Encefalopatia di Leigh (sindrome di Leigh)

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• La malattia di Leigh è un’encefalomielopatia necrotizzante subacuta causata da mutazioni in geni nucleari o mitocondriali.
• L’esordio è più frequente nell’infanzia, ma sono stati riportati anche casi ad esordio in età adulta.
• I sintomi oculari tipici sono paralisi dei muscoli oculari, nistagmo, atrofia del nervo ottico e ptosi palpebrale.
• Sono stati identificati oltre 110 geni causali, con modalità di ereditarietà diverse: materna, autosomica recessiva e legata all’X.
• Non esiste una terapia curativa; il trattamento è sintomatico con coenzima Q10, vitamine del gruppo B e farmaci anticonvulsivanti.
• La mortalità entro i 20 anni è di circa l’80%, con prognosi sfavorevole, ma nei casi ad esordio in età adulta il decorso può essere relativamente lento.
• L’uso di valproato di sodio è controindicato nei pazienti con mutazione POLG.

1. Cos’è la sindrome di Leigh

La sindrome di Leigh (encefalomielopatia necrotizzante subacuta) è una malattia neurodegenerativa causata da mutazioni in geni nucleari o mitocondriali che influenzano la funzione mitocondriale. Fu descritta per la prima volta nel 1951 dallo psichiatra neurologo Archibald Denis Leigh. ¹⁾

Epidemiologia

La prevalenza è riportata come circa 1:40.000 nati vivi nei bambini. ¹⁾²⁾ In uno studio svedese, la prevalenza nei bambini in età prescolare è di 1 su 32.000. Attualmente sono stati identificati più di 110 geni causali, distribuiti sia nel genoma nucleare che in quello mitocondriale. ¹⁾ La prevalenza alla nascita di tutte le malattie mitocondriali (PMD) è stimata in 1:5.000. ⁴⁾

Classificazione dei sottotipi

In base all’età di insorgenza e alle caratteristiche cliniche, si distinguono tre sottotipi. ²⁾

Sottotipo	Età di insorgenza	Caratteristiche
Esordio precoce	Meno di 2 anni	Più comune. Prognosi peggiore
Esordio tardivo	Dai 2 anni in poi	Raro. Include casi ad esordio in età adulta
Sindrome di Leigh-like	Vari	Casi correlati che non soddisfano i criteri tipici

Prognosi generale

La mortalità entro i 20 anni è di circa l’80%, con una prognosi sfavorevole. ¹⁾ In un rapporto giapponese su 166 casi, il 40,3% dei casi con esordio prima dei 6 mesi è deceduto, mentre il 14,3% dei casi con esordio dopo i 6 mesi è deceduto. ⁶⁾

Q La malattia di Leigh può manifestarsi anche in età adulta?

A

L’esordio più frequente è nell’infanzia, ma raramente vengono riportati casi a esordio tardivo (adolescenza o età adulta). I casi ad esordio adulto spesso hanno una progressione lenta e una prognosi relativamente buona. ⁶⁾

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

I seguenti sono i sintomi iniziali che i genitori possono notare.

• Ritardo dello sviluppo e regressione psicomotoria: perdita delle capacità motorie come sedersi e camminare
• Difficoltà di alimentazione e disfagia: causate da un danno al centro della deglutizione nel tronco encefalico
• Convulsioni: circa il 40% dei pazienti le sperimenta ⁶⁾
• Vomito e diarrea: possono manifestarsi come sintomi gastrointestinali
• Affaticabilità: associata a disturbi del metabolismo energetico muscolare ⁴⁾

Reperti clinici

Sintomi oculari

Oftalmoplegia: debolezza dei muscoli oculari estrinseci. Questi muscoli hanno un elevato fabbisogno energetico e sono particolarmente vulnerabili alla disfunzione mitocondriale.

Nistagmo: movimenti oculari involontari. Causato da un’alterazione del controllo dei movimenti oculari dovuta a lesioni del cervelletto o del tronco encefalico.

Atrofia ottica: degenerazione e assottigliamento del nervo ottico. Nei casi con mutazione SURF1, la RM mostra iperintensità T2 e potenziamento contrastografico del nervo ottico. ⁵⁾

Ptosi palpebrale: causata dalla debolezza del muscolo elevatore della palpebra superiore.

Segni neurologici e sistemici

Ipotonia muscolare: frequente come primo segno nell’infanzia.

Distonia: contrazione muscolare involontaria. I disturbi del movimento rappresentano l’82,8% dei sintomi iniziali. ³⁾

Atassia: disturbo dell’equilibrio.

Acidosi lattica: aumento del lattato nel sangue, urine e liquido cerebrospinale.

Cardiomiopatia e tubulopatia renale: indicano coinvolgimento multisistemico.

Risonanza magnetica: lesioni necrotiche bilaterali simmetriche iperintense in T2/FLAIR a livello dei gangli della base, talamo e tronco encefalico sono caratteristiche. ³⁾⁶⁾ Nelle varianti SURF1, il putamen è risparmiato con distribuzione predominante nel tronco encefalico, e possono essere presenti leucoencefalopatia, atrofia cerebellare e potenziamento contrastografico dei nervi cranici e delle radici spinali. ⁵⁾

Q Quali sintomi oculari si manifestano nell'encefalopatia di Leigh?

A

I sintomi oculari tipici sono oftalmoplegia (debolezza dei muscoli oculari esterni), nistagmo (movimenti oculari involontari) e atrofia del nervo ottico. Può anche essere presente ptosi palpebrale. Nei casi con mutazione SURF1, la risonanza magnetica può mostrare assottigliamento e potenziamento del contrasto del nervo ottico. ⁵⁾

3. Cause e fattori di rischio

Cause genetiche molecolari

La patogenesi dell’encefalopatia di Leigh è la disfunzione mitocondriale, che coinvolge i seguenti meccanismi.

• Mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA): mutazioni puntiformi o delezioni eteroplasmiche (coesistenza di mtDNA wild-type e mutante)
• Mutazioni geniche nucleari: anomalie nei geni che codificano per i complessi enzimatici della catena respiratoria o per proteine accessorie

Principali enzimi/complessi coinvolti:

• Complesso I (NADH-ubichinone ossidoreduttasi): mutazione MT-ND5 (m.13513G>A) e altre³⁾
• Complesso IV (citocromo c ossidasi/COX): mutazioni SURF1, NDUFA4 e altre⁴⁾⁵⁾
• Complesso della piruvato deidrogenasi
• Sistema del metabolismo del coenzima Q10

I principali geni causali noti includono MT-ATP6 (T8993G, 9176T>C), MT-ND5 (m.13513G>A), SURF1, NDUFA4, ecc. ^2)3)4)5)6) Ad oggi sono stati identificati più di 110 geni causali. ¹⁾

La percentuale di eteroplasmia influenza la gravità del fenotipo e, anche all’interno della stessa famiglia, le manifestazioni cliniche possono variare. ²⁾

Modalità di trasmissione

• Ereditarietà materna: dovuta a mutazioni del mtDNA
• Ereditarietà autosomica recessiva: causata da mutazioni geniche nucleari (la più comune)
• Ereditarietà legata all’X: rara⁶⁾

Fattori di rischio e trigger

• Matrimonio tra consanguinei: rischio elevato a causa della natura autosomica recessiva
• Infezioni, vaccinazioni, anestesia, interventi chirurgici, disidratazione: queste condizioni di stress possono scatenare riacutizzazioni ⁵⁾⁶⁾

Q L'encefalopatia di Leigh è ereditaria?

A

Può essere ereditata con modalità materna, autosomica recessiva o legata all’X. I matrimoni tra consanguinei rappresentano un fattore di rischio. Stress come infezioni o interventi chirurgici possono scatenare riacutizzazioni. ⁵⁾⁶⁾

4. Diagnosi e metodi di esame

Anamnesi ed esami generali

È importante raccogliere una dettagliata storia familiare che copra almeno tre generazioni (mortalità infantile precoce, precedenti di malattie multisistemiche).

Esami del sangue: emocromo, CK sierico, lattato e piruvato sierici.

Esame del liquido cerebrospinale: analisi di piruvato, aminoacidi, lattato e 5-metiltetraidrofolato nel CSF.

Esami di imaging

Risonanza magnetica cerebrale (T2/FLAIR): caratteristica è la presenza di segnale anomalo della sostanza bianca a livello del putamen, dei nuclei della base e del tronco encefalico. La spettroscopia RM mostra un picco di lattato. ⁶⁾ Nei casi con mutazione SURF1, il putamen è risparmiato e la distribuzione delle lesioni è predominante a livello del tronco encefalico, con leucoencefalopatia, atrofia cerebellare e potenziamento dei nervi cranici come caratteristiche. ⁵⁾

Test genetici e biopsia muscolare

Sequenziamento di nuova generazione (NGS) / sequenziamento dell’esoma (WES) / sequenziamento del genoma (WGS) per l’identificazione del gene causale costituisce il cardine della diagnosi. ³⁾⁴⁾

Biopsia muscolare: nella biopsia del muscolo scheletrico si possono osservare anomalie dell’attività degli enzimi della catena di trasporto degli elettroni (catena respiratoria), fibre rosse sfilacciate (ragged-red fiber) alla colorazione di Gomori tricromica e anomalie morfologiche mitocondriali al microscopio elettronico. Tuttavia, va notato che questi reperti non sono specifici delle malattie mitocondriali, inclusa la CPEO.

Strumento diagnostico computazionale: sulla piattaforma MINERVA è disponibile la mappa della malattia di Leigh (validata in cieco da due ricercatori, che ha identificato correttamente il gene nell’80% dei casi).

Diagnosi differenziale

Di seguito è riportata la diagnosi differenziale con le principali malattie mitocondriali.

Malattia	Principali differenze
MELAS	Episodi simil-ictus, acidosi lattica predominante
MERRF	Epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate
NARP	Retinite pigmentosa con esordio dopo l’età scolare
LHON	Perdita della vista in giovani uomini, solitamente senza miopatia
Sindrome di Barth	Cardiomiopatia dilatativa, neutropenia

5. Trattamento standard

Attualmente non esiste una terapia curativa per la maggior parte delle mutazioni associate alla sindrome di Leigh. Il trattamento è principalmente sintomatico.

Terapia sostitutiva e nutrizionale

Per compensare la disfunzione mitocondriale, si tenta la somministrazione dei seguenti farmaci.

• Coenzima Q10 (ubichinone): coenzima che supporta la catena respiratoria
• Tiamina (vitamina B1): coenzima del complesso della piruvato deidrogenasi
• Biotina: può essere efficace per alcune mutazioni specifiche
• Vitamine del gruppo B e vitamina C: utilizzate come supporto della funzione mitocondriale
• Cocktail vitaminico (riportato in casi pediatrici): una combinazione di CoQ10 10 mg/kg/die, VitE 10 mg/kg/die, VitB1 5 mg/kg/die, VitB2 10 mg/kg/die, VitC 25 mg/kg/die e levocarnitina 50 mg/kg/die ha contribuito al miglioramento dei sintomi³⁾

Inoltre, nella encefalomiopatia mitocondriale ad esordio infantile, la terapia combinata con acido 5-aminolevulinico (5-ALA) e ferro sembra aumentare la produzione di ATP, e sono stati avviati studi clinici.

Trattamento delle convulsioni

Nei pazienti con epilessia si utilizzano farmaci anticonvulsivanti. ⁶⁾ Nella scelta, occorre tenere presente quanto segue.

• Levetiracetam: spesso raccomandato per l’epilessia mioclonica
• Dieta chetogenica: segnalata come efficace nell’epilessia refrattaria mitocondriale⁵⁾⁶⁾
• Lamotrigina: generalmente sicura, ma può peggiorare il mioclono
• Valproato di sodio: controindicato nei pazienti con mutazione POLG (tossicità mitocondriale)⁶⁾

Gestione dei sintomi psichiatrici

In un caso di LS adulto con sintomi simil-schizofrenici, è stato riportato un miglioramento significativo con risperidone 3 mg/die. Tuttavia, non esiste ancora un consenso sul trattamento delle psicosi nelle malattie mitocondriali. ²⁾

Avvertenze terapeutiche

Nei pazienti con encefalopatia di Leigh e mutazione del gene POLG, non deve essere somministrato valproato di sodio (Depakin® e altri). Esiste il rischio di insufficienza epatica o grave peggioramento dei sintomi neurologici a causa della tossicità mitocondriale. ⁶⁾ È consigliabile confermare la diagnosi genetica prima di scegliere un farmaco antiepilettico.

Q Esistono farmaci che non devono essere usati nel trattamento dell'encefalopatia di Leigh?

A

Se è confermata una mutazione POLG, il valproato di sodio è controindicato a causa della sua tossicità mitocondriale. ⁶⁾ Quando si usano antipsicotici, si ritiene che gli atipici abbiano un impatto minore sulla funzione mitocondriale rispetto ai tipici, ma non esiste ancora un consenso. ²⁾

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza

Reperti patologici

I reperti patologici tipici sono lesioni necrotiche bilaterali con microcisti e alterazioni spongiformi nel talamo, nei gangli della base, nel tronco encefalico e nel midollo spinale.

Meccanismi molecolari

Le mutazioni del DNA nucleare e mitocondriale in vari siti della catena di trasporto degli elettroni alterano il metabolismo mitocondriale.

• Alterazione della fosforilazione ossidativa (OXPHOS) → ridotta produzione di ATP → tessuti cerebrali e muscolari ad alta dipendenza energetica diventano particolarmente vulnerabili⁶⁾
• Generazione di radicali liberi: stress ossidativo da ossigeno non utilizzato → danno cellulare¹⁾
• Infiammazione immuno-mediata: studi su topi knockout Ndufs4 mostrano il coinvolgimento dell’infiammazione mediata da leucociti nelle lesioni del sistema nervoso centrale¹⁾

Il complesso IV è composto da 14 subunità, incluse 3 subunità catalitiche core di origine mtDNA e 11 subunità regolatorie di origine nDNA. Il gene NDUFA4 codifica una subunità del complesso IV di origine nDNA, e la sua delezione biallelica causa una significativa riduzione dell’attività COX/CS.⁴⁾

Meccanismo di insorgenza dei sintomi oculari

I muscoli extraoculari hanno un elevato fabbisogno energetico per unità di peso e sono particolarmente suscettibili alla disfunzione mitocondriale. Si ritiene che il potenziamento del contrasto delle radici dei nervi cranici e spinali sia dovuto a demielinizzazione attiva, infiammazione perivascolare e accumulo di metaboliti citotossici. ⁵⁾

Eteroplasmia e fenotipo

Jaballah et al. (2023) hanno riportato che, in una famiglia adulta con sindrome di Leigh portatrice della mutazione MT-ATP6 T8993G (eteroplasmia), la percentuale di mtDNA mutato variava ampiamente dal 44% al 98% all’interno della famiglia, correlandosi con la gravità del fenotipo. ²⁾

7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)

Pazienti: leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o sperimentazione clinica e non rappresentano un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Terapia genica

Terapia di sostituzione genica AAV9-SURF1: in topi knockout per Surf1 è stato osservato il ripristino dell’espressione di SURF1, la normalizzazione dell’attività del complesso IV e dei livelli di lattato. ¹⁾

Nucleasi a dita di zinco mitocondriali: una tecnica che mira a correggere l’eteroplasmia in vivo tagliando sequenze specifiche di mtDNA. È stato dimostrato un miglioramento della funzione mitocondriale nel cuore di topo. ¹⁾

Terapia farmacologica e cellulare

Vatiquinone (EPI-743): scavenger di specie reattive dell’ossigeno. In 11 su 14 pazienti con malattia mitocondriale è stato riportato un miglioramento clinico. ¹⁾

Inibitore di CSF-1R (immunoterapia): è stata confermata la soppressione della progressione delle lesioni neuroinfiammatorie in topi knockout Ndufs4. ¹⁾

Terapia ipossica: è stato riportato un miglioramento dei disturbi motori e della termoregolazione in topi knockout Ndufs4. ¹⁾

Screening con organoidi cerebrali derivati da iPSC: è in corso uno screening farmacologico su larga scala utilizzando progenitori neurali derivati da mutazioni SURF1. ¹⁾

Registro pazienti: oltre 200 persone partecipano al registro globale LS della Fondazione Cure Mito, con progressi nell’infrastruttura di ricerca. ¹⁾

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8. Riferimenti bibliografici

1. Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.

2. Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.

3. Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.

4. Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.

5. Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.

6. Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.