佩利措伊斯-梅茨巴赫病

一目了然的要点

该疾病的要点

• 佩利措伊斯-梅茨巴赫病（PMD）是一种由PLP1基因突变引起的X连锁隐性低髓鞘化疾病，主要影响男性儿童。
• 眼球震颤、运动发育迟缓和痉挛是其三大主要症状，眼球震颤通常在平均2-3个月大时作为首发症状被注意到。
• 该病分为I型（先天型）、II型（中间型）和III型（古典型），其中I型最为严重。
• PLP1基因重复占所有病例的50-75%，是最常见的基因突变形式。
• 目前尚无根治方法，治疗以对症治疗为主，包括痉挛管理、营养管理和康复训练。
• I型（有干预）患者可存活至30多岁，III型（古典型）患者可存活至70多岁。

1. 什么是佩利措伊斯-梅茨巴赫病？

佩利措伊斯-梅茨巴赫病（Pelizaeus-Merzbacher Disease; PMD）是一种由PLP1基因突变引起的X连锁隐性遗传性低髓鞘化白质营养不良，以眼球震颤、运动发育迟缓和痉挛为主要特征。

历史

1885年，Friedrich Pelizaeus在一个德国家系的5名男孩中发现了该病。1910年，Ludwig Merzbacher重新调查了同一家系，并描述了14名患者的神经病理学。¹⁾

流行病学

• 全球患病率：每90,000人至750,000人中有1人
• 美国：每100,000人中有1.9人
• 男孩发病率的另一估计：每200,000至500,000人中有1人²⁾

遗传方式与突变类型

X连锁隐性遗传，主要影响男性。女性通常为无症状携带者。PLP1基因重复（duplication）占所有PMD病例的50%～75%，是最常见的致病突变。¹⁾ 其余大部分为点突变，极少数为缺失。

Q 佩利措伊斯-梅茨巴赫病有多罕见？

A

全球患病率估计为每90,000人中1例至每750,000人中1例，是一种极为罕见的疾病。仅限男性估计为每200,000至500,000人中1例。²⁾

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

许多症状在2岁前出现，通常由家长首先发现。

• 眼球震颤：最早被注意到的症状。在PLP1重复病例中，68.8%（11/16）以此为首发症状，平均发病月龄为3.1个月（出生至12个月）。¹⁾ 在111例中国患者的队列中，99.1%出现眼球震颤。¹⁾
• 运动发育迟缓：所有患儿均存在运动和语言发育延迟。¹⁾ 在PLP1重复队列中，无一例获得独立行走能力，94%长期使用轮椅。¹⁾
• 喂养困难：63%（10/16）的PLP1重复病例存在喂养问题，40%（6/15）有胃食管反流。¹⁾
• 先天型（I型）的首发症状：出生后立即出现呼吸窘迫、喘鸣、喂养困难和体重增长不良。²⁾

临床所见（医生检查时确认的发现）

PMD疾病分型（3型）

I型（先天型）

严重程度：最重型。

发病：出生时即出现症状。

主要表现：不能行走、不能说话。严重认知功能障碍。癫痫发作。喉鸣、咽麻痹、呼吸衰竭。

II型（中间型）

严重程度：介于I型和III型之间。

发病：常在婴儿期发病。

主要表现：神经系统症状比I型轻，但比III型重。

III型（经典型）

严重程度：最轻型。

发病：通常在1岁左右发病。

主要发现：可能维持有限的行走能力。认知功能相对保留。

所有类型共有的神经学表现

• 肌张力低下：所有病例均有报道。¹⁾
• 脊柱侧弯、震颤、头部震颤（titubation）、共济失调

眼科表现

• 水平性和旋转性眼震：哥伦比亚病例系列（7例）中，水平眼震57%，旋转眼震43%。
• 空间视力不良和视野不良
• 视神经肥大：部分病例在MRI上可见
• 前庭眼反射（VOR）减弱

听觉和前庭检查所见

ABR检查仅出现来自外周（耳蜗/螺旋神经节）的波I，而来自髓鞘化听觉通路的波III和波V缺失。鼓室图A型和DPOAE正常（外毛细胞功能保留）。颈部前庭诱发肌源电位（cVEMP）显示双侧P1和N1潜伏期延长，振幅正常，反映脑干前庭通路脱髓鞘。⁴⁾

认知功能（PLP1重复病例）¹⁾

• 所有患者都能识别名字并执行两步指令
• 93%能命名室内两个物体
• 69%能阅读（水平个体差异大）

Q 最早被注意到的症状是什么？

A

在PLP1重复病例中，68.8%以眼球震颤为首发症状，平均在3.1个月大时被注意到。¹⁾ 眼球震颤出现在出生至12个月之间，婴儿早期眼球震颤是该病的重要线索。

3. 原因与风险因素

致病基因

PLP1基因（Xq22.2）由7个外显子组成，编码髓鞘主要蛋白——蛋白脂质蛋白（PLP1）及其异构体DM20。³⁾

突变类型与频率

突变类型	频率	典型表型
PLP1重复	50-75%（最常见）	多为经典型（III型）
点突变（错义）	大部分其余病例	常为严重先天型
缺失/无效突变	极少	相对较轻

重复大小范围从100 Kb到约5 Mb。三个或更多拷贝的PLP1重复与更严重的类型相关。即使基因型相同，表型也有很大差异，仅凭基因型进行预后预测不可靠。³⁾

风险因素

• 携带者母亲所生的男孩（下一次妊娠中，50%的男孩会患PMD，50%的女孩会成为携带者）³⁾
• 家族史

关于遗传咨询

由于X连锁隐性遗传，携带者母亲传给男婴的遗传风险为50%。如有家族史，建议进行遗传咨询并考虑产前诊断。可通过羊膜穿刺术（18周）进行SNP芯片和MLPA确认的产前诊断。³⁾

Q 如果母亲是携带者，下一个孩子的遗传风险是多少？

A

携带者母亲所生男婴的50%会患PMD，女婴的50%会成为携带者。³⁾ 产前诊断（羊膜穿刺术进行SNP芯片）可确认PLP1重复是否存在。

4. 诊断和检查方法

影像学检查

MRI（最重要的影像学检查）

• T2加权像：广泛高信号（内囊后肢、视辐射、放射冠）。白质相对于灰质呈高信号。
• T1加权像：白质相对于灰质呈等信号。
• 胼胝体变薄、轻度小脑蚓部萎缩、小脑发育不全
• MRS：NAA升高、胆碱降低（提示髓鞘形成低下）⁴⁾
• CT：白质衰减和进行性萎缩

Harting等人提出的MRI髓鞘化评分系统，对T2加权像的8个项目和T1加权像的6个项目按解剖部位进行0-2分评分（总分0-27分）。根据与皮层相比的信号强度进行评估，有助于随访中的客观和标准化评估。

基因检测

• MLPA：可检测PLP1的所有7个外显子，可靠性高
• 染色体微阵列（aCGH）：检测拷贝数变异（CNV）
• SNP阵列：分辨率高于aCGH。除CNV外，还可检测UPD、LOH和低水平嵌合体。也可用于产前诊断³⁾
• FISH和微滴数字PCR（ddPCR）

电生理检查

• ABR：仅出现I波，III波和V波缺失是PMD的特征性表现。PMD样疾病（PMLD）的ABR正常，有助于鉴别。⁴⁾ 需要诊断性ABR而非筛查性ABR。
• VEP和视网膜电图（ERG）：在EIF2相关病例中显示严重异常⁵⁾

功能障碍量表（FDS）：满分31分（9个领域：教育/就业、言语、进食、穿衣、排泄、书写、坐位、行走、呼吸）。有助于量化临床病程。PLP1重复病例的平均FDS1评分为11.5/31（SD 5.1）。¹⁾

诊断年龄：PLP1重复队列的平均年龄为5.1岁（出生至18岁）。¹⁾

鉴别诊断

• PMD样疾病（PMLD）：ABR正常，可与PMD鉴别
• 痉挛性截瘫2型（SPG2）：PLP1突变导致的缓慢进行性痉挛性截瘫
• EIF2B相关白质脑病（LEUDEN综合征）：临床和影像学上与PMD相似，但由EIF2B的de novo突变引起。文献中仅报道10例⁵⁾
• 异染性脑白质营养不良和肾上腺脑白质营养不良

5. 标准治疗方法

目前PMD尚无根治性治疗方法。治疗以对症治疗和姑息护理为主。

痉挛的处理

• 骨骼肌松弛药，如巴氯芬、地西泮和替扎尼定

营养和吞咽障碍的处理

• 咽麻痹和吞咽困难：通过胃造口术进行管饲
• 严重的先天性（I型）病例：可能需要进行气管切开术²⁾

脊柱侧弯的处理

• 物理治疗

呼吸管理

• 先天型存在呼吸衰竭风险。部分病例使用无创呼吸支持。PLP1重复队列中未见依赖呼吸机的报道。¹⁾

康复与辅助器具

• 照护者调查显示，“改善活动能力”和“沟通”被认为是最重要的治疗目标。
• 使用沟通设备 ¹⁾
• 94%长期使用轮椅，38%长期使用矫形器 ¹⁾

预后与管理注意事项

目前尚无根治性治疗方法。对于出现喘鸣和吞咽困难的先天型，需要早期考虑气道管理和营养支持。未经干预的I型（先天型）患者很难活过儿童期，干预后可能活到30多岁。III型（古典型）患者可存活至70多岁。

Q 当前治疗下预后如何？

A

不同病型差异很大。I型（先天型）未经干预很难活过儿童期，但积极干预（气管切开、胃造口等）后可存活至30多岁。III型（古典型）可存活至70多岁。

6. 病理生理学与详细发病机制

PLP1基因的功能

PLP1主要在少突胶质细胞中表达，是髓鞘的主要蛋白，占脑蛋白的50%以上。DM20是PLP1的选择性剪接异构体，是中枢和周围神经系统髓鞘的少量成分。¹⁾

不同突变类型的病理机制

点突变（错义）

最严重的机制：PLP发生错误折叠。

高尔基体通过受阻，导致蛋白质在内质网（ER）中积累，引起ER功能障碍，进而导致少突胶质细胞凋亡和轴突损伤。未折叠蛋白反应（UPR）的激活参与先天型的发病机制。

无效突变/缺失

相对轻症的机制：由于提前终止密码子产生截短蛋白。

无内质网积累→少突胶质细胞死亡较少→轻症表型。

重复突变

中间机制：PLP1过表达发生。

膜筏组装破坏→PLP1与胆固醇和脂质一起在晚期内体/溶酶体中积累→成熟少突胶质细胞凋亡和未成熟少突胶质细胞发育停滞。³⁾

脱髓鞘的全身意义

在中枢神经系统中，一个少突胶质细胞滋养多个轴突。与周围神经的施万细胞不同，其再生能力较弱，脑白质营养不良构成脱髓鞘疾病的主要一组。

听觉表现与脱髓鞘的关系

ABR的波I（来自螺旋神经节和无髓神经纤维）正常，但波III和V（来自有髓听觉通路）缺失。这一发现直接反映了PMD的白质脱髓鞘。cVEMP潜伏期延长也是由于脑干前庭通路的脱髓鞘所致。⁴⁾

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

患者须知：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

基因与分子靶向治疗

• CRISPR-Cas9系统：在小鼠模型中抑制PLP1表达，表现出类似轻症型的表型
• PLP1抑制（蛋白脂蛋白抑制）：据报道可挽救小鼠模型的PMD²⁾
• 罗纳普利桑（Lonaprisan）：孕酮受体拮抗剂。减少PLP1表达

营养与药物干预

• 姜黄素：在小鼠模型中显示出有希望的结果，但一项针对9名PMD患者的开放标签试验（使用生物利用度高的制剂）在12个月后未观察到显著治疗效果
• 富含胆固醇的饮食：在小鼠模型中显示可延长少突胶质细胞的寿命
• 生酮饮食（高脂肪、低碳水化合物）：在小鼠模型中显示可促进少突胶质细胞再生

计划未来试验的新疗法

• 内质网应激调节剂
• 铁螯合剂
• RNA抑制疗法
• 胶质前体细胞移植

EIF2AK2相关白质脑病（LEUDEN综合征）

Macintosh等人（2023）报道了一种新的遗传性疾病，即由EIF2AK2新生突变引起的低髓鞘化白质脑病，其在临床和影像学上与PMD相似。⁵⁾ Ala109位点是热点突变，EIF2AK2蛋白水平降低被认为支持其致病性。与PMD的鉴别诊断很重要。

诊断与评估技术的进展

Xue等人（2021）表明，基于SNP阵列的PLP1重复产前诊断是有效的。³⁾ SNP阵列比aCGH分辨率更高，不仅能检测CNV，还能检测UPD、LOH和低水平嵌合体。对于携带者母亲的后续妊娠，已提出羊膜穿刺（18周）→SNP阵列→MLPA确认的流程。

功能残疾量表（FDS）作为PMD临床病程的量化评估工具，对于未来治疗干预的效果评估至关重要。PLP1重复病例中FDS1到FDS2的平均变化为-0.7，提示缓慢进展，但尚未建立明确的进展模式。¹⁾

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8. 参考文献

1. Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.

2. Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.

3. Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.

4. Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.

5. Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.