اعتلال لي الدماغي (متلازمة لي؛ التهاب الدماغ والنخاع الناخر تحت الحاد) هو مرض تنكس عصبي يحدث بسبب طفرات في الجينات النووية أو الجينات الميتوكوندرية التي تؤثر على وظيفة الميتوكوندريا. تم وصفه لأول مرة في عام 1951 من قبل الطبيب النفسي العصبي أرشيبالد دينيس لي. 1)
يُقدر معدل الانتشار بحوالي 1:40,000 ولادة لدى الأطفال.1)2) في السويد، يُقدر معدل الانتشار بين أطفال ما قبل المدرسة بـ 1 لكل 32,000 طفل. تم تحديد أكثر من 110 جينًا مسببًا، موزعة بين الجينوم النووي والجينوم الميتوكوندري.1) يُقدر معدل انتشار مرض الميتوكوندريا (PMD) بشكل عام بـ 1:5,000 ولادة.4)
بناءً على عمر البداية والخصائص السريرية، يُصنف المرض إلى ثلاثة أنواع:2)
| النوع | وقت البداية | الخصائص |
|---|---|---|
| النوع المبكر الظهور | أقل من سنتين | الأكثر شيوعًا، وأسوأ تشخيص |
| النوع المتأخر الظهور | سنتان فما فوق | نادر، ويشمل حالات ظهور في البالغين |
| متلازمة لي الشبيهة | متنوعة | حالات مشابهة لا تستوفي المعايير النموذجية |
يبلغ معدل الوفيات قبل سن العشرين حوالي 80%، مما يشير إلى سوء الإنذار.1) في تقرير من اليابان شمل 166 حالة، توفي 40.3% من المجموعة التي ظهرت فيها الأعراض قبل عمر 6 أشهر، بينما توفي 14.3% من المجموعة التي ظهرت فيها الأعراض بعد عمر 6 أشهر.6)
على الرغم من أن ظهور المرض في مرحلة الطفولة المبكرة هو الأكثر شيوعًا، إلا أنه تم الإبلاغ عن حالات نادرة من الظهور المتأخر (في مرحلة المراهقة أو البلوغ). غالبًا ما تكون حالات الظهور في مرحلة البلوغ أكثر بطئًا في التقدم ويكون إنذارها أفضل نسبيًا.6)
تشمل الأعراض المبكرة التي يلاحظها الوالدان ما يلي:
الأعراض العينية
شلل العضلات العينية: ضعف في عضلات العين الخارجية. هذه العضلات تتطلب طاقة عالية وتتأثر بسهولة بخلل وظيفة الميتوكوندريا.
الرأرأة: حركات عين لا إرادية. السبب هو اضطراب التحكم في حركات العين الناتج عن آفات المخيخ وجذع الدماغ.
ضمور العصب البصري: تنكس وترقق العصب البصري. في حالات طفرة SURF1، يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي إشارة عالية T2 وتعزيز تباين في العصب البصري. 5)
تدلي الجفن: بسبب ضعف العضلة الرافعة للجفن العلوي.
العلامات العصبية والجهازية
نقص التوتر العضلي: شائع كعرض أولي في مرحلة الرضاعة.
خلل التوتر: تقلصات عضلية لا إرادية. تشكل اضطرابات الحركة 82.8% من الأعراض الأولية. 3)
الرنح: اضطراب التوازن.
الحماض اللبني: ارتفاع اللاكتات في الدم والبول والسائل النخاعي.
اعتلال عضلة القلب والأنابيب الكلوية: دليل على إصابة متعددة الأجهزة.
نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي: تتميز بآفات نخرية ثنائية متناظرة عالية الإشارة في تسلسل T2/FLAIR في العقد القاعدية والمهاد وجذع الدماغ. 3)6) في حالات طفرة SURF1، يُحفظ البطامة ويظهر توزع الآفات في جذع الدماغ، وقد يترافق مع اعتلال بيضاء الدماغ وضمور المخيخ وتعزيز تبايني للأعصاب القحفية وجذور الأعصاب الشوكية. 5)
شلل العضلات العينية (ضعف العضلات الخارجية للعين)، الرأرأة (حركات العين اللاإرادية)، وضمور العصب البصري هي الأعراض العينية النمطية. قد يترافق ذلك مع تدلي الجفن. في الحالات التي تحمل طفرة SURF1، قد يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي ترققًا في العصب البصري وتعزيزًا بالتباين. 5)
سبب اعتلال لي هو خلل وظيفي في الميتوكوندريا، وتشارك الآليات التالية.
الإنزيمات والمركبات الرئيسية المشاركة:
من بين الجينات المسببة الرئيسية: MT-ATP6 (T8993G، 9176T>C)، MT-ND5 (m.13513G>A)، SURF1، NDUFA4. 2)3)4)5)6) تم تحديد أكثر من 110 جينًا مسببًا حتى الآن. 1)
تؤثر نسبة التغايرية (heteroplasmy) على شدة النمط الظاهري، وقد تختلف الأعراض داخل نفس العائلة. 2)
يمكن أن يكون الوراثة أمومية، أو صبغية جسدية متنحية، أو مرتبطة بالكروموسوم X. زواج الأقارب هو عامل خطر. يمكن أن تؤدي الإجهادات مثل العدوى أو الجراحة إلى تفاقم حاد.5)6)
من المهم أخذ تاريخ عائلي مفصل يمتد لثلاثة أجيال على الأقل (بما في ذلك وفيات الرضع المبكرة وأمراض متعددة الأجهزة).
فحوصات الدم: تعداد الدم الكامل، CK في المصل، اللاكتات والبيروفات في المصل.
فحص السائل النخاعي: تحليل البيروفات، الأحماض الأمينية، اللاكتات، و5-ميثيل تتراهيدروفولات في السائل النخاعي.
التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ (T2/FLAIR): يتميز بإشارة بيضاء غير طبيعية في البطامة والعقد القاعدية وجذع الدماغ. يُظهر مطيافية الرنين المغناطيسي قمة اللاكتات. 6) في حالات طفرة SURF1، تكون البطامة محفوظة مع توزع الآفات في جذع الدماغ، وتتميز باعتلال المادة البيضاء وضمور المخيخ وتعزيز الأعصاب القحفية. 5)
تسلسل الجيل التالي (NGS) / تحليل الإكسوم الكامل (WES) / تحليل الجينوم الكامل (WGS) لتحديد الجين المسبب هو المحور الرئيسي للتشخيص. 3)4)
خزعة العضلة: في خزعة العضلة الهيكلية، قد يُلاحظ نشاط غير طبيعي لمجموعة إنزيمات سلسلة نقل الإلكترون (سلسلة التنفس)، وألياف حمراء ممزقة (ragged-red fiber) بصبغة Gomori trichrome، وتشوهات في شكل الميتوكوندريا تحت المجهر الإلكتروني. ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن هذه النتائج ليست خاصة بمرض الميتوكوندريا بما في ذلك اعتلال العين الخارجي المزمن المترقي (CPEO).
أداة التشخيص الحاسوبية: تم نشر خريطة مرض لي (Leigh disease map) على منصة MINERVA (والتي حددت الجين بشكل صحيح في 80% من الحالات من خلال التحقق الأعمى من قبل باحثين اثنين).
فيما يلي التشخيص التفريقي لأمراض الميتوكوندريا الرئيسية.
| المرض | الفرق الرئيسي |
|---|---|
| MELAS | نوبات تشبه السكتة الدماغية وحماض لاكتيكي مركزي |
| MERRF | الصرع الرمعي العضلي مع ألياف حمراء ممزقة |
| NARP | التهاب الشبكية الصباغي مع بداية بعد سن المدرسة |
| اعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي (LHON) | فقدان البصر لدى الشباب الذكور، عادةً بدون اعتلال عضلي |
| متلازمة بارث | اعتلال عضلة القلب التوسعي، قلة العدلات |
حاليًا، لا يوجد علاج جذري لمعظم الطفرات المرتبطة بمتلازمة لي. يركز العلاج على تخفيف الأعراض.
لتعويض خلل وظيفة الميتوكوندريا، يتم تجربة الإعطاء التالي:
بالإضافة إلى ذلك، في حالات اعتلال الدماغ والعضلات الميتوكوندريا الذي يبدأ في الطفولة، يُقترح أن العلاج المشترك بحمض 5-أمينوليفولينيك (5-ALA) ومستحضرات الحديد يعزز إنتاج ATP، وقد بدأت التجارب السريرية.
في المرضى الذين يعانون من الصرع، تُستخدم الأدوية المضادة للصرع.6) عند الاختيار، يجب مراعاة ما يلي:
هناك تقرير عن تحسن ملحوظ في حالة بالغة مصابة بمتلازمة ليز (LS) ظهرت عليها أعراض تشبه الفصام بعد تناول ريسيبيريدون بجرعة 3 ملغ/يوم. ومع ذلك، لم يتم بعد وضع إجماع حول علاج الأمراض النفسية في أمراض الميتوكوندريا. 2)
إذا تم تأكيد طفرة POLG، فإن فالبروات الصوديوم ممنوع بسبب سميته الميتوكوندرية. 6) عند استخدام مضادات الذهان، يُعتقد أن مضادات الذهان غير التقليدية أقل تأثيرًا على وظيفة الميتوكوندريا مقارنة بالتقليدية، لكن الإجماع لم يُحدد بعد. 2)
النتائج النسيجية المرضية النموذجية هي آفات نخرية ثنائية الجانب مصحوبة بتكيسات دقيقة وتغيرات إسفنجية في المهاد والعقد القاعدية وجذع الدماغ والحبل الشوكي.
الطفرات في الحمض النووي النووي والحمض النووي للميتوكوندريا في مواقع مختلفة من سلسلة نقل الإلكترون تعطل عملية الأيض الميتوكوندري.
يتكون المركب الرابع من 14 وحدة فرعية، بما في ذلك 3 وحدات فرعية أساسية محفزة مشتقة من mtDNA و11 وحدة فرعية تنظيمية مشتقة من nDNA. يشفر جين NDUFA4 الوحدة الفرعية للمركب الرابع المشتقة من nDNA، ويؤدي فقدان كلا الأليلين إلى انخفاض كبير في نشاط COX/CS.4)
تتطلب عضلات العين الخارجية طاقة عالية لكل وحدة وزن، مما يجعلها عرضة لاضطرابات وظيفة الميتوكوندريا. يُعتقد أن تعزيز تباين جذور الأعصاب القحفية والنخاعية يرتبط بإزالة الميالين النشطة والالتهاب حول الأوعية الدموية وتراكم المستقلبات السامة للخلايا. 5)
أبلغ جاب الله وآخرون (2023) أنه في عائلة بالغة مصابة بمتلازمة لي (LS) تحمل طفرة MT-ATP6 T8993G (متغايرية البلازما)، تختلف نسبة mtDNA الطافر بشكل كبير داخل الأسرة من 44% إلى 98%، وترتبط بشدة النمط الظاهري. 2)
العلاج الجيني
علاج استبدال جين AAV9-SURF1: تم تأكيد استعادة تعبير SURF1 وتطبيع نشاط المركب الرابع ومستوى اللاكتات في فئران معطلة لجين Surf1. 1)
نوكلياز إصبع الزنك الميتوكوندري : تقنية تهدف إلى تصحيح التغاير البلازمي في الجسم الحي عن طريق قطع تسلسلات محددة من الحمض النووي للميتوكوندريا. أظهرت تحسنًا في وظيفة الميتوكوندريا في قلب الفأر. 1)
العلاج الدوائي والخلوي
فاتيكوينون (EPI-743) : كاسح لأنواع الأكسجين التفاعلية. تم الإبلاغ عن تحسن سريري في 11 من 14 حالة من أمراض الميتوكوندريا. 1)
مثبط CSF-1R (العلاج المناعي) : تم تأكيد تثبيط تطور الآفات الالتهابية العصبية في فئران Ndufs4 knockout. 1)
العلاج بنقص الأكسجين: تم الإبلاغ عن تحسن في الاضطرابات الحركية وتنظيم درجة الحرارة في فئران Ndufs4 المعدلة وراثيًا. 1)
الفحص باستخدام العضيات الدماغية المشتقة من الخلايا الجذعية المحفزة: يجري تطوير فحص دوائي واسع النطاق باستخدام الخلايا السلفية العصبية المشتقة من طفرة SURF1. 1)
سجل المرضى: يشارك أكثر من 200 مريض في السجل العالمي لمرضى متلازمة ليز التابع لمؤسسة Cure Mito، مما يساهم في تطوير البنية التحتية للبحث. 1)
Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.
Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.
Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.
Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.
Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.
Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.
