Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные моменты этого заболевания

• Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера (PMD) — это X-сцепленное рецессивное заболевание гипомиелинизации, вызванное мутацией гена PLP1, которое в основном поражает мальчиков.
• Нистагм, задержка моторного развития и спастичность являются тремя основными симптомами; нистагм часто замечается как первый симптом в среднем в возрасте 2–3 месяцев.
• Типы заболевания классифицируются на I (врожденный), II (промежуточный) и III (классический), причем тип I является наиболее тяжелым.
• Дупликация гена PLP1 составляет 50–75% всех случаев и является наиболее распространенной формой генетической мутации.
• В настоящее время радикального лечения не существует; терапия симптоматическая, направленная на контроль спастичности, питание и реабилитацию.
• Прогноз выживаемости: при типе I (с вмешательством) до 30 лет, при типе III (классическом) до 70 лет.

1. Что такое болезнь Пелицеуса-Мерцбахера?

Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера (PMD) — это X-сцепленная рецессивная гипомиелинизирующая лейкодистрофия, вызванная мутацией гена PLP1. Три основных симптома: нистагм, задержка моторного развития и спастичность.

История

В 1885 году Фридрих Пелицеус выявил заболевание у пяти мальчиков из одной немецкой семьи. В 1910 году Людвиг Мерцбахер повторно исследовал ту же семью и описал нейропатологию 14 пораженных. ¹⁾

Эпидемиология

• Мировая распространенность: от 1 на 90 000 до 1 на 750 000 человек
• США: 1,9 на 100 000 человек
• Другая оценка заболеваемости среди мальчиков: от 1 на 200 000 до 1 на 500 000 ²⁾

Тип наследования и тип мутации

Это X-сцепленное рецессивное заболевание, поражающее в основном мужчин. Женщины обычно являются бессимптомными носителями. Дупликация гена PLP1 составляет 50–75% всех случаев ПМД и является наиболее частой причинной мутацией. ¹⁾ Большинство остальных случаев — точковые мутации, очень небольшая часть — делеции.

Q Насколько редка болезнь Пелицеуса-Мерцбахера?

A

Мировая распространенность оценивается от 1 на 90 000 до 1 на 750 000 человек, что делает это заболевание крайне редким. Среди мальчиков оценка составляет от 1 на 200 000 до 1 на 500 000. ²⁾

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Многие симптомы появляются до 2-летнего возраста, и родители часто замечают их первыми.

• Нистагм : наиболее рано выявляемый симптом. У 68,8% (11 из 16) случаев с дупликацией PLP1 он был первым симптомом, средний возраст дебюта составил 3,1 месяца (от рождения до 12 месяцев). ¹⁾ В китайской когорте из 111 пациентов нистагм наблюдался у 99,1%. ¹⁾
• Задержка моторного развития: у всех детей наблюдается задержка как моторного, так и речевого развития. ¹⁾ Ни один ребенок в когорте с дупликацией PLP1 не начал самостоятельно ходить, 94% постоянно пользуются инвалидной коляской. ¹⁾
• Нарушения питания: у 63% (10/16 случаев) пациентов с дупликацией PLP1 наблюдаются проблемы с кормлением, а гастроэзофагеальный рефлюкс отмечается в 40% (6/15 случаев). ¹⁾
• Первые симптомы врожденного типа (тип I) : респираторный дистресс сразу после рождения, стридор, нарушения вскармливания, задержка роста (failure to thrive). ²⁾

Клинические данные (признаки, выявляемые врачом при осмотре)

Классификация типов ПМД (3 типа)

I тип (врожденный)

Степень тяжести : Самый тяжелый тип.

Начало : Симптомы появляются с рождения.

Основные признаки : Невозможность ходить и говорить. Тяжелые когнитивные нарушения. Эпилептические припадки. Ларингеальный стридор, глоточный паралич, дыхательная недостаточность.

II тип (промежуточный)

Тяжесть: средняя между I и III типами.

Начало: часто возникает в младенчестве.

Основные признаки: неврологические симптомы легче, чем при I типе, но тяжелее, чем при III типе.

III тип (классический)

Тяжесть: самая легкая форма.

Начало: обычно возникает в возрасте около 1 года.

Основные признаки : Ограниченная способность к ходьбе может сохраняться. Когнитивные функции относительно сохранны.

Неврологические признаки, общие для всех типов

• Мышечная гипотония : Сообщается во всех случаях. ¹⁾
• Сколиоз, тремор, тремор головы (титубация), атаксия

Офтальмологические признаки

• Горизонтальный и ротаторный нистагм : В колумбийской серии случаев (7 случаев) горизонтальный нистагм 57%, ротаторный нистагм 43%.
• Плохое пространственное зрение · Плохое поле зрения
• Гипертрофия зрительного нерва: наблюдается в некоторых случаях на МРТ
• Ослабление вестибулоокулярного рефлекса (VOR)

Слуховые и вестибулярные находки

При ABR-исследовании регистрируется только пик I (периферический, улитка/спиральный ганглий), тогда как пики III и V (миелинизированные слуховые пути) отсутствуют. Тимпанограмма типа A и DPOAE в норме (функция наружных волосковых клеток сохранена). Шейный вестибулярный вызванный миогенный потенциал (cVEMP) показывает двустороннее удлинение латентности P1 и N1 при нормальной амплитуде, что отражает демиелинизацию вестибулярных путей ствола мозга. ⁴⁾

Когнитивная функция (случаи дупликации PLP1)¹⁾

• Все пациенты способны узнавать свое имя и выполнять двухэтапные команды
• 93% могут назвать два предмета в комнате
• 69% могут читать (уровень сильно варьируется между людьми)

Q Какой симптом замечают первым?

A

У 68,8% случаев с дупликацией PLP1 нистагм является первым симптомом, который замечают в среднем в возрасте 3,1 месяца. ¹⁾ Нистагм появляется между рождением и 12 месяцами, и ранний нистагм у младенцев является важным признаком этого заболевания.

3. Причины и факторы риска

Ген-причина

Ген PLP1 (Xq22.2) состоит из 7 экзонов и кодирует протеолипидный белок (PLP1), основной белок миелиновой оболочки, и его изоформу DM20. ³⁾

Типы мутаций и частота

Тип мутации	Частота	Типичный фенотип
Дупликация PLP1	50–75% (наиболее часто)	Большинство — классический тип (тип III)
Точечная мутация (миссенс)	Большинство остальных случаев	Часто тяжелая врожденная форма
Делеция / нуль-мутация	Очень редко	Относительно легкое

Размер дупликации варьируется от 100 Кб до примерно 5 Мб. Дупликации PLP1 с тремя и более копиями связаны с более тяжелыми формами. Даже при одинаковом генотипе фенотип может варьироваться, поэтому прогноз, основанный только на генотипе, ненадежен. ³⁾

Факторы риска

• Мальчик, рожденный от матери-носителя (50% мальчиков при следующей беременности заболеют ПМД, 50% девочек станут носителями) ³⁾
• Семейный анамнез

О генетическом консультировании

Из-за X-сцепленного рецессивного наследования риск передачи заболевания от матери-носителя сыну составляет 50%. При наличии семейного анамнеза рекомендуется генетическое консультирование и пренатальная диагностика. Для пренатальной диагностики доступны SNP-микрочип и подтверждение методом MLPA с использованием амниоцентеза (18 недель). ³⁾

Q Если мать является носителем, каков генетический риск для следующего ребенка?

A

50% сыновей, рожденных от матерей-носителей, заболеют ПМД, а 50% дочерей будут носителями. ³⁾ Пренатальная диагностика (SNP-микрочип при амниоцентезе) может подтвердить наличие дупликации PLP1.

4. Диагностика и методы обследования

Визуализирующие исследования

МРТ (самое важное визуализирующее исследование)

• Т2-взвешенное изображение : обширный гиперинтенсивный сигнал (задняя ножка внутренней капсулы, зрительная лучистость, лучистый венец). Белое вещество имеет гиперинтенсивный сигнал по сравнению с серым веществом.
• T1-взвешенное изображение: белое вещество изоинтенсивно по отношению к серому веществу.
• Истончение мозолистого тела·Легкая атрофия червя мозжечка·Гипоплазия мозжечка
• MRS : повышение NAA, снижение холина (указывает на гипомиелинизацию) ⁴⁾
• КТ : снижение плотности белого вещества и прогрессирующая атрофия

Система оценки миелинизации по МРТ, предложенная Harting и соавт., оценивает 8 показателей на Т2-взвешенных изображениях и 6 показателей на Т1-взвешенных изображениях по шкале от 0 до 2 для каждой анатомической области (всего 0–27 баллов). Оценка основана на интенсивности сигнала относительно коры, что полезно для объективного и стандартизированного наблюдения.

Генетическое тестирование

• MLPA : позволяет обнаружить все 7 экзонов PLP1, обладает высокой надежностью
• Хромосомный микроматричный анализ (aCGH) : обнаружение вариаций числа копий (CNV)
• SNP-микрочип : более высокое разрешение, чем aCGH. Помимо CNV, позволяет обнаружить UPD, LOH и низкоуровневый мозаицизм. Также может использоваться для пренатальной диагностики³⁾
• FISH · Капельная цифровая ПЦР (ddPCR)

Электрофизиологические исследования

• ABR : появляется только пик I, отсутствие пиков III и V характерно для PMD. При PMD-подобных заболеваниях (PMLD) ABR нормален, что является дифференциальным признаком. ⁴⁾ Требуется диагностический ABR, а не скрининговый.
• VEP и электроретинограмма (ЭРГ) : показывают тяжелые нарушения в случаях, связанных с EIF2 ⁵⁾

Шкала функциональных нарушений (FDS) : 31 балл (9 областей: образование/работа, речь, прием пищи, одевание, выделение, письмо, сидение, ходьба, дыхание). Полезна для количественной оценки клинического течения. Средний балл FDS1 при дупликации PLP1 составляет 11,5/31 (SD 5,1). ¹⁾

Возраст диагностики : в когорте с дупликацией PLP1 средний возраст составляет 5,1 года (от рождения до 18 лет). ¹⁾

Дифференциальная диагностика

• PMD-подобное заболевание (PMLD) : отличается от PMD нормальными ABR
• Спастическая параплегия 2 типа (SPG2) : медленно прогрессирующая спастическая параплегия вследствие мутации PLP1
• Лейкоэнцефалопатия, связанная с EIF2B (синдром LEUDEN) : клинически и радиологически сходна с PMD, но вызвана de novo мутацией EIF2B. Всего 10 случаев в литературе⁵⁾
• Метахроматическая лейкодистрофия · Адренолейкодистрофия

5. Стандартное лечение

В настоящее время радикального лечения ПМД не существует. Лечение в основном симптоматическое и паллиативное.

Лечение спастичности

• Миорелаксанты, такие как баклофен, диазепам и тизанидин

Лечение нарушений питания и глотания

• Глоточный паралич и дисфагия : зондовое питание через гастростому
• Тяжелые случаи врожденной формы (I тип) : может быть выполнена трахеостомия²⁾

Лечение сколиоза

• Физиотерапия

Респираторная поддержка

• При врожденной форме существует риск дыхательной недостаточности. В некоторых случаях используется неинвазивная респираторная поддержка. В когорте с дупликацией PLP1 не сообщалось о случаях зависимости от ИВЛ. ¹⁾

Реабилитация и вспомогательные средства

• В опросе лиц, осуществляющих уход, «улучшение подвижности» и «коммуникация» названы наиболее важными целями лечения.
• Использование коммуникационных устройств ¹⁾
• 94% постоянно пользуются инвалидной коляской, 38% постоянно носят ортезы ¹⁾

Прогноз и важные аспекты ведения

В настоящее время радикального лечения не существует. При врожденной форме с стридором и дисфагией необходимо раннее обеспечение проходимости дыхательных путей и нутритивная поддержка. Прогноз: при типе I (врожденном) без вмешательства выживание за пределами детского возраста затруднительно, при вмешательстве — до 30 лет. При типе III (классическом) возможно выживание до 70 лет.

Q Какова продолжительность жизни при современном лечении?

A

Она значительно варьирует в зависимости от типа. При типе I (врожденном) без вмешательства выживание за пределами детского возраста затруднительно, но при агрессивном вмешательстве (трахеостомия, гастростомия) можно дожить до 30 лет. При типе III (классическом) возможно выживание до 70 лет.

6. Патофизиология и детальные механизмы развития

Функция гена PLP1

PLP1 в основном экспрессируется в олигодендроцитах и является основным белком миелина, составляющим более 50% белков головного мозга. DM20 — это альтернативный сплайсинговый изоформ PLP1, присутствующий в небольших количествах в миелине центральной и периферической нервной системы. ¹⁾

Патогенетические механизмы в зависимости от типа мутации

Точечная мутация (миссенс)

Наиболее тяжелый механизм: происходит неправильное сворачивание PLP.

Прохождение через аппарат Гольджи блокируется, и белки накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР), вызывая дисфункцию ЭПР, апоптоз олигодендроцитов и повреждение аксонов. Активация ответа на неправильно свернутые белки (UPR) участвует в патогенезе врожденной формы.

Нулевая мутация / делеция

Относительно легкий механизм: Преждевременный стоп-кодон приводит к образованию укороченного белка.

Отсутствие накопления в ЭПР → меньше гибели олигодендроцитов → легкий фенотип.

Мутация дупликации

Промежуточный механизм: Возникает гиперэкспрессия PLP1.

Нарушение сборки мембранных рафтов → накопление PLP1 вместе с холестерином и липидами в поздних эндосомах/лизосомах → апоптоз зрелых олигодендроцитов и остановка развития незрелых олигодендроцитов. ³⁾

Системное значение демиелинизации

В центральной нервной системе один олигодендроцит питает несколько аксонов. В отличие от шванновских клеток периферических нервов, их регенерационная способность слаба, и лейкодистрофии составляют репрезентативную группу демиелинизирующих заболеваний.

Связь между слуховыми находками и демиелинизацией

Пик I ABR (происходящий от спирального ганглия и немиелинизированных нервных волокон) нормален, но пики III и V (происходящие от миелинизированных слуховых путей) отсутствуют. Это напрямую отражает демиелинизацию белого вещества при ПМД. Удлинение латентности cVEMP также обусловлено демиелинизацией вестибулярных путей ствола мозга. ⁴⁾

---

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты исследовательского этапа)

Пациентам: обязательно прочитайте

Следующее содержание в настоящее время находится на стадии исследования или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущем развитии медицины.

Генная и молекулярно-таргетная терапия

• Система CRISPR-Cas9: подавляла экспрессию PLP1 на мышиной модели и демонстрировала фенотип, сходный с легкой формой.
• Подавление PLP1 (подавление протеолипидного белка) : Сообщается, что это спасло PMD на мышиной модели ²⁾
• Лонаприсан (Lonaprisan) : антагонист рецептора прогестерона. Снижает экспрессию PLP1

Питательные и лекарственные вмешательства

• Куркумин : многообещающие результаты были получены на мышиных моделях, но открытое исследование с участием 9 пациентов с ПМД (с препаратом высокой биодоступности) не показало значительного терапевтического эффекта через 12 месяцев
• Диета, богатая холестерином : продемонстрировала увеличение продолжительности жизни олигодендроцитов на мышиных моделях
• Кетогенная диета (с высоким содержанием жиров, низким содержанием углеводов) : способствовала регенерации олигодендроцитов на мышиных моделях

Новые методы лечения, запланированные для будущих испытаний

• Препараты, регулирующие стресс эндоплазматического ретикулума
• Хелаторы железа
• РНК-ингибирующая терапия
• Трансплантация глиальных клеток-предшественников

Лейкоэнцефалопатия, связанная с EIF2AK2 (синдром LEUDEN)

Макинтош и др. (2023) сообщили о новом генетическом заболевании, гипомиелинизирующей лейкоэнцефалопатии, вызванной мутацией de novo в гене EIF2AK2, клинически и радиологически сходной с ПМД. ⁵⁾ Позиция Ala109 является горячей точкой мутации, а снижение уровня белка EIF2AK2 подтверждает патогенность. Важно дифференцировать от ПМД.

Прогресс в технологиях диагностики и оценки

Xue и соавт. (2021) показали, что пренатальная диагностика дупликации PLP1 с использованием SNP-чипов эффективна. ³⁾ SNP-чипы имеют более высокое разрешение, чем aCGH, и могут обнаруживать не только CNV, но также UPD, LOH и низкоуровневый мозаицизм. Для следующей беременности матери-носителя предложена процедура: амниоцентез (18 недель) → SNP-чип → подтверждение методом MLPA.

Шкала функциональных нарушений (FDS) считается важным инструментом оценки для количественной оценки клинического течения PMD и оценки эффективности будущих терапевтических вмешательств. Среднее изменение от FDS1 к FDS2 в случаях дупликации PLP1 составляет -0,7, что указывает на медленное прогрессирование, однако четкая модель прогрессирования еще не установлена. ¹⁾

---

8. Список литературы

1. Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.

2. Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.

3. Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.

4. Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.

5. Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.