Das Leigh-Syndrom (Leigh-Enzephalopathie; subakute nekrotisierende Enzephalomyelopathie) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch Mutationen in nukleären oder mitochondrialen Genen verursacht wird, die die Mitochondrienfunktion beeinträchtigen. Es wurde erstmals 1951 von dem Neuropsychiater Archibald Denis Leigh beschrieben. 1)
Die Prävalenz wird bei Kindern mit etwa 1:40.000 Geburten angegeben.1)2) Eine schwedische Studie ergab eine Prävalenz von 1:32.000 bei Vorschulkindern. Es wurden über 110 ursächliche Gene identifiziert, die sowohl im Kern- als auch im mitochondrialen Genom vorkommen.1) Die Geburtsprävalenz aller mitochondrialen Erkrankungen (PMD) wird auf 1:5.000 geschätzt.4)
Die Sterblichkeitsrate bis zum 20. Lebensjahr beträgt etwa 80 %, die Prognose ist schlecht. 1) In einem japanischen Bericht über 166 Fälle starben 40,3 % der Patienten mit Erkrankungsbeginn vor dem 6. Lebensmonat, während 14,3 % der Patienten mit späterem Beginn verstarben. 6)
QKann das Leigh-Syndrom auch im Erwachsenenalter auftreten?
A
Der häufigste Erkrankungsbeginn liegt im Säuglings- und Kleinkindalter, aber es gibt seltene Berichte über späte Formen (Beginn in der Pubertät oder im Erwachsenenalter). Bei Erwachsenen verläuft die Erkrankung oft langsamer und die Prognose ist vergleichsweise günstiger. 6)
Augenmuskellähmung: Schwäche der äußeren Augenmuskeln. Diese haben einen hohen Energiebedarf und sind anfällig für mitochondriale Funktionsstörungen.
Nystagmus: Unwillkürliche Augenbewegungen. Ursache ist eine Störung der Augenbewegungskontrolle durch Kleinhirn- und Hirnstammläsionen.
Sehnervatrophie: Degeneration und Ausdünnung des Sehnervs. Bei SURF1-Mutationen zeigen sich in der MRT T2-Hyperintensität und Kontrastmittelanreicherung des Sehnervs. 5)
Ptosis (Lidherabhängung): Aufgrund einer Schwäche des Musculus levator palpebrae superioris.
Neurologische und systemische Befunde
Muskelhypotonie: Häufig als erstes Symptom im Säuglings- und Kleinkindalter.
Dystonie: Unwillkürliche Muskelkontraktionen. Bewegungsstörungen machen 82,8 % der Erstsymptome aus. 3)
Ataxie: Gleichgewichtsstörung.
Laktatazidose: Erhöhte Laktatwerte in Blut, Urin und Liquor.
Kardiomyopathie und tubuläre Nierenschädigung: Hinweis auf Multisystembeteiligung.
MRT-Befunde: Charakteristisch sind bilaterale symmetrische T2/FLAIR-hyperintense nekrotische Läsionen in Basalganglien, Thalamus und Hirnstamm. 3)6) Bei SURF1-Mutationen bleibt das Putamen erhalten, die Läsionen sind vorwiegend im Hirnstamm lokalisiert, und es können Leukenzephalopathie, Kleinhirnatrophie sowie Kontrastmittelanreicherung der Hirnnerven und Spinalnervenwurzeln auftreten. 5)
QWelche Augensymptome treten beim Leigh-Syndrom auf?
A
Augenmuskellähmung (Schwäche der äußeren Augenmuskeln), Nystagmus (unwillkürliche Augenbewegungen) und Optikusatrophie sind die typischen Augensymptome. Es kann auch zu Ptosis kommen. Bei Patienten mit SURF1-Mutation kann die MRT eine Ausdünnung und Kontrastmittelanreicherung des Sehnervs zeigen. 5)
Die Pathogenese der Leigh-Enzephalopathie beruht auf einer mitochondrialen Dysfunktion, an der folgende Mechanismen beteiligt sind.
Mitochondriale DNA (mtDNA)-Mutationen: Punktmutationen oder heteroplasmische Deletionen (Koexistenz von Wildtyp- und mutierter mtDNA)
Kern-Genmutationen: Anomalien in Genen, die für Atmungskettenenzymkomplexe oder Hilfsproteine kodieren
Wichtige beteiligte Enzyme/Komplexe:
Komplex I (NADH-Ubichinon-Oxidoreduktase): MT-ND5-Mutation (m.13513G>A) u. a. 3)
Komplex IV (Cytochrom-c-Oxidase/COX): SURF1-, NDUFA4-Mutation u. a. 4)5)
Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex
Coenzym-Q10-Stoffwechsel
Zu den wichtigsten ursächlichen Genen gehören MT-ATP6 (T8993G, 9176T>C), MT-ND5 (m.13513G>A), SURF1, NDUFA4 und andere. 2)3)4)5)6) Bislang wurden über 110 ursächliche Gene identifiziert. 1)
Der Anteil der Heteroplasmie beeinflusst den Schweregrad des Phänotyps, und die Krankheitsausprägung kann innerhalb derselben Familie variieren. 2)
Blutsverwandtenehe: aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs erhöhtes Risiko
Infektionen, Impfungen, Anästhesie, Operationen, Dehydrierung: Diese Stresszustände können akute Verschlechterungen auslösen 5)6)
QIst die Leigh-Enzephalopathie erblich?
A
Sie kann mütterlich, autosomal-rezessiv oder X-chromosomal vererbt werden. Konsanguinität ist ein Risikofaktor. Stress wie Infektionen oder Operationen können akute Verschlechterungen auslösen. 5)6)
Eine detaillierte Familienanamnese über mindestens drei Generationen (frühkindliche Todesfälle, Multisystemerkrankungen in der Vorgeschichte) ist wichtig.
Blutuntersuchungen: Blutbild, Serum-CK, Serum-Laktat und Pyruvat.
Liquoruntersuchung: Analyse von Pyruvat, Aminosäuren, Laktat und 5-Methyltetrahydrofolat im Liquor.
Magnetresonanztomographie des Gehirns (T2/FLAIR): Charakteristisch sind abnorme weiße Substanzsignale in Putamen, Basalganglien und Hirnstamm. Die MR-Spektroskopie zeigt einen Laktat-Peak. 6) Bei SURF1-Mutationen sind das Putamen erhalten, die Läsionen überwiegend im Hirnstamm lokalisiert, und es zeigen sich Leukenzephalopathie, Kleinhirnatrophie und Verstärkung der Hirnnerven. 5)
Next-Generation Sequencing (NGS) / Whole-Exome Sequencing (WES) / Whole-Genome Sequencing (WGS) zur Identifizierung des ursächlichen Gens ist der Hauptpfeiler der Diagnose. 3)4)
Muskelbiopsie: In der Skelettmuskelbiopsie können Anomalien der Aktivität von Enzymen der Elektronentransportkette (Atmungskette), Ragged-Red-Fasern in der Gomori-Trichrom-Färbung und morphologische Anomalien der Mitochondrien im Elektronenmikroskop beobachtet werden. Es ist jedoch zu beachten, dass diese Befunde nicht spezifisch für Mitochondriopathien einschließlich CPEO sind.
Berechnungsdiagnosetool: Die Leigh-Disease-Map auf der MINERVA-Plattform (die in einer Blindvalidierung durch zwei Forscher bei 80% der Fälle das Gen korrekt identifizierte) ist öffentlich verfügbar.
Derzeit gibt es keine kausale Therapie für die meisten Mutationen, die mit dem Leigh-Syndrom assoziiert sind. Die Behandlung ist überwiegend symptomatisch.
Um mitochondriale Funktionsstörungen auszugleichen, werden folgende Verabreichungen versucht.
Coenzym Q10 (Ubichinon) : Hilfsenzym der Atmungskette
Thiamin (Vitamin B1) : Coenzym des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes
Biotin : Kann bei bestimmten Mutationen wirksam sein
B-Vitamine und Vitamin C : Werden zur Unterstützung der Mitochondrienfunktion eingesetzt
Vitamin-Cocktail (Bericht über pädiatrischen Fall): Es gibt einen Bericht, dass eine Kombination aus CoQ10 10 mg/kg/Tag, VitE 10 mg/kg/Tag, VitB1 5 mg/kg/Tag, VitB2 10 mg/kg/Tag, VitC 25 mg/kg/Tag und Levocarnitin 50 mg/kg/Tag zur Verbesserung der Symptome beigetragen hat3)
Zudem wurde bei der mitochondrialen Enzephalomyopathie mit Beginn im Kindesalter gezeigt, dass eine Kombinationstherapie mit 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) und Eisenpräparaten die ATP-Produktion steigert, und klinische Studien wurden begonnen.
Es gibt einen Bericht über einen erwachsenen LS-Patienten mit schizophrenieähnlichen Symptomen, der sich unter Risperidon 3 mg/Tag deutlich verbesserte. Allerdings gibt es noch keinen Konsens zur Behandlung von Psychosen bei mitochondrialen Erkrankungen. 2)
QGibt es Medikamente, die bei der Behandlung der Leigh-Enzephalopathie nicht eingesetzt werden sollten?
A
Wenn eine POLG-Mutation bestätigt wurde, ist Natriumvalproat aufgrund seiner mitochondrialen Toxizität kontraindiziert. 6) Bei der Verwendung von Antipsychotika wird angenommen, dass atypische Antipsychotika die Mitochondrienfunktion weniger beeinträchtigen als typische, jedoch besteht kein Konsens. 2)
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Typische pathologische Befunde sind bilaterale nekrotische Läsionen mit Mikrozysten und spongiösen Veränderungen in Thalamus, Basalganglien, Hirnstamm und Rückenmark.
Mutationen in nukleärer DNA und mtDNA an verschiedenen Stellen der Elektronentransportkette stören den mitochondrialen Stoffwechsel.
Störung der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) → verminderte ATP-Produktion → besonders energieabhängige Gehirn- und Muskelgewebe werden anfällig6)
Freie Radikale: Oxidativer Stress durch ungenutzten Sauerstoff → Zellschädigung1)
Immunvermittelte Entzündung: Studien an Ndufs4-Knockout-Mäusen zeigen eine Beteiligung der Leukozyten-vermittelten Entzündung an ZNS-Läsionen1)
Komplex IV besteht aus 14 Untereinheiten, darunter drei mtDNA-kodierte katalytische Kernuntereinheiten und elf nDNA-kodierte regulatorische Untereinheiten. Das NDUFA4-Gen kodiert eine nDNA-kodierte Untereinheit von Komplex IV, und sein biallelischer Verlust führt zu einer signifikanten Abnahme der COX/CS-Aktivität.4)
Die äußeren Augenmuskeln haben einen hohen Energiebedarf pro Gewichtseinheit und sind daher anfällig für mitochondriale Funktionsstörungen. Es wird angenommen, dass die Kontrastmittelanreicherung der Hirnnerven- und Spinalnervenwurzeln auf aktive Demyelinisierung, perivaskuläre Entzündung und die Ansammlung zytotoxischer Stoffwechselprodukte zurückzuführen ist. 5)
Jaballah et al. (2023) berichteten, dass in einer erwachsenen LS-Familie mit der MT-ATP6 T8993G-Mutation (Heteroplasmie) der Anteil der mutierten mtDNA innerhalb der Familie stark variierte (44–98%) und mit der Schwere des Phänotyps korrelierte. 2)
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
AAV9-SURF1-Gen-Ersatztherapie: Bei Surf1-Knockout-Mäusen wurde eine Wiederherstellung der SURF1-Expression sowie eine Normalisierung der Komplex-IV-Aktivität und des Laktatspiegels bestätigt. 1)
Mitochondriale Zinkfingernuklease: Eine Methode zur Korrektur von Heteroplasmie in vivo durch Schneiden spezifischer mtDNA-Sequenzen. In Mäuseherzen wurde eine Verbesserung der mitochondrialen Funktion gezeigt. 1)
Medikamentöse und Zelltherapie
Vatiquinon (EPI-743): Ein Fänger reaktiver Sauerstoffspezies. Bei 11 von 14 Patienten mit mitochondrialer Erkrankung wurde eine klinische Verbesserung berichtet. 1)
CSF-1R-Inhibitor (Immuntherapie): Bei Ndufs4-Knockout-Mäusen wurde eine Verlangsamung des Fortschreitens neuroinflammatorischer Läsionen bestätigt. 1)
Sauerstoffmangeltherapie: Bei Ndufs4-Knockout-Mäusen wurde eine Verbesserung der Bewegungs- und Temperaturregulationsstörungen berichtet. 1)
Screening mit iPSC-abgeleiteten Gehirnorganoiden: Ein groß angelegtes Medikamenten-Screening mit neuronalen Vorläuferzellen, die von SURF1-Mutationen stammen, wird vorangetrieben. 1)
Patientenregister: Über 200 Personen nehmen an der globalen LS-Patientenregistrierung der Cure Mito Foundation teil, und die Forschungsinfrastruktur wird weiterentwickelt. 1)
Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.
Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.
Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.
Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.
Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.
Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.
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