بیماری پلیتسئوس-مرتسباخر

نکات کلیدی در یک نگاه

بیماری پلیتسئوس-مرتسباخر (PMD) یک بیماری دمیلینه کننده با توارث وابسته به X مغلوب ناشی از جهش در ژن PLP1 است که عمدتاً پسران را مبتلا می‌کند.
نیستاگموس، تأخیر رشد حرکتی و اسپاستیسیته سه علامت اصلی هستند و نیستاگموس معمولاً در سن ۲ تا ۳ ماهگی به عنوان اولین علامت تشخیص داده می‌شود.
این بیماری به سه نوع I (مادرزادی)، II (میان‌رس) و III (کلاسیک) تقسیم می‌شود که نوع I شدیدترین است.
تکثیر ژن PLP1 در 50 تا 75 درصد موارد دیده می‌شود و شایع‌ترین نوع جهش ژنی است.
در حال حاضر درمان قطعی وجود ندارد و درمان شامل مدیریت اسپاستیسیته، تغذیه و توانبخشی است.
پیش‌آگهی حیات: در نوع I با مداخله تا 30 سالگی و در نوع III (کلاسیک) تا 70 سالگی امکان بقا وجود دارد.

1. بیماری پلیتسئوس-مرتسباخر چیست؟

بیماری پلیتسئوس-مرتسباخر (PMD) یک لکودیستروفی هیپومیلینه با وراثت وابسته به X مغلوب ناشی از جهش در ژن PLP1 است. سه علامت اصلی آن نیستاگموس، تأخیر رشد حرکتی و اسپاستیسیته است.

تاریخچه

در سال ۱۸۸۵، فریدریش پلیتسئوس این بیماری را در ۵ پسر از یک خانواده آلمانی شناسایی کرد. در سال ۱۹۱۰، لودویگ مرتسباخر همان خانواده را مجدداً بررسی کرد و آسیب‌شناسی عصبی ۱۴ فرد مبتلا را توصیف نمود.¹⁾

همه‌گیرشناسی

شیوع جهانی: ۱ در ۹۰٬۰۰۰ تا ۱ در ۷۵۰٬۰۰۰ نفر
ایالات متحده: ۱٫۹ در ۱۰۰٬۰۰۰ نفر
برآورد دیگر از میزان ابتلا در پسران: ۱ در ۲۰۰٬۰۰۰ تا ۵۰۰٬۰۰۰ نفر²⁾

الگوی وراثت و نوع جهش

این بیماری با وراثت وابسته به X مغلوب منتقل می‌شود و عمدتاً مردان را مبتلا می‌کند. زنان معمولاً ناقل بدون علامت هستند. تکثیر (duplication) ژن PLP1 50 تا 75 درصد از موارد PMD را تشکیل می‌دهد و شایع‌ترین جهش است.¹⁾ بقیه موارد عمدتاً جهش‌های نقطه‌ای و تعداد کمی حذف هستند.

Q بیماری پلیتسئوس-مرتسباخر چقدر نادر است؟

شیوع جهانی این بیماری بین 1 در 90,000 تا 1 در 750,000 نفر تخمین زده می‌شود و بسیار نادر است. در پسران، شیوع 1 در 200,000 تا 500,000 نفر گزارش شده است.²⁾

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

بسیاری از علائم قبل از ۲ سالگی ظاهر می‌شوند و اغلب اولین بار توسط والدین مشاهده می‌شوند.

نیستاگموس: اولین علامتی که معمولاً تشخیص داده می‌شود. در ۶۸.۸٪ موارد تکرر PLP1 (۱۱ نفر از ۱۶ نفر) به عنوان اولین علامت دیده می‌شود و میانگین سن شروع آن ۳.۱ ماه (از بدو تولد تا ۱۲ ماه) است. ¹⁾ در یک گروه ۱۱۱ نفری از بیماران چینی، ۹۹.۱٪ نیستاگموس داشتند. ¹⁾
تأخیر در رشد حرکتی: همه کودکان تأخیر در رشد حرکتی و زبانی دارند. ¹⁾ در گروه تکرر PLP1، هیچ‌کدام راه رفتن مستقل را به دست نیاوردند و ۹۴٪ دائماً از ویلچر استفاده می‌کنند. ¹⁾
اختلال تغذیه: ۶۳٪ موارد تکرر PLP1 (۱۰ نفر از ۱۶ نفر) مشکلات تغذیه‌ای دارند و رفلاکس معده به مری در ۴۰٪ (۶ نفر از ۱۵ نفر) دیده می‌شود. ¹⁾
علائم اولیه نوع مادرزادی (نوع I): شامل دیسترس تنفسی، استریدور، مشکل در شیر خوردن و عدم افزایش وزن (failure to thrive) بلافاصله پس از تولد است. ²⁾

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

طبقه‌بندی نوع PMD (3 نوع)

نوع I (مادرزادی)

شدت: شدیدترین نوع.

شروع: علائم از بدو تولد ظاهر می‌شوند.

یافته‌های اصلی: ناتوانی در راه رفتن و صحبت کردن. اختلال شناختی شدید. تشنج. استریدور حنجره‌ای، فلج حلق، نارسایی تنفسی.

نوع II (میان‌رده)

شدت: حد واسط بین نوع I و نوع III.

شروع: اغلب در دوران شیرخوارگی شروع می‌شود.

یافته‌های اصلی: علائم عصبی خفیف‌تر از نوع I اما شدیدتر از نوع III.

نوع III (کلاسیک)

شدت: خفیف‌ترین نوع.

شروع: معمولاً در حدود ۱ سالگی شروع می‌شود.

یافته‌های اصلی: ممکن است توانایی محدودی برای راه رفتن حفظ شود. عملکرد شناختی نسبتاً حفظ می‌شود.

یافته‌های عصبی مشترک در همه انواع

هیپوتونی (کاهش تون عضلانی): در همه موارد گزارش شده است.¹⁾
اسکولیوز، لرزش، لرزش سر (titubation)، آتاکسی (عدم تعادل)

یافته‌های چشمی

نیستاگموس افقی و چرخشی: در یک سری موارد از کلمبیا (7 مورد)، نیستاگموس افقی 57% و چرخشی 43% بود.
ضعف دید فضایی و ضعف میدان بینایی
بزرگ شدن عصب بینایی: در برخی موارد در MRI مشاهده می‌شود
کاهش رفلکس وستیبولواکولار (VOR)

یافته‌های شنوایی و وستیبولار

در آزمایش ABR، تنها پیک I (منشأ محیطی از حلزون و گانگلیون مارپیچی) ظاهر می‌شود و پیک‌های III و V (منشأ از مسیر شنوایی میلین‌دار) وجود ندارند. تیمپانوگرام نوع A و DPOAE طبیعی هستند (عملکرد سلول‌های مویی خارجی حفظ شده است). در پتانسیل میوژنیک وستیبولار گردنی (cVEMP)، تأخیر دوطرفه در P1 و N1 با دامنه طبیعی مشاهده می‌شود که نشان‌دهنده دمیلیناسیون مسیر وستیبولار ساقه مغز است. ⁴⁾

عملکرد شناختی (در موارد تکراری PLP1)¹⁾

همه موارد قادر به تشخیص نام و اجرای دستورات دو مرحله‌ای هستند
93% قادر به نام‌گذاری دو شیء داخل اتاق هستند
69% قادر به خواندن هستند (سطح آن بسیار متفاوت است)

Q اولین علامتی که مشاهده می‌شود چیست؟

در 68.8% موارد تکراری PLP1، نیستاگموس به عنوان اولین علامت مشاهده می‌شود و به طور متوسط در 3.1 ماهگی تشخیص داده می‌شود. ¹⁾ نیستاگموس بین بدو تولد تا 12 ماهگی ظاهر می‌شود و نیستاگموس در اوایل نوزادی یک سرنخ مهم برای این بیماری است.

3. علل و عوامل خطر

ژن عامل

ژن PLP1 (Xq22.2) از 7 اگزون تشکیل شده و پروتئین لیپید پروتئین (PLP1) و ایزوفرم آن DM20 را که پروتئین اصلی میلین است، کد می‌کند. ³⁾

نوع و فراوانی جهش‌ها

نوع جهش	فراوانی	فنوتیپ معمول
تکثیر PLP1	50-75% (شایع‌ترین)	بیشتر از نوع کلاسیک (نوع III)
جهش نقطه‌ای (میس‌سنس)	بیشتر موارد باقی‌مانده	اغلب نوع مادرزادی شدید
حذف/جهش نول	تعداد بسیار کم	نسبتاً خفیف

اندازه تکرر از 100 کیلوباز تا حدود 5 مگاباز متغیر است. تکرر PLP1 با سه یا بیش‌تر کپی با نوع شدیدتر مرتبط است. حتی با ژنوتیپ یکسان، طیف وسیعی از فنوتیپ‌ها وجود دارد و پیش‌بینی پیش‌آگهی تنها بر اساس ژنوتیپ قابل اعتماد نیست. ³⁾

عوامل خطر

پسرانی که مادرشان ناقل است (در بارداری بعدی، 50% پسرها به PMD مبتلا می‌شوند و 50% دخترها ناقل خواهند بود) ³⁾
سابقه خانوادگی

Q اگر مادر ناقل باشد، خطر ژنتیکی برای فرزند بعدی چقدر است؟

۵۰٪ از پسران متولد شده از مادران ناقل به PMD مبتلا می‌شوند و ۵۰٪ از دختران ناقل می‌شوند. ³⁾ تشخیص قبل از تولد (آمنیوسنتز با آرایه SNP) می‌تواند وجود حذف PLP1 را تأیید کند.

۴. روش‌های تشخیص و آزمایش

تصویربرداری

MRI (مهم‌ترین تصویربرداری)

تصویر T2-weighted: سیگنال بالا در نواحی وسیع (کپسول داخلی، تشعشعات بینایی، تاج شعاعی). ماده سفید نسبت به ماده خاکستری سیگنال بالایی نشان می‌دهد
تصویر T1-weighted: ماده سفید نسبت به ماده خاکستری ایزوسیگنال است
نازک شدن جسم پینه‌ای، آتروفی خفیف ورمیس مخچه، هیپوپلازی مخچه
MRS: افزایش NAA، کاهش کولین (نشان‌دهنده هیپومیلیناسیون) ⁴⁾
CT: کاهش تراکم ماده سفید و آتروفی پیشرونده

سیستم امتیازدهی میلین‌سازی MRI که توسط Harting و همکاران پیشنهاد شده است، شامل ۸ آیتم در تصاویر T2-weighted و ۶ آیتم در تصاویر T1-weighted است که هر کدام در مقیاس ۰ تا ۲ بر اساس ناحیه آناتومیک امتیازدهی می‌شوند (مجموع ۰ تا ۲۷). ارزیابی بر اساس شدت سیگنال نسبت به قشر مغز انجام می‌شود و برای ارزیابی عینی و استاندارد پیگیری مفید است.

آزمایش ژنتیکی

MLPA: قادر به تشخیص هر ۷ اگزون PLP1 است و قابلیت اطمینان بالایی دارد
ریزآرایه کروموزومی (aCGH): تشخیص تغییرات تعداد کپی (CNV)
آرایه SNP: وضوح بالاتر از aCGH. علاوه بر CNV، قادر به تشخیص UPD، LOH و موزائیسم سطح پایین نیز می‌باشد. همچنین برای تشخیص قبل از تولد قابل استفاده است³⁾
FISH و PCR قطره‌ای دیجیتال (ddPCR)

آزمایش‌های الکتروفیزیولوژیک

ABR: تنها پیک I ظاهر می‌شود، عدم وجود پیک‌های III و V از ویژگی‌های PMD است. در بیماری‌های شبیه PMD (PMLD) ABR طبیعی است که نکته افتراقی محسوب می‌شود. ⁴⁾ برای تشخیص، ABR تشخیصی لازم است نه ABR غربالگری.
VEP و الکترورتینوگرافی (ERG): در موارد مرتبط با EIF2 آکانتامبا کراتیت 2، ناهنجاری شدید نشان می‌دهد. ⁵⁾

مقیاس ناتوانی عملکردی (FDS): از ۳۱ نمره (۹ حوزه: تحصیل/اشتغال، تکلم، تغذیه، لباس پوشیدن، دفع، نوشتن، نشستن، راه رفتن، تنفس). برای کمی‌سازی روند بالینی مفید است. میانگین نمره FDS1 در موارد تکراری PLP1، ۱۱.۵/۳۱ (انحراف معیار ۵.۱) است. ¹⁾

سن تشخیص: میانگین سن تشخیص در گروه تکراری PLP1، ۵.۱ سال (از بدو تولد تا ۱۸ سال) است. ¹⁾

تشخیص افتراقی

بیماری شبه PMD (PMLD): با ABR طبیعی از PMD افتراق داده می‌شود
پاراپلژی اسپاستیک نوع 2 (SPG2): پاراپلژی اسپاستیک با پیشرفت آهسته ناشی از جهش PLP1
لوکودیستروفی مرتبط با EIF2 آکانتامبا کراتیت 2 (سندرم LEUDEN): از نظر بالینی و تصویربرداری مشابه PMD است، اما ناشی از جهش de novo در EIF2 آکانتامبا کراتیت 2 است. تنها 10 مورد در ادبیات پزشکی گزارش شده است⁵⁾
لوکودیستروفی متاکروماتیک و لوکودیستروفی آدرنال

5. روش‌های درمانی استاندارد

در حال حاضر درمان قطعی برای PMD وجود ندارد. درمان عمدتاً بر درمان علامتی و مراقبت تسکینی متمرکز است.

مدیریت اسپاسم

داروهای شلکننده عضلات اسکلتی مانند باکلوفن، دیازپام و تیزانیدین

مدیریت مشکلات تغذیه و بلع

فلج حلق و اختلال بلع: تغذیه از طریق لوله با استفاده از گاستروستومی
موارد شدید نوع مادرزادی (نوع I) : ممکن است تراکئوستومی (tracheostomy) انجام شود²⁾

مدیریت اسکولیوز

فیزیوتراپی

مدیریت تنفسی

در نوع مادرزادی خطر نارسایی تنفسی وجود دارد. در برخی موارد از کمک تنفسی غیرتهاجمی استفاده می‌شود. در گروه دارای تکرار PLP1 موردی از وابستگی به ونتیلاتور گزارش نشده است. ¹⁾

توانبخشی و وسایل کمکی

در نظرسنجی از مراقبان، «بهبود تحرک» و «ارتباط» به عنوان مهم‌ترین اهداف درمانی ذکر شده است.
استفاده از دستگاه‌های ارتباطی ¹⁾
94% به طور دائم از ویلچر استفاده می‌کنند، 38% به طور دائم از بریس استفاده می‌کنند ¹⁾

Q پیش‌آگهی حیاتی با درمان فعلی چقدر است؟

بسته به نوع بیماری بسیار متفاوت است. نوع I (مادرزادی) بدون مداخله بقا از دوران کودکی دشوار است، اما با مداخلات تهاجمی (تراکئوستومی، گاستروستومی) تا ۳۰ سالگی امکان بقا دارد. نوع III (کلاسیک) تا ۷۰ سالگی قابل بقا است.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری

عملکرد ژن PLP1

PLP1 عمدتاً در الیگودندروسیت‌ها بیان می‌شود و پروتئین اصلی میلین است که بیش از 50٪ از پروتئین‌های مغز را تشکیل می‌دهد. DM20 یک ایزوفرم پیرایش جایگزین PLP1 است و جزء کوچکی از میلین سیستم عصبی مرکزی و محیطی می‌باشد. ¹⁾

مکانیسم بیماری بر اساس نوع جهش

جهش نقطه‌ای (میس‌سن)

شدیدترین مکانیسم: تاخوردگی نادرست PLP رخ می‌دهد.

عبور از دستگاه گلژی مهار شده و در شبکه آندوپلاسمی (ER) تجمع می‌یابد و باعث اختلال عملکرد ER → آپوپتوز الیگودندروسیت‌ها و آسیب آکسون می‌شود. فعال شدن پاسخ پروتئین تاخورده (UPR) در پاتوژنز نوع مادرزادی نقش دارد.

جهش نول/حذف

مکانیسم نسبتاً خفیف: پروتئین کوتاه شده ناشی از کدون توقف زودرس تولید می‌شود.

عدم تجمع در ER → مرگ کمتر الیگودندروسیت‌ها → فنوتیپ خفیف.

جهش تکراری

مکانیسم میانی: بیان بیش از حد PLP1 رخ می‌دهد.

اختلال در مونتاژ رافت غشایی → تجمع PLP1 همراه با کلسترول و لیپیدها در اندوزوم‌های دیررس/لیزوزوم‌ها → آپوپتوز الیگودندروسیت‌های بالغ و توقف رشد الیگودندروسیت‌های نابالغ. ³⁾

اهمیت سیستمیک دمیلیناسیون

در سیستم عصبی مرکزی، یک الیگودندروسیت چندین آکسون را تغذیه می‌کند. برخلاف سلول‌های شوان در اعصاب محیطی، توانایی بازسازی ضعیفی دارد و لکودیستروفی‌ها گروهی بارز از بیماری‌های دمیلینه‌کننده را تشکیل می‌دهند.

رابطه یافته‌های شنوایی و دمیلیناسیون

پیک I در ABR (ناشی از گانگلیون مارپیچی و رشته‌های عصبی بدون میلین) طبیعی است، اما پیک‌های III و V (ناشی از مسیرهای شنوایی میلینه) وجود ندارند. این یافته مستقیماً منعکس‌کننده دمیلیناسیون ماده سفید در PMD است. تأخیر در نهفتگی cVEMP نیز ناشی از دمیلیناسیون مسیرهای دهلیزی ساقه مغز است. ⁴⁾

7. جدیدترین تحقیقات و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

ژن درمانی و درمان هدفمند مولکولی

سیستم CRISPR-Cas9: در مدل‌های موشی، بیان PLP1 را سرکوب کرده و فنوتیپ مشابه نوع خفیف را نشان داد.
مهار PLP1 (سرکوب پروتئولیپید پروتئین): گزارش شده است که در مدل موشی PMD را بهبود بخشیده است²⁾
لوناپریسان (Lonaprisan): آنتاگونیست گیرنده پروژسترون. بیان PLP1 را کاهش می‌دهد

مداخلات تغذیه‌ای و دارویی

کورکومین: نتایج امیدوارکننده‌ای در مدل‌های موشی به دست آمد، اما در یک مطالعه باز روی ۹ بیمار PMD (با فرمولاسیون با فراهمی زیستی بالا) پس از ۱۲ ماه اثر درمانی معنی‌داری مشاهده نشد
رژیم غذایی غنی از کلسترول: در مدل‌های موشی افزایش طول عمر الیگودندروسیت‌ها نشان داده شد
رژیم کتوژنیک (پرچرب و کم‌کربوهیدرات): در مدل‌های موشی ترویج بازسازی الیگودندروسیت‌ها نشان داده شد

درمان‌های جدید در دست بررسی

داروهای تنظیم‌کننده استرس شبکه آندوپلاسمی
عوامل کیلیت‌کننده آهن
درمان مهار RNA
پیوند سلول‌های پیش‌ساز گلیال

لکوانسفالوپاتی مرتبط با EIF2 آکانتامبا کراتیت ۲ (سندرم LEUDEN)

مکینتاش و همکاران (2023) یک لکوانسفالوپاتی هیپومیلینه جدید ناشی از جهش de novo در EIF2 آکانتامبا کراتیت ۲ را گزارش کردند که از نظر بالینی و رادیولوژیک مشابه PMD است. ⁵⁾ موقعیت Ala109 یک جهش داغ است و کاهش سطح پروتئین EIF2 آکانتامبا کراتیت ۲ بیماری‌زایی را تأیید می‌کند. افتراق از PMD مهم است.

پیشرفت در فناوری‌های تشخیص و ارزیابی

Xue و همکاران (2021) نشان دادند که تشخیص پیش از تولد با استفاده از آرایه SNP برای تشخیص تکرر PLP1 مؤثر است. ³⁾ آرایه SNP وضوح بالاتری نسبت به aCGH دارد و علاوه بر CNV، می‌تواند UPD، LOH و موزائیسم سطح پایین را نیز تشخیص دهد. برای بارداری بعدی مادر ناقل، روش آمنیوسنتز (هفته ۱۸) → آرایه SNP → تأیید با MLPA پیشنهاد شده است.

مقیاس ناتوانی عملکردی (FDS) به عنوان ابزاری برای ارزیابی کمّی سیر بالینی PMD، برای ارزیابی اثربخشی مداخلات درمانی آینده ضروری تلقی می‌شود. میانگین تغییر از FDS1 به FDS2 در موارد تکرر PLP1 برابر ۰.۷- است که نشان‌دهنده پیشرفت آهسته است، اما الگوی پیشرفت قطعی هنوز مشخص نشده است. ¹⁾

۸. منابع

Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.
Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.
Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.
Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.
Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.