A síndrome de Leigh (encefalomielopatia necrosante subaguda) é uma doença neurodegenerativa causada por mutações em genes nucleares ou mitocondriais que afetam a função mitocondrial. Foi descrita pela primeira vez em 1951 pelo neuropsiquiatra Archibald Denis Leigh. 1)
A prevalência relatada em crianças é de aproximadamente 1:40.000 nascimentos.1)2) Um estudo sueco indica que a prevalência em crianças em idade pré-escolar é de 1 em 32.000. Mais de 110 genes causadores foram identificados até o momento, distribuídos tanto no genoma nuclear quanto no mitocondrial.1) A prevalência ao nascimento de todas as doenças mitocondriais (PMD) é estimada em 1:5.000.4)
A taxa de mortalidade até os 20 anos é de aproximadamente 80%, indicando um prognóstico ruim. 1) Em um relato de 166 casos no Japão, 40,3% dos pacientes com início antes dos 6 meses faleceram, enquanto 14,3% dos pacientes com início após os 6 meses faleceram. 6)
QA doença de Leigh pode se manifestar na idade adulta?
A
O início na primeira infância é o mais comum, mas formas tardias (início na adolescência ou idade adulta) são raramente relatadas. Casos de início na idade adulta geralmente têm progressão lenta e prognóstico relativamente bom. 6)
Nistagmo: movimentos oculares involuntários. Causado por distúrbios do controle dos movimentos oculares devido a lesões cerebelares ou do tronco encefálico.
Atrofia óptica: degeneração e afinamento do nervo óptico. Em casos com mutação SURF1, a RM mostra hiperintensidade em T2 e realce pelo contraste no nervo óptico. 5)
Ptose palpebral: devido à fraqueza do músculo levantador da pálpebra superior.
Achados neurológicos e sistêmicos
Hipotonia muscular: frequente como achado inicial na primeira infância.
Distonia: contração muscular involuntária. As anormalidades motoras representam 82,8% dos sintomas iniciais. 3)
Ataxia: distúrbio do equilíbrio.
Acidose láctica: aumento do lactato no sangue, urina e líquido cefalorraquidiano.
Cardiomiopatia e tubulopatia renal: indicam envolvimento multissistêmico.
Achados de RM: lesões necróticas hiperintensas em T2/FLAIR, bilaterais e simétricas, nos gânglios da base, tálamo e tronco encefálico são características. 3)6) Em casos com mutação SURF1, o putame é poupado e há predomínio de lesões no tronco encefálico, podendo haver leucoencefalopatia, atrofia cerebelar e realce contrastado dos nervos cranianos e raízes espinhais. 5)
QQuais sintomas oculares aparecem na encefalopatia de Leigh?
A
Os sintomas oculares típicos são paralisia dos músculos oculares (fraqueza dos músculos extraoculares), nistagmo (movimentos oculares involuntários) e atrofia do nervo óptico. Pode haver também ptose palpebral. Em casos com mutação no SURF1, a ressonância magnética pode mostrar afinamento e realce do nervo óptico. 5)
A patogênese da encefalopatia de Leigh é a disfunção mitocondrial, envolvendo os seguintes mecanismos.
Mutações no DNA mitocondrial (mtDNA): mutações pontuais ou deleções heteroplásmicas (coexistência de mtDNA selvagem e mutante)
Mutações em genes nucleares: anormalidades em genes que codificam complexos enzimáticos da cadeia respiratória ou proteínas acessórias
Principais enzimas/complexos envolvidos:
Complexo I (NADH-ubiquinona oxidoredutase): mutação MT-ND5 (m.13513G>A), entre outras3)
Complexo IV (citocromo c oxidase/COX): mutações SURF1, NDUFA4, entre outras4)5)
Complexo da piruvato desidrogenase
Sistema de metabolismo da coenzima Q10
Os principais genes causadores incluem MT-ATP6 (T8993G, 9176T>C), MT-ND5 (m.13513G>A), SURF1, NDUFA4, entre outros. 2)3)4)5)6) Até o momento, mais de 110 genes causadores foram identificados. 1)
A proporção de heteroplasmia influencia a gravidade do fenótipo, podendo haver diferenças na apresentação clínica mesmo dentro da mesma família. 2)
Casamento consanguíneo: alto risco devido à natureza da herança autossômica recessiva
Infecção, vacinação, anestesia, cirurgia, desidratação: esses estados de estresse podem desencadear exacerbações agudas5)6)
QA encefalopatia de Leigh é hereditária?
A
Pode ocorrer herança materna, autossômica recessiva ou ligada ao X. Casamentos consanguíneos são um fator de risco. Estresses como infecção ou cirurgia podem desencadear exacerbações agudas.5)6)
É importante obter uma história familiar detalhada de pelo menos três gerações (incluindo mortes precoces na infância e histórico de doenças multissistêmicas).
Exames de sangue: hemograma, CK sérica, lactato e piruvato séricos.
Exame do líquido cefalorraquidiano: análise de piruvato, aminoácidos, lactato e 5-metiltetra-hidrofolato no LCR.
Ressonância magnética cerebral (T2/FLAIR): sinais anormais de substância branca no putame, gânglios da base e tronco encefálico são característicos. A espectroscopia de RM mostra pico de lactato. 6) Em casos de mutação SURF1, o putame é preservado com distribuição predominante no tronco encefálico, e são características leucoencefalopatia, atrofia cerebelar e realce dos nervos cranianos. 5)
Sequenciamento de nova geração (NGS) / sequenciamento completo do exoma (WES) / sequenciamento completo do genoma (WGS) para identificação do gene causador é o principal eixo diagnóstico. 3)4)
Biópsia muscular: Na biópsia do músculo esquelético, podem ser observadas anormalidades na atividade das enzimas da cadeia de transporte de elétrons (cadeia respiratória), fibras ragged-red na coloração de Gomori tricrômico e anormalidades morfológicas mitocondriais ao microscópio eletrônico. No entanto, deve-se notar que esses achados não são específicos para doenças mitocondriais, incluindo CPEO.
Ferramenta de diagnóstico computacional: O mapa da doença de Leigh na plataforma MINERVA (que identificou corretamente o gene em 80% dos casos em uma validação cega por dois pesquisadores) está disponível publicamente.
Para complementar a disfunção mitocondrial, as seguintes administrações são tentadas.
Coenzima Q10 (ubiquinona) : coenzima auxiliar da cadeia respiratória
Tiamina (vitamina B1) : coenzima do complexo da piruvato desidrogenase
Biotina : pode ser eficaz em certas mutações
Vitaminas do complexo B e vitamina C : usadas como suporte à função mitocondrial
Coquetel de vitaminas (relato em caso pediátrico): A combinação de CoQ10 10 mg/kg/d, VitE 10 mg/kg/d, VitB1 5 mg/kg/d, VitB2 10 mg/kg/d, VitC 25 mg/kg/d e levocarnitina 50 mg/kg/d contribuiu para a melhora dos sintomas, conforme relato3)
Além disso, em encefalomiopatia mitocondrial de início na infância, a terapia combinada de ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) com ferro mostrou potencial para aumentar a produção de ATP, e ensaios clínicos estão em andamento.
Há um relato de melhora acentuada com risperidona 3 mg/dia em um caso adulto de LS com sintomas semelhantes à esquizofrenia. No entanto, ainda não há consenso estabelecido sobre o tratamento de psicoses em doenças mitocondriais. 2)
QExiste algum medicamento que não deve ser usado no tratamento da encefalopatia de Leigh?
A
Se a mutação POLG for confirmada, o valproato de sódio é contraindicado devido à toxicidade mitocondrial. 6) Ao usar antipsicóticos, os atípicos são considerados menos prejudiciais à função mitocondrial do que os típicos, mas não há consenso estabelecido. 2)
6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados da doença
Os achados patológicos típicos são lesões necróticas bilaterais com microcistos e alterações esponjosas no tálamo, gânglios da base, tronco cerebral e medula espinhal.
Mutações no DNA nuclear e mitocondrial em vários locais da cadeia de transporte de elétrons interrompem o metabolismo mitocondrial.
Deficiência na fosforilação oxidativa (OXPHOS) → redução na produção de ATP → tecidos cerebrais e musculares com alta dependência energética tornam-se particularmente vulneráveis6)
Geração de radicais livres: estresse oxidativo devido ao oxigênio não utilizado → dano celular1)
Inflamação imunomediada: estudos em camundongos knockout para Ndufs4 mostram envolvimento de inflamação leucocitária em lesões do sistema nervoso central1)
O complexo IV é composto por 14 subunidades, incluindo 3 subunidades catalíticas centrais derivadas do mtDNA e 11 subunidades reguladoras derivadas do nDNA. O gene NDUFA4 codifica uma subunidade do complexo IV derivada do nDNA, e sua deleção em ambos os alelos resulta em redução significativa da atividade COX/CS.4)
Mecanismo de desenvolvimento dos sintomas oculares
Os músculos extraoculares têm alta demanda energética por unidade de peso e são suscetíveis à disfunção mitocondrial. Acredita-se que o realce por contraste das raízes dos nervos cranianos e espinhais envolva desmielinização ativa, inflamação perivascular e acúmulo de metabólitos citotóxicos. 5)
Jaballah et al. (2023) relataram que, em uma família adulta com síndrome de Leigh (LS) portadora da mutação MT-ATP6 T8993G (heteroplasmia), a proporção de mtDNA mutante variou amplamente de 44% a 98% entre os membros da família, correlacionando-se com a gravidade do fenótipo. 2)
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Terapia de reposição do gene AAV9-SURF1: Em camundongos knockout para Surf1, foi confirmada a recuperação da expressão de SURF1, normalização da atividade do complexo IV e dos níveis de lactato. 1)
Nuclease de dedo de zinco mitocondrial: técnica que visa corrigir a heteroplasmia in vivo cortando sequências específicas de mtDNA. Em corações de camundongos, foi demonstrada melhora da função mitocondrial. 1)
Terapia medicamentosa e celular
Vatiquinona (EPI-743): removedor de espécies reativas de oxigênio. Em 11 de 14 pacientes com doença mitocondrial, foi relatada melhora clínica. 1)
Inibidor de CSF-1R (imunoterapia): em camundongos knockout para Ndufs4, foi confirmada a supressão da progressão de lesões neuroinflamatórias. 1)
Terapia com baixo teor de oxigênio: Em camundongos knockout para Ndufs4, foi relatada melhora nos distúrbios motores e na regulação da temperatura corporal. 1)
Triagem usando organoides cerebrais derivados de iPSC: Uma triagem de medicamentos em larga escala está sendo realizada usando células progenitoras neurais derivadas de mutações no SURF1. 1)
Registro de pacientes: Mais de 200 pacientes participam do registro global de LS da Fundação Cure Mito, e a infraestrutura de pesquisa está sendo desenvolvida. 1)
Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.
Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.
Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.
Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.
Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.
Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.
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