿主病）的風險。⁴⁾

Xian等人（2020）成功從大理石骨病iPSC產生基因修正的破骨細胞。Moscatelli等人（2020）在IMO基因治療的臨床前研究回顧中，展示了表型逆轉的概念驗證。⁴⁾

新基因突變的鑑定

目前已鑑定出23個致病基因，但新突變的報告仍持續出現。

• SNX10 c.61C>T（p.Gln21Ter）：來自中國的首次報告。純合突變導致的IMO病例。¹⁾
• TNFSF11（RANKL）c.842T>G（p.Phe281Cys）：來自泰國家庭的首次報告。表現出相對輕微的表現型。²⁾
• TCIRG1的新突變：鑑定出c.242dup、c.1020+1_1021+5dup兩個新突變。⁴⁾
• CLCN7的新突變：報告了c.1555C>T、c.286-9G>A、c.1025T>C。³⁾

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8. 參考文獻

1. Zhou T, Zeng C, Xi Q, Yang Z. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. Zhong nan da xue xue bao. Yi xue ban = Journal of Central South University. Medical sciences. 2021;46(1):108-112. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2021.190322. PMID:33678645; PMCID:PMC10878291.

2. Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, Pongsapich W, Limwongse C, Pithukpakorn M. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Molecular genetics & genomic medicine. 2021;9(7):e1727. doi:10.1002/mgg3.1727. PMID:34056870; PMCID:PMC8372087.

3. Liang H, Li N, Yao RE, Yu T, Ding L, Chen J, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Molecular genetics & genomic medicine. 2021;9(11):e1815. doi:10.1002/mgg3.1815. PMID:34545712; PMCID:PMC8606217.

4. Jin X, Wang W, Pan Z, Jiang M, Zhu Y. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583. doi:10.1097/MD.0000000000045583. PMID:41204604; PMCID:PMC12599749.

5. Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719. doi:10.1186/s12891-022-05687-x.

6. Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, Mahmoudi M, Mohamed AB, Yaakoubi M, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future science OA. 2022;8(8):FSO817. doi:10.2144/fsoa-2022-0028. PMID:36457539; PMCID:PMC9704036.