Neuropati optik pada sindrom McCune-Albright

Poin penting sekilas

Ringkasan penyakit ini

• Sindrom McCune-Albright (MAS) adalah penyakit genetik langka dengan tiga gejala utama: displasia fibrosa polistotik, pubertas prekoks, dan bercak café-au-lait.
• Penyebabnya adalah mutasi somatik pasca-fertilisasi pada gen GNAS, yang berbentuk mosaik somatik.
• Displasia fibrosa pada daerah kraniofasial dapat menekan kanal optikus dan menyebabkan neuropati optik.
• Tingkat kejadian sangat jarang, yaitu 1 dari 100.000 hingga 1.000.000 orang, dan sering terjadi pada usia 3–15 tahun.
• Dekompresi profilaksis tidak direkomendasikan, dan penyebab utama kebutaan dianggap iatrogenik.
• Pada stenosis kanal optik asimtomatik, observasi merupakan pilihan yang masuk akal.
• Pada kasus dengan penurunan penglihatan, dekompresi bedah diindikasikan, dan meta-analisis melaporkan perbaikan penglihatan pada 67,4%.

1. Apa itu neuropati optik pada sindrom McCune-Albright?

Sindrom McCune-Albright (MAS) adalah penyakit genetik langka yang didefinisikan oleh tiga serangkai klasik: displasia fibrosa poliosotik (PFD), pubertas prekoks, dan bercak café-au-lait. Prevalensi pada populasi umum diperkirakan 1 per 100.000 hingga 1.000.000 orang. Muncul pada usia 3–15 tahun, sekitar 75% ditemukan sebelum usia 30 tahun. Lebih sering pada wanita dengan rasio 3:1.

Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pasca-zigot pada gen GNAS, menghasilkan mosaik somatik. Displasia fibrosa pada daerah kraniofasial adalah salah satu manifestasi klinis MAS, lesi kepala mencakup sekitar 25% dari seluruh lesi, kedua terbanyak setelah tulang rusuk. Displasia fibrosa tulang sfenoid dapat menekan kanalis optikus, menyebabkan neuropati optik kompresif.

Dapat disertai berbagai gangguan endokrin seperti hipertiroidisme, sindrom Cushing, dan akromegali.

Q Seberapa langka sindrom McCune-Albright?

A

Angka kejadian sangat jarang, yaitu 1 per 100.000 hingga 1 per 1.000.000 orang. Sebagian besar muncul pada usia 3–15 tahun, dan sekitar 75% didiagnosis sebelum usia 30 tahun. Lebih sering pada wanita dengan rasio 3:1.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gambaran klinis neuropati optik pada MAS berkisar dari tanpa gejala hingga gangguan fungsi penglihatan berat.

• Pembengkakan wajah dan asimetri: Deformitas tulang wajah akibat displasia fibrosa tulang sering menjadi gejala awal. Jika progresif, dapat menyebabkan wajah seperti singa.
• Penurunan ketajaman penglihatan: Bervariasi dari onset akut hingga progresif lambat. Sering berupa gangguan fungsi penglihatan unilateral yang progresif lambat.
• Nyeri dan deformitas tulang: Nyeri pada tulang yang terkena.
• Nyeri wajah dan sakit kepala: Merupakan keluhan utama pada 81% kasus dengan lesi yang meluas ke sinus paranasal.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Gejala mata

Proptosis dan deviasi bola mata: Disebabkan oleh lesi di daerah tulang frontal, sfenoid, dan etmoid.

Hipertelorisme: Peningkatan jarak interokular akibat ekspansi tulang di dinding medial orbita.

Neuropati optik: Gangguan penglihatan dan penyempitan lapang pandang akibat penyempitan kanalis optikus. Awalnya tampak pembengkakan diskus optikus, dan jika terlambat diobati, berkembang menjadi atrofi saraf optik.

Keterbatasan gerak bola mata: Strabismus terjadi akibat kompresi otot ekstraokular atau deformitas tulang.

Gangguan penutupan kelopak mata: Penutupan kelopak mata menjadi tidak sempurna akibat deformitas tulang orbita.

Tanda Sistemik

Bercak café-au-lait: Bercak pigmen dengan batas bergerigi (disebut sebagai “garis pantai Maine”).

Pubertas prekoks: Pada anak perempuan bermanifestasi sebagai menstruasi dini, pada anak laki-laki sebagai pembesaran testis.

Lesi tulang multipel: Ditemukan lesi pada beberapa tulang seperti tengkorak, tulang rusuk, dan tulang paha.

Gangguan endokrin: Hipertiroidisme, sindrom Cushing, kelebihan hormon pertumbuhan, dll.

Selain itu, dapat ditemukan epifora akibat obstruksi duktus nasolakrimalis, neuralgia trigeminal atau paralisis saraf kranial akibat lesi dasar tengkorak, dan gangguan pendengaran akibat stenosis kanalis auditorius eksterna dan interna.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab MAS adalah mutasi missense pascafertilisasi pada gen GNAS. Karena berbentuk mosaik somatik, semakin dini mutasi terjadi, semakin luas jaringan yang terkena dan semakin berat gejalanya.

Mekanisme timbulnya neuropati optik adalah sebagai berikut:

• Displasia fibrosa tulang sfenoid: Saraf optik melewati tulang sfenoid, dan pertumbuhan tulang abnormal menyebabkan penyempitan kanal optik.
• Kelebihan hormon pertumbuhan: Pada kasus dengan akromegali, pembesaran tulang kraniofasial dipercepat, meningkatkan risiko neuropati optik.
• Perkembangan lesi: Lesi tulang biasanya tidak terlihat segera setelah lahir, tetapi menjadi nyata setelah beberapa tahun.

Pentingnya Pemantauan

Meskipun ada penyempitan kanal optik, tidak semua kasus mengalami gangguan penglihatan. Pemantauan rutin dengan pemeriksaan penglihatan dan pencitraan sangat penting.

Q Mengapa saraf optik terganggu?

A

Kanalis optikus adalah struktur yang menembus tulang sfenoid. Pada MAS, displasia fibrosa tulang terjadi pada tulang sfenoid, dan jaringan tulang yang tumbuh secara abnormal mempersempit kanalis optikus, sehingga menekan saraf optikus. Risiko semakin meningkat jika terdapat kelebihan hormon pertumbuhan yang menyertai.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis MAS didasarkan pada gejala klinis. Trias klasik berupa displasia fibrosa poliosotik, pubertas prekoks, dan bercak café-au-lait menjadi petunjuk.

Pemeriksaan Pencitraan

Temuan dari setiap pemeriksaan pencitraan ditunjukkan di bawah ini.

Metode Pemeriksaan	Temuan Utama
X-ray/CT	Lesi ground-glass, penebalan tengkorak asimetris, perubahan kistik
MRI	Sinyal rendah hingga sedang pada T1, sinyal tinggi pada jaringan fibrosa dan rendah pada kalsifikasi pada T2, peningkatan signifikan dengan kontras
Skintigrafi tulang	Berguna untuk mendeteksi lesi multiosseous

Pada CT, derajat stenosis kanal optikus dievaluasi menggunakan jendela tulang. MRI unggul dalam menilai kondisi saraf optik.

Pemeriksaan Lainnya

• Tes gen GNAS: Berguna untuk diagnosis pasti, tetapi mungkin ada hasil negatif palsu karena mutasi mosaik.
• OCT (Optical Coherence Tomography): Pengukuran ketebalan lapisan serabut saraf retina dapat memprediksi perubahan lapangan pandang. Juga dianggap berguna untuk evaluasi pasca operasi pada anak-anak.
• Patologi jaringan: Ditandai dengan kelebihan osteoid, penurunan sel dan pembuluh darah pada trabekula tulang, dan penggantian fibrosa. Pada kasus yang sulit didiagnosis, biopsi tulang dipertimbangkan, tetapi pada lokasi yang tidak dapat dibiopsi, diagnosis dibuat secara komprehensif berdasarkan riwayat, pemeriksaan, dan temuan pencitraan.
• Skrining endokrin: Skrining aktif untuk gangguan endokrin seperti fungsi tiroid, hormon pertumbuhan, dan kortisol direkomendasikan.

5. Perawatan Standar

Manajemen neuropati optik pada MAS direkomendasikan melalui kolaborasi tim multidisiplin (oftalmologi, bedah saraf, THT, endokrinologi).

Perawatan Bedah

Pada kasus dengan penurunan visus, dekompresi kanalis optikus diindikasikan.

• Waktu operasi: Jika lesi stabil, prinsipnya adalah menunda hingga setelah kematangan tulang. Sekitar seperempat kasus kambuh dalam 3 tahun pascaoperasi.
• Dekompresi endoskopik: Berguna sebagai pendekatan minimal invasif.

Perawatan Bedah

Dekompresi kanalis optikus: Diindikasikan pada kasus dengan gangguan penglihatan. Meta-analisis melaporkan perbaikan penglihatan pada 67,4%.

Penentuan indikasi operasi: Dilakukan jika penurunan penglihatan terkonfirmasi.

Kekambuhan pascaoperasi: Sekitar 25% kambuh dalam 3 tahun, sehingga diperlukan pemantauan jangka panjang.

Perawatan Konservatif

Observasi: Pada stenosis kanalis optikus asimtomatik, observasi merupakan pilihan yang rasional.

Pengobatan kelebihan hormon pertumbuhan: Pengobatan dini kelebihan hormon pertumbuhan dapat membantu mencegah neuropati optik.

Bisfosfonat: Digunakan untuk meredakan nyeri tulang, tetapi efeknya dalam mengecilkan lesi tulang terbatas.

Catatan pengobatan

• Dekompresi profilaksis tidak dianjurkan. Jika stenosis kanalis optikus asimtomatik, observasi sudah memadai.
• Penyebab utama kebutaan adalah iatrogenik (intervensi bedah yang tidak tepat), sehingga indikasi operasi harus dipertimbangkan dengan hati-hati.
• Radioterapi merupakan kontraindikasi.

Q Apakah operasi tetap diperlukan meskipun saluran optik menyempit?

A

Jika terdapat penyempitan saluran optik tanpa gangguan penglihatan, observasi dianjurkan. Dekompresi profilaksis tidak dianjurkan, dan penyebab utama kebutaan dianggap iatrogenik. Operasi dipertimbangkan jika terjadi penurunan penglihatan yang terbukti progresif.

Q Bisakah terapi hormon pertumbuhan mencegah neuropati optik?

A

Pada kasus dengan kelebihan hormon pertumbuhan, dilaporkan bahwa pengobatan dini kelebihan hormon pertumbuhan dapat menekan pembesaran tulang kraniofasial dan berkontribusi pada pencegahan neuropati optik. Namun, bukti yang mapan masih belum mencukupi.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Mekanisme molekuler MAS berasal dari mutasi gen GNAS. Protein Gsα yang dikode oleh GNAS diaktifkan secara konstitutif, menyebabkan produksi cAMP berlebih melalui adenilat siklase. Disregulasi sinyal intraseluler ini memengaruhi banyak organ.

Mekanisme terjadinya lesi tulang adalah sebagai berikut:

• Gangguan diferensiasi sel stroma sumsum tulang: Akibat cAMP berlebih, sel stroma tidak dapat berdiferensiasi menjadi osteoblas normal, melainkan digantikan oleh jaringan fibroblastik.
• Penurunan trabekula tulang dan fibrosis: Struktur tulang normal hilang, membentuk lesi tulang fibrotik seperti kaca buram.
• Pembentukan kista: Dapat terjadi perubahan seperti kista di dalam tulang.

Karena kanalis optikus menembus tulang sfenoid, progresivitas displasia fibrosa tulang sfenoid menyebabkan penyempitan lumen dan penekanan saraf optikus. Inilah esensi neuropati optik kompresif.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Hasil Dekompresi Endoskopi

DeKlotz dkk. (2017) melaporkan 4 kasus (5 saraf optik) yang menjalani dekompresi kanalis optikus melalui pendekatan transnasal endoskopi untuk neuropati optik kompresif akibat displasia fibrosa tulang. Visus terbaik terkoreksi pascaoperasi membaik pada semua kasus, dan tidak ditemukan komplikasi serius.

Efektivitas Dekompresi Berdasarkan Meta-Analisis

Meta-analisis dari 27 studi oleh Amit dkk. (2011) (241 kasus, 368 saraf optik) melaporkan bahwa operasi dekompresi untuk neuropati optik simptomatik yang terkait dengan displasia fibrosa tulang menghasilkan perbaikan penglihatan pada 67,4% kasus. Di sisi lain, operasi dekompresi profilaksis pada saraf optik asimptomatik terbukti meningkatkan risiko perburukan penglihatan sekitar 4,89 kali lipat.

Terapi Dini Kelebihan Hormon Pertumbuhan

Studi kohort NIH oleh Boyce dkk. (2013) membandingkan 22 kasus kelebihan hormon pertumbuhan terkait MAS dengan 21 kontrol non-MAS. Hasilnya menunjukkan bahwa pada kelompok intervensi dini yang memulai terapi sebelum usia 18 tahun, tidak ada neuropati optik yang terjadi, sedangkan pada kelompok yang memulai terapi setelah dewasa, sekitar 57% mengalami neuropati optik. Kelebihan hormon pertumbuhan mempercepat ekspansi tulang kraniofasial, sehingga pengendalian dini dianggap dapat menghambat progresi stenosis kanalis optikus.

Efek Bisfosfonat pada Lesi Tulang

Bisfosfonat saat ini digunakan untuk tujuan meredakan nyeri, namun efeknya dalam mengecilkan lesi tulang itu sendiri masih menjadi subjek penelitian di masa depan.

---

8. Referensi

1. Boyce AM, Collins MT. Fibrous Dysplasia/McCune-Albright Syndrome: A Rare, Mosaic Disease of Gαs Activation. Endocr Rev. 2020;41(2):345-370. doi:10.1210/endrev/bnz011. PMID: 31673695

2. Cutler CM, Lee JS, Butman JA, et al. Long-term outcome of optic nerve encasement and optic nerve decompression in patients with fibrous dysplasia: risk factors for blindness and safety of observation. Neurosurgery. 2006;59(5):1011-1018. PMID: 17143235

3. Amit M, Collins MT, FitzGibbon EJ, Butman JA, Fliss DM, Gil Z. Surgery versus Watchful Waiting in Patients with Craniofacial Fibrous Dysplasia – a Meta-Analysis. PLOS ONE. 2011;6(9):e25179. doi:10.1371/journal.pone.0025179. PMID: 21966446

4. Boyce AM, Glover M, Kelly MH, et al. Optic neuropathy in McCune-Albright syndrome: effects of early diagnosis and treatment of growth hormone excess. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):E126-E134. doi:10.1210/jc.2012-2111. PMID: 23093488

5. DeKlotz TR, Stefko ST, Fernandez-Miranda JC, Gardner PA, Snyderman CH, Wang EW. Endoscopic Endonasal Optic Nerve Decompression for Fibrous Dysplasia. J Neurol Surg B Skull Base. 2017;78(1):24-29. doi:10.1055/s-0036-1584894. PMID: 28180039

6. Szymczuk V, Florenzano P, de Castro LF, Collins MT, Boyce AM. Fibrous Dysplasia / McCune-Albright Syndrome. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; Last Update: February 8, 2024. NBK274564