El síndrome de McCune-Albright (MAS) es una enfermedad genética rara definida por la tríada clásica de displasia fibrosa poliostótica (polyostotic fibrous dysplasia: PFD), pubertad precoz y manchas café con leche. Su prevalencia en la población general se estima en 1 de cada 100,000 a 1 de cada 1,000,000. Aparece entre los 3 y 15 años, y aproximadamente el 75% se detecta antes de los 30 años. Es más común en mujeres, con una proporción mujer:hombre de 3:1.
Esta enfermedad es causada por una mutación postcigótica en el gen GNAS, resultando en mosaicismo somático. La displasia fibrosa craneofacial es una de las manifestaciones clínicas del MAS, y las lesiones en la cabeza representan aproximadamente el 25% de todas las lesiones, solo superadas por las costillas. La displasia fibrosa del hueso esfenoides puede comprimir el conducto óptico, dando lugar a una neuropatía óptica compresiva.
Puede acompañarse de diversos trastornos endocrinos como hipertiroidismo, síndrome de Cushing y acromegalia.
Q¿Qué tan raro es el síndrome de McCune-Albright?
A
La incidencia es extremadamente rara, ocurriendo en 1 de cada 100,000 a 1 de cada 1,000,000 personas. A menudo se desarrolla entre los 3 y 15 años, y aproximadamente el 75% se diagnostica antes de los 30 años. Es más común en mujeres, con una proporción mujer:hombre de 3:1.
La presentación clínica de la neuropatía óptica en el MAS varía desde asintomática hasta deterioro visual grave.
Hinchazón y asimetría facial: La deformidad ósea facial debida a displasia fibrosa suele ser el síntoma inicial. Al progresar, puede aparecer una facies leonina.
Pérdida de visión: Puede variar desde inicio agudo hasta progresión lenta. Es común el deterioro visual unilateral de progresión lenta.
Dolor y deformidad ósea: Dolor en el hueso afectado.
Dolor facial y cefalea: Síntoma principal en el 81% de los casos con afectación de los senos paranasales.
Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico durante el examen)
Proptosis y desviación ocular: Causadas por lesiones en las regiones del frontal, esfenoides y etmoides.
Hipertelorismo: Aumento de la distancia interocular debido a la expansión ósea de la pared medial de la órbita.
Neuropatía óptica: Deterioro visual y estrechamiento del campo visual debido al estrechamiento del conducto óptico. Inicialmente se presenta hinchazón del disco óptico, y si el tratamiento se retrasa, progresa a atrofia óptica.
Limitación del movimiento ocular: Se produce estrabismo debido a la compresión de los músculos extraoculares o a la deformidad ósea.
Trastorno del cierre palpebral: El cierre incompleto del párpado debido a la deformidad del hueso orbitario.
Hallazgos sistémicos
Manchas café con leche: Manchas pigmentadas con bordes irregulares (descritas como “costa de Maine”).
Pubertad precoz: Se manifiesta como menstruación temprana en niñas y agrandamiento testicular en niños.
Lesiones óseas poliostóticas: Se encuentran lesiones en múltiples huesos, como el cráneo, las costillas y el fémur.
Trastornos endocrinos: Hipertiroidismo, síndrome de Cushing, exceso de hormona de crecimiento, etc.
Otros hallazgos pueden incluir epífora debido a obstrucción del conducto nasolagrimal, neuralgia del trigémino o parálisis de nervios craneales debido a lesiones de la base del cráneo, y pérdida auditiva debido al estrechamiento de los conductos auditivos externo e interno.
La causa del MAS es una mutación missense postcigótica en el gen GNAS. Debido a que se presenta como un mosaico somático, cuanto más temprano ocurre la mutación, más extensos son los tejidos afectados y más graves los síntomas.
Displasia fibrosa del hueso esfenoides: El canal óptico atraviesa el hueso esfenoides, y el crecimiento óseo anormal puede estrechar el canal óptico.
Exceso de hormona de crecimiento: En casos con acromegalia, la expansión de los huesos craneofaciales se acelera, aumentando el riesgo de neuropatía óptica.
Progresión de la lesión: Las lesiones óseas generalmente no están presentes inmediatamente después del nacimiento, sino que se vuelven notorias varios años después.
Q¿Por qué se daña el nervio óptico?
A
El conducto óptico atraviesa el hueso esfenoides. En el MAS, se produce displasia fibrosa en el esfenoides, y el tejido óseo anormalmente proliferado estrecha el conducto óptico, comprimiendo el nervio óptico. El riesgo aumenta aún más si hay exceso de hormona de crecimiento concomitante.
El diagnóstico del MAS se basa en los síntomas clínicos. La tríada clásica de displasia fibrosa poliostótica, pubertad precoz y manchas café con leche sirve como pista.
Prueba genética GNAS: Útil para el diagnóstico definitivo, pero pueden ocurrir falsos negativos debido a mutaciones en mosaico.
OCT (Tomografía de Coherencia Óptica): La medición del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina puede predecir cambios en el campo visual. También se considera útil para evaluar la evolución postoperatoria en niños.
Histopatología: Se caracteriza por exceso de osteoide, disminución de células y vasos en las trabéculas óseas y reemplazo fibroso. Se considera biopsia ósea en casos de diagnóstico difícil, pero cuando no es posible, el diagnóstico se realiza de forma integral con base en la historia, el examen y los hallazgos de imagen.
Cribado endocrino: Se recomienda el cribado activo de trastornos endocrinos como función tiroidea, hormona de crecimiento y cortisol.
El manejo de la neuropatía óptica en MAS se recomienda con un equipo multidisciplinario (oftalmología, neurocirugía, otorrinolaringología y endocrinología).
La descompresión del conducto óptico está indicada en casos con disminución de la visión.
Momento quirúrgico: Si la lesión es estable, se recomienda posponer la cirugía hasta después de la madurez esquelética. Aproximadamente una cuarta parte de los casos recurren dentro de los 3 años posteriores a la cirugía.
Descompresión endoscópica: Útil como abordaje mínimamente invasivo.
Tratamiento quirúrgico
Descompresión del nervio óptico: Indicada cuando hay deterioro visual. Un metanálisis reporta mejoría visual en el 67.4% de los casos.
Determinación de la indicación quirúrgica: Se realiza cuando se confirma la progresión de la pérdida de visión.
Recurrencia postoperatoria: Aproximadamente el 25% recurre dentro de los 3 años, por lo que es necesario un seguimiento a largo plazo.
Tratamiento conservador
Observación: Para la estenosis asintomática del nervio óptico, la observación es una opción razonable.
Tratamiento del exceso de hormona de crecimiento: El tratamiento temprano del exceso de hormona de crecimiento puede ayudar a prevenir la neuropatía óptica.
Bisfosfonatos: Se utilizan para aliviar el dolor óseo, pero su efecto en la reducción de las lesiones óseas en sí mismas es limitado.
Q¿Es innecesaria la cirugía incluso si el conducto óptico está estrechado?
A
Si hay estenosis del conducto óptico pero no hay deterioro visual, se recomienda observación. No se recomienda la descompresión profiláctica, y la principal causa de ceguera es iatrogénica. Se considera cirugía cuando se confirma progresión de la pérdida visual.
Q¿Puede la terapia con hormona de crecimiento prevenir la neuropatía óptica?
A
En casos con exceso de hormona de crecimiento, el tratamiento temprano del exceso de hormona de crecimiento puede suprimir la expansión de los huesos craneofaciales y contribuir a la prevención de la neuropatía óptica. Sin embargo, la evidencia establecida aún es insuficiente.
El mecanismo molecular del MAS se origina en mutaciones del gen GNAS. La proteína Gsα codificada por GNAS se activa constitutivamente, lo que lleva a una producción excesiva de cAMP a través de la adenilato ciclasa. Esta desregulación de la señalización intracelular afecta a múltiples órganos.
El mecanismo de desarrollo de las lesiones óseas es el siguiente.
Alteración de la diferenciación de las células estromales de la médula ósea: El exceso de AMPc impide que las células estromales se diferencien en osteoblastos normales, siendo reemplazadas por tejido fibroblástico.
Pérdida de trabéculas óseas y fibrosis: Se pierde la estructura ósea normal, formando lesiones óseas fibrosas en vidrio esmerilado.
Formación de quistes: Pueden ocurrir cambios quísticos dentro del hueso.
Dado que el conducto óptico atraviesa el hueso esfenoides, la progresión de la displasia fibrosa del esfenoides estrecha el conducto, comprimiendo el nervio óptico. Esta es la esencia de la neuropatía óptica compresiva.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
DeKlotz et al. (2017) reportaron 4 casos (5 nervios ópticos) de neuropatía óptica compresiva por displasia fibrosa tratados con descompresión endoscópica transnasal del conducto óptico. Todos los casos mostraron mejoría en la mejor agudeza visual corregida postoperatoria, sin complicaciones mayores.
En un metanálisis de 27 estudios (241 pacientes, 368 nervios ópticos) realizado por Amit et al. (2011), la cirugía de descompresión para la neuropatía ópticasintomática asociada con displasia fibrosa resultó en mejoría visual en el 67.4% de los casos. Por otro lado, se demostró que la descompresión profiláctica de nervios ópticos asintomáticos aumenta el riesgo de deterioro visual aproximadamente 4.89 veces.
Tratamiento temprano del exceso de hormona de crecimiento
En un estudio de cohorte del NIH realizado por Boyce et al. (2013), comparando 22 casos de exceso de hormona de crecimiento asociado a MAS con 21 controles sin MAS, no se desarrolló neuropatía óptica en el grupo de intervención temprana que inició tratamiento antes de los 18 años, mientras que aproximadamente el 57% de aquellos que iniciaron tratamiento después de la edad adulta desarrollaron neuropatía óptica. Dado que el exceso de hormona de crecimiento promueve la expansión de los huesos craneofaciales, se cree que el control temprano suprime la progresión de la estenosis del conducto óptico.
Efecto de los bifosfonatos sobre las lesiones óseas
Los bifosfonatos se utilizan actualmente para aliviar el dolor, pero su efecto en la reducción de las lesiones óseas en sí mismas sigue siendo un tema de investigación futura.
Boyce AM, Collins MT. Fibrous Dysplasia/McCune-Albright Syndrome: A Rare, Mosaic Disease of Gαs Activation.Endocr Rev. 2020;41(2):345-370. doi:10.1210/endrev/bnz011. PMID: 31673695
Cutler CM, Lee JS, Butman JA, et al. Long-term outcome of optic nerve encasement and optic nerve decompression in patients with fibrous dysplasia: risk factors for blindness and safety of observation.Neurosurgery. 2006;59(5):1011-1018. PMID: 17143235
Amit M, Collins MT, FitzGibbon EJ, Butman JA, Fliss DM, Gil Z. Surgery versus Watchful Waiting in Patients with Craniofacial Fibrous Dysplasia – a Meta-Analysis.PLOS ONE. 2011;6(9):e25179. doi:10.1371/journal.pone.0025179. PMID: 21966446
Boyce AM, Glover M, Kelly MH, et al. Optic neuropathy in McCune-Albright syndrome: effects of early diagnosis and treatment of growth hormone excess.J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):E126-E134. doi:10.1210/jc.2012-2111. PMID: 23093488
DeKlotz TR, Stefko ST, Fernandez-Miranda JC, Gardner PA, Snyderman CH, Wang EW. Endoscopic Endonasal Optic Nerve Decompression for Fibrous Dysplasia.J Neurol Surg B Skull Base. 2017;78(1):24-29. doi:10.1055/s-0036-1584894. PMID: 28180039
Szymczuk V, Florenzano P, de Castro LF, Collins MT, Boyce AM. Fibrous Dysplasia / McCune-Albright Syndrome. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; Last Update: February 8, 2024. NBK274564
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