A síndrome de McCune-Albright (MAS) é uma doença genética rara definida pela tríade clássica: displasia fibrosa poliostótica (PFD), puberdade precoce e manchas café com leite. A prevalência na população geral é estimada em 1 por 100.000 a 1.000.000 de pessoas. Aparece entre 3 e 15 anos, cerca de 75% são descobertos antes dos 30 anos. É mais comum em mulheres, com proporção de 3:1.
Esta doença é causada por uma mutação pós-zigótica no gene GNAS, resultando em mosaicismo somático. A displasia fibrosa na região craniofacial é uma das manifestações clínicas da MAS, as lesões na cabeça representam cerca de 25% de todas as lesões, sendo a segunda mais comum após as costelas. A displasia fibrosa do osso esfenoide pode comprimir o canal óptico, causando neuropatia óptica compressiva.
Pode ser acompanhada por diversos distúrbios endócrinos, como hipertireoidismo, síndrome de Cushing e acromegalia.
QQuão rara é a síndrome de McCune-Albright?
A
A incidência é extremamente rara, de 1 em 100.000 a 1 em 1.000.000 de pessoas. A maioria surge entre 3 e 15 anos de idade, e cerca de 75% são diagnosticados antes dos 30 anos. É mais comum em mulheres, com uma proporção de 3:1.
O quadro clínico da neuropatia óptica na MAS varia de assintomático a comprometimento grave da função visual.
Inchaço facial e assimetria: A deformidade dos ossos faciais devido à displasia fibrosa óssea é frequentemente o primeiro sintoma. Com a progressão, pode resultar em fácies leonina.
Redução da acuidade visual: Varia desde início agudo até progressão lenta. Frequentemente é um comprometimento unilateral da função visual de progressão lenta.
Dor e deformidade óssea: Dor no osso afetado.
Dor facial e cefaleia: É a queixa principal em 81% dos casos com lesão estendendo-se aos seios paranasais.
Achados clínicos (achados confirmados pelo médico durante o exame)
Proptose e desvio ocular: Devido a lesões nas regiões do osso frontal, esfenoide e etmoide.
Hipertelorismo: Aumento da distância interocular devido à expansão óssea na parede medial da órbita.
Neuropatia óptica: Deficiência visual e estreitamento do campo visual devido ao estreitamento do canal óptico. Inicialmente, há edema do disco óptico e, se o tratamento for tardio, progride para atrofia do nervo óptico.
Restrição dos movimentos oculares: Ocorre estrabismo devido à compressão dos músculos extraoculares ou deformidade óssea.
Distúrbio de fechamento palpebral: O fechamento das pálpebras torna-se incompleto devido à deformidade dos ossos orbitários.
Sinais Sistêmicos
Manchas café com leite: Manchas pigmentadas com bordas irregulares (descritas como “litoral do Maine”).
Puberdade precoce: Em meninas, manifesta-se como menstruação precoce; em meninos, como aumento testicular.
Lesões ósseas múltiplas: Lesões em múltiplos ossos, como crânio, costelas e fêmur.
Distúrbios endócrinos: Hipertireoidismo, síndrome de Cushing, excesso de hormônio do crescimento, etc.
Além disso, podem ocorrer lacrimejamento devido à obstrução do ducto nasolacrimal, neuralgia do trigêmeo ou paralisia de nervos cranianos devido a lesões da base do crânio, e perda auditiva devido à estenose dos canais auditivos externo e interno.
A causa da MAS é uma mutação de sentido trocado pós-fertilização no gene GNAS. Por assumir a forma de mosaicismo somático, quanto mais precoce a mutação, mais extensos são os tecidos afetados e mais graves os sintomas.
Displasia fibrosa do osso esfenoide: O nervo óptico atravessa o osso esfenoide, e o crescimento ósseo anormal causa estreitamento do canal óptico.
Excesso de hormônio do crescimento: Em casos com acromegalia, o aumento dos ossos craniofaciais é acelerado, aumentando o risco de neuropatia óptica.
Progressão da lesão: As lesões ósseas geralmente não são visíveis logo após o nascimento, mas tornam-se evidentes após alguns anos.
QPor que o nervo óptico é danificado?
A
O canal óptico é uma estrutura que atravessa o osso esfenoide. Na MAS, ocorre displasia fibrosa óssea no esfenoide, e o tecido ósseo anormalmente proliferado estreita o canal óptico, comprimindo o nervo óptico. O risco é ainda maior se houver excesso de hormônio do crescimento associado.
O diagnóstico da MAS é baseado nos sintomas clínicos. A tríade clássica de displasia fibrosa poliostótica, puberdade precoce e manchas café com leite são pistas.
Teste do gene GNAS: Útil para o diagnóstico definitivo, mas pode haver resultados falso-negativos devido a mutações em mosaico.
OCT (Tomografia de Coerência Óptica): A medição da espessura da camada de fibras nervosas da retina pode prever alterações no campo visual. Também é considerada útil para avaliação pós-operatória em crianças.
Patologia tecidual: Caracteriza-se por excesso de osteoide, diminuição de células e vasos sanguíneos nas trabéculas ósseas e substituição fibrosa. Em casos de difícil diagnóstico, a biópsia óssea é considerada, mas em locais não biopsiáveis, o diagnóstico é feito de forma abrangente com base na história, exames e achados de imagem.
Triagem endócrina: Recomenda-se triagem ativa para distúrbios endócrinos, como função tireoidiana, hormônio do crescimento e cortisol.
O manejo da neuropatia óptica na MAS é recomendado por meio da colaboração de uma equipe multidisciplinar (oftalmologia, neurocirurgia, otorrinolaringologia, endocrinologia).
Em casos com diminuição da acuidade visual, a descompressão do canal óptico está indicada.
Momento cirúrgico: Se a lesão estiver estável, o princípio é adiar até após a maturidade esquelética. Cerca de um quarto dos casos recidiva em até 3 anos após a cirurgia.
Descompressão endoscópica: Útil como abordagem minimamente invasiva.
Tratamento Cirúrgico
Descompressão do canal óptico: Indicada em casos com comprometimento visual. Metanálise relatou melhora visual em 67,4%.
Indicação cirúrgica: Realizada quando há confirmação de piora da acuidade visual.
Recidiva pós-operatória: Cerca de 25% recidivam em 3 anos, necessitando acompanhamento a longo prazo.
Tratamento Conservador
Observação: Em estenose assintomática do canal óptico, a observação é uma opção razoável.
Tratamento do excesso de hormônio do crescimento: O tratamento precoce do excesso de hormônio do crescimento pode ajudar a prevenir a neuropatia óptica.
Bisfosfonatos: Usados para aliviar a dor óssea, mas seu efeito na redução das lesões ósseas é limitado.
QA cirurgia é necessária mesmo que o canal óptico esteja estreitado?
A
Se houver estreitamento do canal óptico sem comprometimento visual, recomenda-se observação. A descompressão profilática não é recomendada, e a principal causa de cegueira é considerada iatrogênica. A cirurgia é considerada quando a progressão da perda visual é confirmada.
QO tratamento com hormônio do crescimento pode prevenir a neuropatia óptica?
A
Em casos com excesso de hormônio do crescimento, foi relatado que o tratamento precoce do excesso de hormônio do crescimento pode suprimir a expansão dos ossos craniofaciais e contribuir para a prevenção da neuropatia óptica. No entanto, as evidências estabelecidas ainda são insuficientes.
O mecanismo molecular da MAS decorre de mutações no gene GNAS. A proteína Gsα codificada pelo GNAS é constitutivamente ativada, causando produção excessiva de cAMP via adenilato ciclase. Essa desregulação da sinalização intracelular afeta múltiplos órgãos.
O mecanismo de ocorrência das lesões ósseas é o seguinte:
Distúrbio de diferenciação das células estromais da medula óssea: Devido ao excesso de cAMP, as células estromais não conseguem se diferenciar em osteoblastos normais, sendo substituídas por tecido fibroblástico.
Redução das trabéculas ósseas e fibrose: A estrutura óssea normal é perdida, formando lesões ósseas fibróticas em vidro fosco.
Formação de cistos: Podem ocorrer alterações císticas dentro do osso.
Como o canal óptico atravessa o osso esfenoide, a progressão da displasia fibrosa do esfenoide leva ao estreitamento do lúmen e compressão do nervo óptico. Esta é a essência da neuropatia óptica compressiva.
7. Pesquisas mais recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
DeKlotz et al. (2017) relataram 4 casos (5 nervos ópticos) submetidos à descompressão do canal óptico por via transnasal endoscópica para neuropatia óptica compressiva devido à displasia fibrosa óssea. A melhor acuidade visual corrigida pós-operatória melhorou em todos os casos, e não foram observadas complicações graves.
A metanálise de 27 estudos por Amit et al. (2011) (241 casos, 368 nervos ópticos) relatou que a cirurgia de descompressão para neuropatia ópticasintomática associada à displasia fibrosa óssea resultou em melhora visual em 67,4% dos casos. Por outro lado, a descompressão profilática de nervos ópticos assintomáticos mostrou aumentar o risco de piora visual em aproximadamente 4,89 vezes.
Tratamento Precoce do Excesso de Hormônio do Crescimento
O estudo de coorte do NIH por Boyce et al. (2013) comparou 22 casos de excesso de hormônio do crescimento associado à MAS com 21 controles não-MAS. Os resultados mostraram que no grupo de intervenção precoce que iniciou o tratamento antes dos 18 anos, não houve desenvolvimento de neuropatia óptica, enquanto no grupo que iniciou o tratamento após a idade adulta, cerca de 57% desenvolveram neuropatia óptica. Acredita-se que o excesso de hormônio do crescimento promova a expansão dos ossos craniofaciais, e seu controle precoce pode inibir a progressão da estenose do canal óptico.
Os bisfosfonatos são atualmente usados para alívio da dor, mas seu efeito na redução das próprias lesões ósseas ainda é uma questão para investigação futura.
Boyce AM, Collins MT. Fibrous Dysplasia/McCune-Albright Syndrome: A Rare, Mosaic Disease of Gαs Activation.Endocr Rev. 2020;41(2):345-370. doi:10.1210/endrev/bnz011. PMID: 31673695
Cutler CM, Lee JS, Butman JA, et al. Long-term outcome of optic nerve encasement and optic nerve decompression in patients with fibrous dysplasia: risk factors for blindness and safety of observation.Neurosurgery. 2006;59(5):1011-1018. PMID: 17143235
Amit M, Collins MT, FitzGibbon EJ, Butman JA, Fliss DM, Gil Z. Surgery versus Watchful Waiting in Patients with Craniofacial Fibrous Dysplasia – a Meta-Analysis.PLOS ONE. 2011;6(9):e25179. doi:10.1371/journal.pone.0025179. PMID: 21966446
Boyce AM, Glover M, Kelly MH, et al. Optic neuropathy in McCune-Albright syndrome: effects of early diagnosis and treatment of growth hormone excess.J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):E126-E134. doi:10.1210/jc.2012-2111. PMID: 23093488
DeKlotz TR, Stefko ST, Fernandez-Miranda JC, Gardner PA, Snyderman CH, Wang EW. Endoscopic Endonasal Optic Nerve Decompression for Fibrous Dysplasia.J Neurol Surg B Skull Base. 2017;78(1):24-29. doi:10.1055/s-0036-1584894. PMID: 28180039
Szymczuk V, Florenzano P, de Castro LF, Collins MT, Boyce AM. Fibrous Dysplasia / McCune-Albright Syndrome. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; Last Update: February 8, 2024. NBK274564
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