Penyakit Pelizaeus-Merzbacher

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit

• Penyakit Pelizaeus-Merzbacher (PMD) adalah gangguan hipomielinasi resesif terkait-X akibat mutasi gen PLP1, terutama menyerang anak laki-laki.
• Trias utama adalah nistagmus, keterlambatan perkembangan motorik, dan spastisitas; nistagmus sering terlihat sebagai gejala pertama pada usia rata-rata 2-3 bulan.
• Tipe penyakit diklasifikasikan menjadi tipe I (kongenital), tipe II (intermediet), dan tipe III (klasik), dengan tipe I yang paling berat.
• Duplikasi gen PLP1 mencakup 50-75% dari seluruh kasus, dan merupakan bentuk mutasi genetik yang paling umum.
• Saat ini belum ada terapi kuratif, pengobatan bersifat simtomatik yang berfokus pada manajemen spastisitas, nutrisi, dan rehabilitasi.
• Prognosis hidup untuk tipe I (dengan intervensi) hingga usia 30-an, dan tipe III (klasik) hingga usia 70-an.

1. Apa itu Penyakit Pelizaeus-Merzbacher?

Penyakit Pelizaeus-Merzbacher (PMD) adalah leukodistrofi hipomielinasi (hypomyelinating leukodystrophy) resesif terkait-X yang disebabkan oleh mutasi gen PLP1. Trias utamanya adalah nistagmus, keterlambatan perkembangan motorik, dan spastisitas.

Sejarah

Pada tahun 1885, Friedrich Pelizaeus mengidentifikasi penyakit ini pada 5 anak laki-laki dari satu keluarga Jerman. Pada tahun 1910, Ludwig Merzbacher meneliti kembali keluarga yang sama dan mendeskripsikan neuropatologi dari 14 individu yang terkena. ¹⁾

Epidemiologi

• Prevalensi global: 1 dari 90.000 hingga 1 dari 750.000 orang
• Amerika Serikat: 1,9 per 100.000 orang
• Perkiraan lain angka kejadian pada anak laki-laki: 1 dari 200.000 hingga 500.000 orang ²⁾

Pola pewarisan dan tipe mutasi

Penyakit ini diturunkan secara resesif terkait kromosom X, terutama menyerang laki-laki. Perempuan biasanya merupakan pembawa tanpa gejala. Duplikasi gen PLP1 (duplication) mencakup 50-75% dari seluruh kasus PMD dan merupakan mutasi penyebab paling umum. ¹⁾ Sebagian besar sisanya adalah mutasi titik, dan sangat sedikit yang merupakan delesi.

Q Seberapa langka penyakit Pelizaeus-Merzbacher?

A

Prevalensi global diperkirakan 1 dari 90.000 hingga 1 dari 750.000 orang, menjadikannya penyakit yang sangat langka. Pada anak laki-laki saja, diperkirakan 1 dari 200.000 hingga 500.000. ²⁾

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Banyak gejala muncul sebelum usia 2 tahun, dan sering kali pertama kali disadari oleh orang tua.

• Nistagmus: Gejala yang paling awal diketahui. Terjadi sebagai gejala pertama pada 68,8% (11 dari 16) kasus duplikasi PLP1, dengan usia onset rata-rata 3,1 bulan (saat lahir hingga 12 bulan). ¹⁾ Dalam kohort 111 pasien Tiongkok, 99,1% menunjukkan nistagmus. ¹⁾
• Keterlambatan perkembangan motorik: Semua anak yang terkena mengalami keterlambatan perkembangan motorik dan bahasa. ¹⁾ Tidak ada anak dalam kohort duplikasi PLP1 yang mampu berjalan mandiri, dan 94% menggunakan kursi roda secara permanen. ¹⁾
• Gangguan makan: 63% (10/16) kasus duplikasi PLP1 memiliki masalah makan, dan refluks gastroesofagus ditemukan pada 40% (6/15) kasus. ¹⁾
• Gejala awal tipe kongenital (tipe I): Distres pernapasan, stridor, kesulitan menyusu, dan gagal tumbuh (failure to thrive) segera setelah lahir. ²⁾

Temuan Klinis (Temuan yang Dikonfirmasi Dokter saat Pemeriksaan)

Klasifikasi PMD (3 tipe)

Tipe I (kongenital)

Tingkat keparahan: Tipe paling berat.

Onset: Gejala muncul sejak lahir.

Temuan utama: Tidak mampu berjalan atau berbicara. Gangguan kognitif berat. Kejang epilepsi. Stridor laring, paralisis faring, gagal napas.

Tipe II (intermediet)

Tingkat keparahan: Antara tipe I dan III.

Awitan: Sering muncul pada masa bayi.

Temuan utama: Gejala neurologis lebih ringan dari tipe I tetapi lebih berat dari tipe III.

Tipe III (Klasik)

Tingkat keparahan: Tipe paling ringan.

Awitan: Biasanya muncul sekitar usia 1 tahun.

Temuan utama: Kemampuan berjalan terbatas dapat dipertahankan. Fungsi kognitif relatif terjaga.

Temuan neurologis yang umum pada semua tipe

• Hipotonia: Dilaporkan pada semua kasus.¹⁾
• Skolisis, tremor, titubasi, ataksia

Temuan oftalmologis

• Nistagmus horizontal dan rotator: Dalam seri kasus Kolombia (7 kasus), nistagmus horizontal 57% dan rotator 43%.
• Penglihatan spasial yang buruk dan Lapang pandang yang buruk
• Pembesaran saraf optik: Terlihat pada MRI pada beberapa kasus
• Penurunan refleks vestibulo-okular (VOR)

Temuan auditori dan vestibular

Pada pemeriksaan ABR, hanya gelombang I (berasal dari koklea dan ganglion spiral) yang muncul, sedangkan gelombang III dan V (berasal dari jalur auditori bermielin) tidak ada. Timpanogram tipe A dan DPOAE normal (fungsi sel rambut luar dipertahankan). Pada potensial miogenik vestibular servikal (cVEMP), terlihat latensi P1 dan N1 memanjang dengan amplitudo normal, yang mencerminkan demielinasi jalur vestibular batang otak. ⁴⁾

Fungsi kognitif (pada kasus duplikasi PLP1)¹⁾

• Semua pasien mampu mengenali nama dan melaksanakan perintah dua langkah
• 93% mampu menyebutkan dua benda di dalam ruangan
• 69% mampu membaca (tingkat kemampuan sangat bervariasi antar individu)

Q Apa gejala pertama yang terlihat?

A

Pada 68,8% kasus duplikasi PLP1, nistagmus ditemukan sebagai gejala awal, dengan rata-rata terdeteksi pada usia 3,1 bulan. ¹⁾ Nistagmus muncul antara lahir hingga 12 bulan, dan nistagmus pada awal masa bayi merupakan petunjuk penting untuk penyakit ini.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen penyebab

Gen PLP1 (Xq22.2) terdiri dari 7 ekson dan mengkode protein proteolipid utama (PLP1) serta isoformnya DM20, yang merupakan protein utama mielin. ³⁾

Jenis dan frekuensi mutasi

Jenis mutasi	Frekuensi	Fenotipe tipikal
Duplikasi PLP1	50–75% (paling umum)	Kebanyakan tipe klasik (tipe III)
Mutasi titik (missense)	Sebagian besar sisanya	Seringkali tipe kongenital berat
Delesi / mutasi null	sangat sedikit	Relatif ringan

Ukuran duplikasi berkisar dari 100 Kb hingga sekitar 5 Mb. Duplikasi PLP1 dengan tiga salinan atau lebih terkait dengan tipe yang lebih parah. Bahkan dengan genotipe yang sama, terdapat variasi fenotipe, sehingga prediksi prognosis hanya berdasarkan genotipe tidak dapat diandalkan. ³⁾

Faktor Risiko

• Anak laki-laki dari ibu pembawa (pada kehamilan berikutnya, 50% anak laki-laki akan menderita PMD, 50% anak perempuan akan menjadi pembawa) ³⁾
• Riwayat keluarga

Tentang konseling genetik

Karena pewarisan resesif terkait-X, risiko penularan dari ibu pembawa ke anak laki-laki adalah 50%. Jika ada riwayat keluarga, kami merekomendasikan konseling genetik dan pertimbangan diagnosis prenatal. Diagnosis prenatal tersedia menggunakan SNP array dan konfirmasi MLPA melalui amniosentesis (minggu ke-18). ³⁾

Q Jika ibu adalah pembawa, berapa risiko genetik pada anak berikutnya?

A

50% anak laki-laki yang lahir dari ibu pembawa akan mengembangkan PMD, dan 50% anak perempuan akan menjadi pembawa. ³⁾ Diagnosis prenatal (SNP array melalui amniosentesis) dapat memeriksa adanya duplikasi PLP1.

4. Diagnosis dan metode pemeriksaan

Pencitraan

MRI (Pemeriksaan pencitraan yang paling penting)

• Citra T2-weighted: Sinyal tinggi luas (kapsula interna posterior, radiasi optik, korona radiata). Substansia alba menunjukkan sinyal tinggi relatif terhadap substansia grisea.
• Citra T1-weighted: Materi putih memiliki sinyal yang sama dengan materi abu-abu
• Penipisan korpus kalosum · Atrofi vermis serebelum ringan · Hipoplasia serebelum
• MRS: Peningkatan NAA dan penurunan kolin (menunjukkan hipomielinasi) ⁴⁾
• CT: Penurunan densitas substansia alba dan atrofi progresif

Sistem skoring mielinisasi MRI yang diusulkan oleh Harting dkk. menilai 8 item pada citra T2 dan 6 item pada citra T1 dengan skala 0-2 per daerah anatomi (total 0-27 poin). Evaluasi dilakukan berdasarkan intensitas sinyal terhadap korteks, berguna untuk penilaian objektif dan standar dalam pemantauan.

Tes Genetik

• MLPA: Dapat mendeteksi semua 7 ekson PLP1, keandalannya tinggi
• Mikroarray Kromosom (aCGH): Deteksi variasi jumlah salinan (CNV)
• Array SNP: Resolusi lebih tinggi dari aCGH. Selain CNV, juga dapat mendeteksi UPD, LOH, dan mosaik tingkat rendah. Dapat digunakan untuk diagnosis prenatal³⁾
• FISH dan droplet digital PCR (ddPCR)

Pemeriksaan Elektrofisiologis

• ABR: hanya muncul puncak I, tidak ada puncak III dan V merupakan temuan khas PMD. Pada penyakit mirip PMD (PMLD), ABR normal dan menjadi titik pembeda. ⁴⁾ Diperlukan ABR diagnostik, bukan ABR skrining.
• VEP dan elektroretinogram (ERG): menunjukkan kelainan berat pada kasus terkait EIF2 keratitis akantamoeba 2 ⁵⁾

Skala Disfungsi Fungsional (FDS): 31 poin (9 domain: pendidikan/pekerjaan, bicara, makan, berpakaian, buang air, menulis, duduk, berjalan, bernapas). Berguna untuk kuantifikasi perjalanan klinis. Rata-rata skor FDS1 pada kasus duplikasi PLP1 adalah 11,5/31 (SD 5,1). ¹⁾

Usia diagnosis: Rata-rata usia diagnosis pada kohort duplikasi PLP1 adalah 5,1 tahun (lahir hingga 18 tahun). ¹⁾

Diagnosis Banding

• Penyakit mirip PMD (PMLD): Dibedakan dari PMD karena ABR normal
• Paraplegia spastik tipe 2 (SPG2): Paraplegia spastik progresif lambat akibat mutasi PLP1
• EIF2 akantamoeba keratitis 2 terkait leukoensefalopati (sindrom LEUDEN): Secara klinis dan radiologis mirip dengan PMD, tetapi disebabkan oleh mutasi de novo pada EIF2 akantamoeba keratitis 2. Hanya 10 kasus dilaporkan dalam literatur⁵⁾
• Leukodistrofi metakromatik · Leukodistrofi adrenoleukodistrofi

5. Metode pengobatan standar

Saat ini belum ada pengobatan kuratif untuk PMD. Pengobatan berfokus pada terapi simtomatik dan perawatan paliatif.

Penanganan Spastisitas

• Obat relaksan otot rangka seperti baklofen, diazepam, dan tizanidin

Penanganan Masalah Nutrisi dan Menelan

• Paralisis faring dan disfagia: Pemberian nutrisi enteral melalui gastrostomi
• Kasus berat tipe kongenital (tipe I): Trakeostomi dapat dilakukan²⁾

Penanganan Skoliosis

• Terapi fisik

Manajemen Pernapasan

• Pada tipe kongenital, terdapat risiko gagal napas. Beberapa kasus menggunakan bantuan napas non-invasif. Tidak ada laporan kasus yang bergantung pada ventilator pada kohort duplikasi PLP1. ¹⁾

Rehabilitasi dan Alat Bantu

• Dalam survei pengasuh, “peningkatan mobilitas” dan “komunikasi” disebutkan sebagai tujuan pengobatan yang paling penting.
• Penggunaan alat komunikasi ¹⁾
• 94% menggunakan kursi roda sepanjang waktu, 38% menggunakan alat ortosis sepanjang waktu ¹⁾

Catatan Prognosis dan Manajemen

Saat ini belum ada pengobatan kuratif. Pada tipe kongenital dengan stridor dan disfagia, perlu dipertimbangkan pengamanan jalan napas dan manajemen nutrisi sejak dini. Tanpa intervensi, prognosis hidup pada tipe I (kongenital) sulit melewati masa kanak-kanak; dengan intervensi, dapat bertahan hingga usia 30-an. Pada tipe III (klasik), dapat bertahan hingga usia 70-an.

Q Seberapa besar harapan hidup dengan pengobatan saat ini?

A

Sangat bervariasi tergantung tipe. Pada tipe I (kongenital), tanpa intervensi sulit melewati masa kanak-kanak, tetapi dengan intervensi aktif (trakeostomi, gastrostomi) dapat bertahan hingga usia 30-an. Pada tipe III (klasik), dapat bertahan hingga usia 70-an.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Patogenesis Detail

Fungsi Gen PLP1

PLP1 terutama diekspresikan di oligodendrosit dan merupakan protein utama mielin yang membentuk lebih dari 50% protein otak. DM20 adalah isoform splicing alternatif dari PLP1 dan merupakan komponen minor mielin sistem saraf pusat dan perifer. ¹⁾

Mekanisme Patogenesis Berdasarkan Tipe Mutasi

Mutasi Titik (Missense)

Mekanisme paling berat: Terjadi misfolding protein PLP.

Perjalanan melalui badan Golgi terhambat dan terakumulasi di retikulum endoplasma (RE), menyebabkan disfungsi RE → apoptosis oligodendrosit dan kerusakan akson. Aktivasi respons protein tidak terlipat (UPR) terlibat dalam patogenesis bentuk kongenital.

Mutasi nol / delesi

Mekanisme yang relatif ringan: Protein terpotong diproduksi karena kodon stop prematur.

Tidak ada akumulasi di RE → lebih sedikit kematian oligodendrosit → fenotip ringan.

Mutasi duplikasi

Mekanisme perantara: Terjadi ekspresi berlebih PLP1.

Gangguan perakitan rakit membran → akumulasi PLP1 bersama kolesterol dan lipid di endosom akhir/lisosom → apoptosis oligodendrosit matang dan penghentian perkembangan oligodendrosit imatur. ³⁾

Signifikansi sistemik demielinasi

Di sistem saraf pusat, satu oligodendrosit memberi nutrisi pada beberapa akson. Berbeda dengan sel Schwann di saraf tepi, kemampuan regenerasinya lemah, dan leukodistrofi merupakan kelompok utama penyakit demielinasi.

Hubungan temuan pendengaran dengan demielinasi

Puncak I ABR (dari ganglion spiralis dan serabut saraf tak bermielin) normal, tetapi puncak III dan V (dari jalur pendengaran bermielin) tidak ada. Ini mencerminkan langsung demielinasi substansia alba pada PMD. Perpanjangan latensi cVEMP juga akibat demielinasi jalur vestibular batang otak. ⁴⁾

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Terapi gen dan target molekuler

• Sistem CRISPR-Cas9: Menekan ekspresi PLP1 pada model tikus, menunjukkan fenotipe mirip dengan tipe ringan
• Penekanan PLP1 (supresi proteolipid protein) : Dilaporkan menyelamatkan model tikus PMD ²⁾
• Lonaprisan: Antagonis reseptor progesteron. Mengurangi ekspresi PLP1

Intervensi Nutrisi dan Obat

• Kurkumin: Menunjukkan hasil menjanjikan pada model tikus, tetapi uji coba terbuka pada 9 pasien PMD (dengan formulasi bioavailabilitas tinggi) tidak menunjukkan efek terapi signifikan setelah 12 bulan
• Diet kaya kolesterol: Menunjukkan perpanjangan umur oligodendrosit pada model tikus
• Diet ketogenik (tinggi lemak, rendah karbohidrat): Menunjukkan peningkatan regenerasi oligodendrosit pada model tikus

Terapi Baru yang Akan Diuji Coba

• Obat pengatur stres retikulum endoplasma
• Pengikat besi (iron chelator)
• Terapi penekanan RNA
• Transplantasi sel prekursor glial

Leukoensefalopati terkait EIF2AK2 (Sindrom LEUDEN)

Macintosh dkk. (2023) melaporkan leukoensefalopati hipomielinasi akibat mutasi de novo pada EIF2AK2 sebagai penyakit genetik baru yang mirip secara klinis dan radiologis dengan PMD. ⁵⁾ Alanin posisi 109 merupakan mutasi hotspot, dan penurunan kadar protein EIF2AK2 dianggap mendukung patogenisitas. Penting untuk membedakannya dari PMD.

Kemajuan dalam Teknologi Diagnosis dan Penilaian

Xue dkk. (2021) menunjukkan efektivitas penggunaan SNP array untuk diagnosis prenatal duplikasi PLP1.³⁾ SNP array memiliki resolusi lebih tinggi daripada aCGH dan dapat mendeteksi tidak hanya CNV tetapi juga UPD, LOH, dan mosaik tingkat rendah. Prosedur yang diusulkan untuk kehamilan berikutnya dari ibu pembawa adalah amniosentesis (minggu ke-18) → SNP array → konfirmasi MLPA.

Skala Disfungsi Fungsional (FDS) adalah alat penilaian untuk mengkuantifikasi perjalanan klinis PMD dan dianggap penting untuk mengevaluasi efektivitas intervensi terapeutik di masa depan. Rata-rata perubahan dari FDS1 ke FDS2 pada kasus duplikasi PLP1 adalah -0,7, menunjukkan perkembangan lambat, namun pola perkembangan yang jelas belum ditetapkan.¹⁾

---

8. Referensi

1. Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.

2. Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.

3. Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.

4. Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.

5. Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.