El síndrome de Leigh (encefalomielopatía necrotizante subaguda) es una enfermedad neurodegenerativa causada por mutaciones en genes nucleares o mitocondriales que afectan la función mitocondrial. Fue descrito por primera vez en 1951 por el neuropsiquiatra Archibald Denis Leigh. 1)
La prevalencia se reporta en aproximadamente 1:40,000 nacidos vivos en niños. 1)2) Una encuesta sueca encontró una prevalencia de 1 en 32,000 entre niños en edad preescolar. Se han identificado más de 110 genes causantes, distribuidos tanto en el genoma nuclear como en el mitocondrial. 1) La prevalencia al nacer de la enfermedad mitocondrial (PMD) en general se estima en 1:5,000. 4)
La tasa de mortalidad antes de los 20 años es aproximadamente del 80%, lo que indica un mal pronóstico. 1) En un informe japonés de 166 casos, el 40.3% de los pacientes con inicio antes de los 6 meses fallecieron, mientras que el 14.3% de aquellos con inicio después de los 6 meses fallecieron. 6)
Q¿Puede el síndrome de Leigh desarrollarse en la edad adulta?
A
La aparición es más frecuente en la primera infancia, pero también se reportan raramente casos de inicio tardío (adolescencia a edad adulta). Los casos de inicio en adultos suelen tener una progresión más lenta y un pronóstico relativamente bueno. 6)
Oftalmoplejía: Debilidad de los músculos extraoculares. Estos músculos tienen altas demandas energéticas y son susceptibles a la disfunción mitocondrial.
Nistagmo: Movimientos oculares involuntarios. Causado por una alteración del control del movimiento ocular debido a lesiones cerebelosas/del tronco encefálico.
Atrofia óptica: Degeneración y adelgazamiento del nervio óptico. En casos con mutación SURF1, la RM muestra hiperintensidad en T2 y realce con contraste del nervio óptico. 5)
Ptosis: Debido a debilidad del músculo elevador del párpado superior.
Hallazgos neurológicos y sistémicos
Hipotonia: Frecuente como hallazgo inicial en la lactancia.
Distonía: Contracciones musculares involuntarias. Las anomalías del movimiento representan el 82.8% de los síntomas iniciales. 3)
Ataxia: Trastorno del equilibrio.
Acidosis láctica: Elevación del lactato en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo.
Miocardiopatía y disfunción tubular renal: Indican afectación multisistémica.
Hallazgos en RM: Las lesiones necróticas hiperintensas en T2/FLAIR simétricas bilaterales en ganglios basales, tálamo y tronco encefálico son características. 3)6) En casos con mutación SURF1, el putamen se conserva con una distribución predominante en el tronco encefálico, y puede acompañarse de leucoencefalopatía, atrofia cerebelosa y realce de contraste de los nervios craneales y raíces nerviosas espinales. 5)
Q¿Qué síntomas oculares aparecen en la encefalopatía de Leigh?
A
La oftalmoplejía (debilidad de los músculos extraoculares), el nistagmo (movimientos oculares involuntarios) y la atrofia óptica son síntomas oculares típicos. También puede presentarse ptosis. En casos con mutación SURF1, la RM puede mostrar adelgazamiento y realce de contraste del nervio óptico. 5)
La patogenia del síndrome de Leigh es la disfunción mitocondrial, que implica los siguientes mecanismos.
Mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt): mutaciones puntuales o deleciones heteroplásmicas (coexistencia de ADNmt de tipo salvaje y mutante)
Mutaciones de genes nucleares: anomalías en genes que codifican complejos enzimáticos de la cadena respiratoria o proteínas accesorias
Principales enzimas/complejos implicados:
Complejo I (NADH-ubiquinona oxidorreductasa): mutación MT-ND5 (m.13513G>A) y otras3)
Complejo IV (citocromo c oxidasa/COX): mutaciones SURF1, NDUFA4 y otras4)5)
Complejo de piruvato deshidrogenasa
Vía metabólica de la coenzima Q10
Los principales genes causantes incluyen MT-ATP6 (T8993G, 9176T>C), MT-ND5 (m.13513G>A), SURF1, NDUFA4 y otros.2)3)4)5)6) Hasta la fecha, se han identificado más de 110 genes causantes.1)
La proporción de heteroplasmia afecta la gravedad del fenotipo, y los síntomas pueden variar incluso dentro de la misma familia.2)
Matrimonio consanguíneo: alto riesgo debido a la naturaleza de la herencia autosómica recesiva
Infección, vacunación, anestesia, cirugía, deshidratación: Estos estados de estrés pueden desencadenar exacerbaciones agudas5)6)
Q¿El síndrome de Leigh es hereditario?
A
Puede heredarse por vía materna, autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. La consanguinidad es un factor de riesgo. El estrés como infecciones o cirugías puede desencadenar exacerbaciones agudas.5)6)
Es importante obtener una historia familiar detallada de al menos tres generaciones (incluyendo antecedentes de muerte infantil temprana o enfermedad multisistémica).
Análisis de sangre: Hemograma completo, CK sérica, medición de lactato y piruvato séricos.
Análisis del líquido cefalorraquídeo: Análisis de piruvato, aminoácidos, lactato y 5-metiltetrahidrofolato en el LCR.
RM cerebral (T2/FLAIR): Señales anormales de sustancia blanca en el putamen, ganglios basales y tronco encefálico son características. La espectroscopia por RM muestra un pico de lactato. 6) En casos con mutación SURF1, el putamen se conserva con una distribución predominante de lesiones en el tronco encefálico, y son características la leucoencefalopatía, atrofia cerebelosa y realce de nervios craneales. 5)
Secuenciación de nueva generación (NGS) / secuenciación del exoma completo (WES) / secuenciación del genoma completo (WGS) para identificar el gen causante es el pilar del diagnóstico. 3)4)
Biopsia muscular: En la biopsia de músculo esquelético se pueden observar anomalías en la actividad de las enzimas de la cadena de transporte de electrones (cadena respiratoria), fibras rojo-rasgadas en la tinción de Gomori tricrómica y anomalías morfológicas mitocondriales en la microscopía electrónica. Sin embargo, tenga en cuenta que estos hallazgos no son específicos de las enfermedades mitocondriales, incluida la CPEO.
Herramienta de diagnóstico computacional: El mapa de la enfermedad de Leigh en la plataforma MINERVA (que identificó correctamente el gen en el 80% de los casos en una validación ciega por dos investigadores) está disponible públicamente.
Actualmente, no existe un tratamiento curativo para la mayoría de las mutaciones asociadas con el síndrome de Leigh. El tratamiento sintomático es el pilar.
Se intentan las siguientes administraciones para compensar la disfunción mitocondrial.
Coenzima Q10 (CoQ10): Una coenzima que apoya la cadena respiratoria
Tiamina (vitamina B1): Una coenzima para el complejo de piruvato deshidrogenasa
Biotina: Puede ser efectiva para ciertas mutaciones
Complejo de vitamina B y vitamina C: Se utiliza para apoyar la función mitocondrial
Cóctel de vitaminas (reportado en casos pediátricos): Se ha reportado que una combinación de CoQ10 10 mg/kg/d, VitE 10 mg/kg/d, VitB1 5 mg/kg/d, VitB2 10 mg/kg/d, VitC 25 mg/kg/d y levocarnitina 50 mg/kg/d contribuye a la mejoría de los síntomas3)
Además, en la encefalomiopatía mitocondrial de inicio en la infancia, se ha sugerido que la terapia combinada con ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) y hierro aumenta la producción de ATP, y se están iniciando ensayos clínicos.
Se ha reportado una mejoría notable con risperidona 3 mg/día en un paciente adulto con LS que presentaba síntomas similares a la esquizofrenia. Sin embargo, no se ha establecido un consenso sobre el tratamiento de la psicosis en enfermedades mitocondriales. 2)
Q¿Hay algún medicamento que no deba usarse en el tratamiento del síndrome de Leigh?
A
Si se ha confirmado una mutación en POLG, el valproato de sodio está contraindicado debido a su toxicidad mitocondrial. 6) Al usar antipsicóticos, se considera que los atípicos tienen menos impacto en la función mitocondrial que los típicos, pero no se ha establecido un consenso. 2)
Los hallazgos patológicos típicos son lesiones necróticas bilaterales con microquistes y cambios esponjosos en el tálamo, ganglios basales, tronco encefálico y médula espinal.
Las mutaciones en el ADN nuclear y el ADNmt en varios sitios de la cadena de transporte de electrones alteran el metabolismo mitocondrial.
Alteración de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) → disminución de la producción de ATP → los tejidos cerebrales y musculares con alta dependencia energética se vuelven particularmente vulnerables6)
Generación de radicales libres: estrés oxidativo por oxígeno no utilizado → daño celular1)
Inflamación inmunomediada: estudios en ratones knockout para Ndufs4 han demostrado la participación de la inflamación mediada por leucocitos en las lesiones del sistema nervioso central1)
El complejo IV consta de 14 subunidades, incluidas tres subunidades catalíticas centrales derivadas del ADNmt y 11 subunidades reguladoras derivadas del ADNn. El gen NDUFA4 codifica una subunidad del complejo IV derivada del ADNn, y la deleción bialélica de este gen produce una disminución significativa de la actividad COX/CS.4)
Los músculos extraoculares tienen altas demandas energéticas por unidad de peso y son susceptibles a la disfunción mitocondrial. Se presume que el realce por contraste de los nervios craneales y las raíces nerviosas espinales implica desmielinización activa, inflamación perivascular y acumulación de metabolitos citotóxicos. 5)
Jaballah et al. (2023) informaron que en una familia adulta con LS y la mutación MT-ATP6 T8993G (heteroplasmia), la proporción de mtDNA mutante varió ampliamente entre el 44% y el 98% dentro de la familia y se correlacionó con la gravedad del fenotipo. 2)
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en etapa de investigación)
Terapia de reemplazo génico AAV9-SURF1: En ratones knockout para Surf1, se confirmó la restauración de la expresión de SURF1 y la normalización de la actividad del complejo IV y los niveles de lactato. 1)
Nucleasa de dedos de zinc mitocondrial: Método dirigido a corregir la heteroplasmia in vivo mediante el corte de secuencias específicas de ADNmt. Se ha demostrado mejoría de la función mitocondrial en corazones de ratón. 1)
Terapia farmacológica y celular
Vatiquinona (EPI-743): Un eliminador de especies reactivas de oxígeno. Se informó mejoría clínica en 11 de 14 pacientes con enfermedad mitocondrial. 1)
Inhibidor de CSF-1R (inmunoterapia): Se ha confirmado la supresión de la progresión de lesiones neuroinflamatorias en ratones knockout para Ndufs4. 1)
Terapia hipóxica: Se ha informado mejoría en la disfunción motora y termorreguladora en ratones knockout Ndufs4. 1)
Cribado con organoides cerebrales derivados de iPSC: Se está llevando a cabo un cribado farmacológico a gran escala utilizando células progenitoras neurales derivadas de mutaciones SURF1. 1)
Registro de pacientes: Más de 200 pacientes se han inscrito en el registro global de pacientes con LS de la Fundación Cure Mito, avanzando en la infraestructura de investigación. 1)
Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.
Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.
Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.
Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.
Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.
Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.
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