La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) es una leucodistrofia hipomielinizante recesiva ligada al cromosoma X causada por mutaciones en el gen PLP1. Sus tres características principales son nistagmo, retraso del desarrollo motor y espasticidad.
Historia
En 1885, Friedrich Pelizaeus identificó la enfermedad en cinco niños de una familia alemana. En 1910, Ludwig Merzbacher reexaminó la misma familia y describió la neuropatología de 14 individuos afectados. 1)
Epidemiología
Patrón de herencia y tipo de mutación
Herencia recesiva ligada al cromosoma X, que afecta principalmente a varones. Las mujeres suelen ser portadoras asintomáticas. La duplicación del gen PLP1 representa entre el 50 y el 75% de todos los casos de PMD y es la mutación causante más frecuente. 1) La mayoría de los casos restantes se deben a mutaciones puntuales, y un número muy pequeño a deleciones.
La prevalencia mundial se estima entre 1 de cada 90 000 y 1 de cada 750 000 personas, por lo que es una enfermedad extremadamente rara. Limitado a varones, se estima en 1 de cada 200 000 a 500 000. 2)
Muchos síntomas aparecen antes de los 2 años y, a menudo, los cuidadores los notan primero.
Clasificación de la enfermedad de PMD (3 tipos)
Tipo I (congénito)
Gravedad: Tipo más grave.
Inicio: Los síntomas aparecen desde el nacimiento.
Hallazgos principales: Incapacidad para caminar o hablar. Deterioro cognitivo significativo. Convulsiones epilépticas. Estridor laríngeo, parálisis faríngea, insuficiencia respiratoria.
Tipo II (intermedio)
Gravedad: Intermedia entre el tipo I y el tipo III.
Inicio: A menudo ocurre en la infancia.
Hallazgos principales: Presenta síntomas neurológicos más leves que el tipo I pero más graves que el tipo III.
Tipo III (clásico)
Gravedad: Forma más leve.
Inicio: Generalmente ocurre alrededor del año de edad.
Hallazgos principales: Puede mantenerse una capacidad limitada para caminar. La función cognitiva está relativamente preservada.
Hallazgos neurológicos comunes a todos los tipos
Hallazgos oftalmológicos
Hallazgos auditivos y vestibulares
La prueba de ABR muestra solo el pico I (de origen periférico: cóclea/ganglio espiral), mientras que los picos III y V de las vías auditivas mielinizadas están ausentes. La timpanometría tipo A y las DPOAE son normales (función de las células ciliadas externas conservada). Los potenciales miogénicos vestibulares evocados cervicales (cVEMP) muestran prolongación bilateral de las latencias de P1 y N1 con amplitud normal, lo que refleja desmielinización de las vías vestibulares del tronco encefálico. 4)
Función cognitiva (casos de duplicación de PLP1)1)
Gen causante
El gen PLP1 (Xq22.2) consta de 7 exones y codifica la proteína proteolípida (PLP1), una proteína principal de la mielina, y su isoforma DM20. 3)
Tipos de mutación y frecuencia
| Tipo de mutación | Frecuencia | Fenotipo típico |
|---|---|---|
| Duplicación de PLP1 | 50–75% (más frecuente) | Mayoría clásica (tipo III) |
| Mutación puntual (missense) | La mayor parte del resto | A menudo tipo congénito grave |
| Deleción/mutación nula | Muy pocos | Relativamente leve |
El tamaño de la duplicación varía de 100 Kb a aproximadamente 5 Mb. Tres o más copias de la duplicación de PLP1 se asocian con formas más graves. Incluso con el mismo genotipo, hay una amplia gama de fenotipos, por lo que el pronóstico basado únicamente en el genotipo no es confiable. 3)
Factores de riesgo
El 50% de los hijos varones nacidos de madres portadoras desarrollarán PMD, y el 50% de las hijas serán portadoras. 3) El diagnóstico prenatal (SNP array mediante amniocentesis) puede confirmar la presencia o ausencia de la duplicación de PLP1.
RMN (prueba de imagen más importante)
El sistema de puntuación de mielinización por RM propuesto por Harting et al. puntúa 8 ítems en imágenes potenciadas en T2 y 6 ítems en imágenes potenciadas en T1 en una escala de 0 a 2 por región anatómica (total 0–27 puntos). Se evalúa según la intensidad de señal en relación con la corteza y es útil para la evaluación objetiva y estandarizada durante el seguimiento.
Escala de Discapacidad Funcional (FDS): Puntuación máxima de 31 (9 dominios: educación/empleo, habla, alimentación, vestido, eliminación, escritura, sedestación, marcha, respiración). Útil para cuantificar la evolución clínica. La puntuación media de FDS1 en casos de duplicación de PLP1 es 11.5/31 (DE 5.1). 1)
Edad al diagnóstico: La edad media en la cohorte de duplicación de PLP1 es de 5.1 años (rango: nacimiento a 18 años). 1)
Actualmente, no existe un tratamiento curativo para la PMD. El tratamiento se centra en la terapia sintomática y los cuidados paliativos.
Manejo de la espasticidad
Manejo de los trastornos nutricionales y de la deglución
Manejo de la escoliosis
Manejo respiratorio
Rehabilitación y ayudas técnicas
Varía mucho según el tipo. En el tipo I (congénito), sin intervención es difícil superar la infancia, pero con intervención agresiva (traqueostomía, gastrostomía, etc.) es posible sobrevivir hasta los 30 años. En el tipo III (clásico), es posible sobrevivir hasta los 70 años.
Función del gen PLP1
PLP1 se expresa principalmente en oligodendrocitos y es una proteína principal de la mielina, que constituye más del 50% de las proteínas cerebrales. DM20 es una isoforma de empalme alternativo de PLP1 y es un componente menor de la mielina del sistema nervioso central y periférico. 1)
Mecanismos patológicos según el tipo de mutación
Mutación puntual (missense)
Mecanismo más grave: Se produce un plegamiento incorrecto de PLP.
La inhibición del paso por el aparato de Golgi provoca acumulación en el retículo endoplásmico (RE), lo que causa disfunción del RE y desencadena apoptosis de oligodendrocitos y daño axonal. La activación de la respuesta a proteínas desplegadas (UPR) está implicada en la patogenia de la forma congénita.
Mutaciones nulas/deleciones
Mecanismo de síntomas relativamente leves: Se produce una proteína truncada debido a un codón de terminación prematuro.
Sin acumulación en el RE → menor muerte de oligodendrocitos → fenotipo leve.
Mutaciones por duplicación
Mecanismo intermedio: Se produce sobreexpresión de PLP1.
Alteración del ensamblaje de las balsas de membrana → acumulación de PLP1 con colesterol y lípidos en endosomas tardíos/lisosomas → apoptosis de oligodendrocitos maduros y detención del desarrollo de oligodendrocitos inmaduros. 3)
Importancia sistémica de la desmielinización
En el sistema nervioso central, un solo oligodendrocito nutre múltiples axones. A diferencia de las células de Schwann en los nervios periféricos, su capacidad regenerativa es débil, y las leucodistrofias constituyen un grupo representativo de enfermedades desmielinizantes.
Relación entre los hallazgos auditivos y la desmielinización
La onda I de la ABR (proveniente del ganglio espiral y fibras nerviosas amielínicas) es normal, pero las ondas III y V (provenientes de vías auditivas mielinizadas) están ausentes. Este hallazgo refleja directamente la desmielinización de la sustancia blanca en la PMD. La latencia prolongada de la cVEMP también se debe a la desmielinización de las vías vestibulares del tronco encefálico. 4)
Macintosh et al. (2023) reportaron una nueva enfermedad genética, leucoencefalopatía hipomielinizante debida a una mutación de novo en EIF2AK2, que es clínica y radiológicamente similar a PMD. 5) La posición Ala109 es una mutación puntual caliente, y la disminución de los niveles de proteína EIF2AK2 se considera que respalda la patogenicidad. Es importante el diagnóstico diferencial con PMD.
Xue et al. (2021) demostraron la eficacia del diagnóstico prenatal de la duplicación de PLP1 mediante el uso de SNP array. 3) El SNP array tiene mayor resolución que el aCGH y puede detectar no solo CNV, sino también UPD, LOH y mosaicismo de bajo nivel. Se ha propuesto un procedimiento de amniocentesis (semana 18) → SNP array → confirmación por MLPA para embarazos posteriores en madres portadoras.
La Escala de Discapacidad Funcional (FDS) se considera esencial como herramienta de evaluación cuantitativa del curso clínico de la PMD y para evaluar los efectos de futuras intervenciones terapéuticas. El cambio medio de FDS1 a FDS2 en casos de duplicación de PLP1 es de -0,7, lo que sugiere una progresión lenta, pero no se ha establecido un patrón de progresión claro. 1)
Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.
Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.
Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.
Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.
Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.
