La degenerazione marginale pellucida della cornea (pellucid marginal corneal degeneration: PMD, PMCD) è un’ectasia corneale non infiammatoria e non ereditaria, caratterizzata da un assottigliamento corneale periferico inferiore bilaterale. Il termine ‘pellucido’ significa ‘trasparente’, riferendosi al mantenimento della trasparenza dell’area assottigliata. L’area assottigliata non presenta segni infiammatori come invasione vascolare o opacità, ed è considerata una malattia correlata al cheratocono.
La PMD è la seconda malattia non infiammatoria di assottigliamento corneale più comune dopo il cheratocono. Tuttavia, viene spesso diagnosticata erroneamente come cheratocono, quindi la prevalenza reale potrebbe essere sottostimata 3). La PMD insorge solitamente tra i 30 e i 50 anni 2,4), leggermente più tardi rispetto al cheratocono. Per quanto riguarda il sesso, è più frequente nei maschi.
Poiché PMD e cheratocono condividono molte caratteristiche cliniche e istologiche, alcuni esperti considerano cheratocono e PMD come uno spettro continuo 3). Circa il 10% dei casi di PMD si associa a cheratocono e circa il 13% a cheratoglobo 4). Sono stati riportati casi di coesistenza di PMD e cheratocono nello stesso paziente; un’indagine nazionale giapponese ha rilevato che su 27 casi di PMD unilaterale, 17 presentavano cheratocono o sospetto cheratocono nell’occhio controlaterale 1).
Con la progressione delle anomalie della forma corneale, si verifica un grave astigmatismo irregolare e un deficit visivo. L’astigmatismo obliquo è predominante e la correzione con occhiali o lenti a contatto è spesso più difficile rispetto al cheratocono 4).
La PMD rimane a lungo asintomatica; viene spesso trascurata durante le visite mediche e le prescrizioni di occhiali nei vent’anni, e viene diagnosticata solo tra i 30 e i 40 anni quando l’astigmatismo obliquo aumenta e l’acuità visiva corretta peggiora. Mentre il cheratocono viene scoperto relativamente presto a causa di un idrope acuto o di un marcato protrusione centrale, la PMD progredisce lentamente come ‘astigmatismo obliquo incurabile’ o ‘occhiali che gradualmente non vanno più bene’. I dati epidemiologici sono limitati; non sono stati condotti studi su larga scala a livello nazionale come per il cheratocono, quindi la reale prevalenza è sconosciuta. Sono stati riportati casi di scoperta accidentale durante la valutazione preoperatoria di pazienti che desideravano chirurgia refrattiva, suggerendo che il numero di potenziali pazienti potrebbe essere significativo.
Nella PMD, la parte periferica inferiore della cornea si assottiglia e la massima protrusione si trova al di sopra (lato centrale) dell’area assottigliata. Nel cheratocono, invece, la parte centrale o paracentrale della cornea si assottiglia e l’area assottigliata coincide con la protrusione. Nella PMD non si osservano l’anello di Fleischer né le strie di Vogt, e l’astigmatismo obliquo tende ad essere più marcato. Inoltre, la PMD si manifesta solitamente dopo i 30 anni, mentre il cheratocono insorge nell’adolescenza.
| Segno | Caratteristica |
|---|---|
| Assottigliamento a banda | Dalle 4 alle 8, a 1-2 mm dal limbo, larghezza 1-2 mm |
| Protrusione anteriore | Situata al di sopra (lato centrale) dell’area assottigliata, aspetto a «pancia di birra» |
| Trasparenza corneale | L’area assottigliata è trasparente, senza invasione vascolare o opacità |
| Epitelio | Sempre conservato (nessun deposito lipidico) |
L’assottigliamento si trova a 1-2 mm sopra il limbo, a forma di banda larga 1-2 mm, in direzione dalle 4 alle 8. Può raggiungere il 20% dello spessore corneale normale. La massima protrusione si trova sopra l’area assottigliata e la sezione trasversale della cornea appare come una «pancia da birra» (beer belly) 2). Questa protrusione causa un forte astigmatismo obliquo fino a 20 D, rendendo la correzione visiva estremamente difficile.
Nella PMD non si osservano anello di Fleischer, cono (apice) né cicatrice apicale. La cornea tra l’area assottigliata e il limbo è sana e l’area assottigliata è sempre epitelializzata. Si distingue dalla degenerazione corneale di Terrien per l’assenza di depositi lipidici.
La topografia corneale mostra i seguenti pattern caratteristici.
Tuttavia, un aspetto simile a una chela di granchio può essere osservato anche nel cheratocono avanzato e non è specifico della PMD 3). La mappa di elevazione corneale mostra una protrusione periferica inferiore sia sulla superficie anteriore che posteriore, e la mappa di spessore corneale mostra che il punto più sottile si trova leggermente al di sotto dell’area di protrusione.
I topografi corneali di tipo Placido valutano solo circa il 60% della superficie corneale, limitando la loro utilità per la PMD, una patologia periferica 2). L’imaging Scheimpflug e la tomografia a scansione di fessura (Pentacam, Orbscan, ecc.) consentono di valutare le superfici anteriore e posteriore e la mappa pachimetrica complessiva, e sono utili per la diagnosi di PMD e la sua differenziazione dal cheratocono 2,5). In particolare, il rigonfiamento periferico inferiore dell’elevazione posteriore e la localizzazione del punto più sottile al di sotto dell’area di protrusione sono elementi importanti che contribuiscono alla diagnosi di PMD. La distinzione tra PMD e cheratocono è clinicamente importante, ma poiché esistono casi di transizione tra i due, è difficile formulare una diagnosi definitiva basandosi solo sui risultati di imaging, ed è necessario un monitoraggio della progressione nel tempo.
Per valutare la progressione dell’ectasia corneale, viene utilizzata la classificazione ABCD integrata negli strumenti Scheimpflug. Si tratta di un punteggio composito composto da quattro elementi: raggio di curvatura anteriore (A), raggio di curvatura posteriore (B), spessore corneale minimo (C) e migliore acuità visiva corretta per lontano (D), che consente di monitorare i cambiamenti nel tempo 2).
L’eziologia della DMP non è chiara, ma si ritiene che l’assottigliamento e la protrusione derivino da una combinazione di indebolimento dovuto ad anomalie strutturali del collagene dello stroma corneale e stress meccanico causato dalla pressione intraoculare. Istologicamente, nel collagene stromale si osserva un collagene anomalo a lunga periodicità fibrosa (FLS) (periodo 100-110 nm). Il periodo del collagene normale è di 60-64 nm e questa anomalia strutturale potrebbe contribuire all’indebolimento corneale 4).
Negli ultimi anni si discute se la DMP e il cheratocono debbano essere considerati malattie dello stesso spettro. Belin et al. hanno proposto che “la degenerazione marginale pellucida non è una malattia indipendente, ma dovrebbe essere considerata un fenotipo di cheratocono spostato verso il basso” 3). Questa opinione si basa su numerosi casi riportati di coesistenza di DMP e cheratocono nello stesso paziente, anomalie istologiche e del collagene comuni e sulla continuità dei reperti di imaging. D’altra parte, nella pratica clinica, la DMP è ancora comunemente trattata come un fenotipo indipendente a causa di differenze nella sede dell’assottigliamento, della protrusione, dell’età di insorgenza e della velocità di progressione.
La predisposizione allergica è considerata un fattore di rischio per edema acuto e perforazione corneale. Nel cheratocono, la predisposizione allergica è nota come fattore di rischio per edema acuto, e un’associazione simile è suggerita nella PMD. Il prurito oculare dovuto ad allergie può indurre lo sfregamento degli occhi, aumentando lo stress meccanico sulla cornea. Un trattamento antiallergico precoce e l’aggiunta di stabilizzatori dei mastociti possono essere efficaci nella prevenzione della perforazione.
La diagnosi di PMD si basa sull’esame con lampada a fessura e sull’anamnesi, confermata dall’analisi della topografia corneale. Si sospetta PMD in presenza di un assottigliamento a banda della periferia corneale inferiore (trasparente, non infiammatorio, senza depositi lipidici) e di una protrusione sopra l’area assottigliata.
L’esame refrattivo mostra un forte astigmatismo inverso e un astigmatismo irregolare difficili da correggere con occhiali standard 4). La retinoscopia rivela un riflesso a forbice (scissors reflex) 2). I casi lievi sono spesso scambiati per un semplice astigmatismo inverso, quindi è importante un esame approfondito con topografia corneale.
Secondo il consenso internazionale del 2015, la progressione è definita dal peggioramento di almeno due dei seguenti elementi: «irrigidimento della curvatura corneale anteriore», «irrigidimento della curvatura corneale posteriore», «assottigliamento (o aumento del tasso di variazione dello spessore corneale dalla periferia al punto più sottile)» 2).
Cheratocono
Sede dell’assottigliamento : Centro-paracentrale della cornea. Nella PMD, periferia inferiore.
Sede della protrusione : Coincide con l’area assottigliata. Nella PMD, al di sopra dell’area assottigliata.
Reperti caratteristici : Anello di Fleischer, strie di Vogt. Assenti nella PMD.
Età di insorgenza : Adolescenza. Nella PMD, dopo i 30 anni.
Degenerazione marginale di Terrien
Ulcera di Mooren
Infiammazione : Grave infiammazione del segmento anteriore con ulcera corneale.
Danno epiteliale : Danno all’epitelio corneale. Nella PMD, l’epitelio è preservato.
Astigmatismo semplice inverso
Spessore corneale : Nessun assottigliamento.
Topografia: pattern normale a farfalla. Nessun appiattimento inferiore a forma di chela di granchio.
Nella valutazione preoperatoria per la chirurgia refrattiva, se un PMD lieve viene erroneamente diagnosticato come “astigmatismo obliquo semplice” e si procede all’intervento, esiste il rischio di indurre ectasia corneale postoperatoria (cheratectasia) 2,4). È fondamentale escludere con certezza il PMD durante lo screening preoperatorio. In particolare, in presenza di astigmatismo obliquo elevato in giovani, refrazione instabile o segni di assottigliamento corneale inferiore (asimmetria I/S inferiore, elevazione inferiore aumentata, riduzione della pachimetria inferiore), il paziente deve essere escluso dalle indicazioni per LASIK, SMILE o PRK.
È opportuno combinare spessore corneale, morfologia corneale e valutazione biomeccanica, e formulare la diagnosi sulla base di reperti concordanti di più modalità. Una diagnosi basata solo su un valore anomalo transitorio di un singolo esame può portare a falsi positivi; pertanto si raccomandano due o più esami per monitorare i cambiamenti nel tempo.
La maggior parte dei casi di PMD viene gestita in modo non chirurgico. Secondo i rapporti, circa l’88% viene gestito non chirurgicamente, di cui il 36% con occhiali e il 52% con lenti a contatto 4). La correzione con occhiali raggiunge rapidamente i suoi limiti con l’aumento dell’astigmatismo obliquo.
| Tipo di lente | Caratteristiche |
|---|---|
| Lenti rigide (RGP) | Più efficaci nel neutralizzare l’astigmatismo irregolare, ma tendono a decentrarsi inferiormente e a spostarsi lateralmente, rendendo difficile la prescrizione. |
| Lenti sclerali | Non toccano la cornea, la ricoprono, offrendo eccellente stabilità; sono la prima scelta nel PMD avanzato 2). |
| Lenti ibride | Centro RGP + gonna morbida. Buon comfort di utilizzo 2). |
| Piggyback | RGP sopra una lente morbida, combina comfort e correzione 2). |
Nel PMD, l’area di protrusione si trova nella periferia corneale, quindi le lenti RGP standard tendono a spostarsi lateralmente e sono più difficili da prescrivere rispetto al cheratocono. Si possono provare lenti RGP di grande diametro o lenti portate sotto la palpebra superiore, ma possono causare irritazione o perdita della lente. Le lenti sclerali non entrano affatto in contatto con la superficie corneale, quindi sono efficaci nei casi avanzati o con forma anteriore irregolare 2). Il film lacrimale tra la lente e la sua superficie posteriore funge otticamente da «lente liquida», neutralizzando l’astigmatismo irregolare della cornea. Ci vuole tempo per abituarsi all’uso, ma è più facile ottenere sia una buona acuità visiva corretta che comfort di utilizzo, e negli ultimi anni stanno diventando la scelta di prima linea per le ectasie corneali in generale.
Il cross-linking corneale è un trattamento che forma legami crociati tra le fibre di collagene dello stroma corneale, aumentando la rigidità biomeccanica della cornea e inibendo la progressione dell’ectasia. La FDA statunitense lo ha approvato per il cheratocono progressivo e l’ectasia corneale post-chirurgica in pazienti di età compresa tra 14 e 65 anni 2), ed è applicato anche al PMD.
Nei Paesi Bassi, dopo l’introduzione della CXL, il numero di trapianti di cornea per cheratocono sarebbe diminuito di circa il 25% 10). Anche una revisione Cochrane ha concluso che la CXL è efficace nel rallentare la progressione dell’ectasia corneale 12). Per la PMD non ci sono studi randomizzati controllati su larga scala come per il cheratocono, ma a livello di case report sono state riportate più volte la stabilizzazione della forma corneale e l’appiattimento del valore di cheratometria massimo. Nei pazienti giovani e di mezza età con progressione confermata, si raccomanda l’introduzione precoce della CXL.
I segmenti di anello intracorneale (intrastromal corneal ring segments: ICRS, nomi commerciali Intacs, Ferrara, ecc.) sono una tecnica chirurgica che prevede l’inserimento di anelli semicircolari in PMMA nello stroma corneale per appiattire la forma della cornea e ridurre l’astigmatismo irregolare.
Negli ultimi anni sono stati sviluppati anche i CAIRS (corneal allogenic intrastromal ring segments) utilizzando innesti di tessuto corneale omologo. In uno studio pilota su 24 occhi con cheratocono, dopo la combinazione di CAIRS e CXL non sono state osservate complicanze correlate ai segmenti 11). Gli ICRS sono principalmente un mezzo di modifica della forma per migliorare la funzione visiva e il loro effetto di arresto della progressione è limitato. Pertanto, nei pazienti con progressione confermata, si adotta una strategia di combinazione sequenziale con la CXL per ottenere i vantaggi di entrambe le tecniche.
L’intervento chirurgico viene preso in considerazione quando l’uso di lenti a contatto è impossibile o la correzione visiva è insufficiente. Nella PMD, la zona di protrusione si trova nella periferia corneale, quindi la procedura è più complessa di un normale trapianto centrale di cornea.
L’idrope acuto viene trattato in modo conservativo, come per il cheratocono, con colliri iperosmotici, riduzione della pressione intraoculare e iniezione di gas. La PMD presenta un rischio di perforazione a causa della sottigliezza dell’area assottigliata, e la gestione dei casi di perforazione è clinicamente importante.
Ueji et al. hanno riportato un caso di perforazione corneale dovuta a PMD trattato in modo conservativo con una lente a contatto morbida terapeutica (TCL), in cui la perforazione si è chiusa e l’acuità visiva corretta è migliorata a 1,0 un anno dopo l’intervento. Il trattamento conservativo ha anche portato a una riduzione dell’astigmatismo di circa la metà 1). Una revisione della letteratura ha mostrato che su 20 occhi con perforazione corneale da PMD, un trattamento conservativo (colla tissutale/TCL) è stato tentato in 13 occhi, con successo in 4 1). Per perforazioni relativamente piccole, vale la pena tentare un trattamento conservativo.
La chirurgia refrattiva come il LASIK è controindicata nei pazienti con PMD. L’asportazione di tessuto corneale in presenza di assottigliamento stromale può indurre ectasia corneale (cheratectasia). I casi lievi di PMD vengono spesso scambiati per astigmatismo regolare, quindi è importante escludere la PMD durante lo screening preoperatorio.
Molti pazienti con PMD possono essere gestiti con lenti a contatto, circa l’88% dei casi viene trattato in modo non chirurgico. Tuttavia, a causa della protrusione inferiore, le lenti rigide convenzionali si spostano facilmente e la loro prescrizione è più difficile rispetto al cheratocono. Nei casi avanzati, vengono spesso scelte lenti sclerali o ibride. Le lenti a contatto migliorano la vista neutralizzando l’astigmatismo irregolare, ma non hanno effetto sulla progressione della malattia; se viene confermata la progressione, si deve associare il cross-linking corneale (CXL).
I reperti istopatologici della PMD sono simili a quelli del cheratocono. Si osserva un assottigliamento dello stroma corneale, ma epitelio, endotelio e membrana di Descemet sono normali. Sono presenti difetti o rotture (distruzione localizzata) della membrana di Bowman, e i depositi lipidici sono generalmente assenti. La matrice stromale è ricca di mucopolisaccaridi.
L’osservazione al microscopio elettronico delle aree assottigliate rivela un collagene fibrillare a lunga periodicità (fibrous long-spacing, FLS) anomalo. La periodicità del collagene FLS è di 100-110 nm, significativamente più lunga di quella del collagene normale (60-64 nm). Questo collagene FLS si osserva anche nel cheratocono avanzato, a sostegno della relazione tra le due malattie 4).
Nel cheratocono e nelle ectasie corneali correlate, è stato riportato un aumento dell’attività delle metalloproteinasi della matrice (MMP) e una diminuzione dei loro inibitori endogeni (TIMP), suggerendo che un aumento della degradazione del collagene stromale contribuisca all’assottigliamento 2). Inoltre, è stato riportato un aumento di mediatori infiammatori come IL-6, TNF-α e MMP-9 nel film lacrimale, indicando che una componente infiammatoria di basso grado potrebbe essere coinvolta nella PMD e nel cheratocono, tradizionalmente considerati ‘non infiammatori’ 2). Questi risultati sono coerenti con le osservazioni cliniche che lo sfregamento oculare e gli stimoli allergici aggravano la patologia. L’apoptosi dei cheratociti indotta dall’aumento delle citochine infiammatorie riduce la cellularità stromale, ostacolando il metabolismo e il rimodellamento delle fibre di collagene, con conseguente possibile diminuzione della resistenza meccanica della cornea e assottigliamento.
A causa dell’anomalia strutturale del collagene stromale, la cornea si indebolisce e non riesce a sopportare la normale pressione intraoculare, portando ad assottigliamento e protrusione della regione periferica inferiore. Il fatto che la zona di massima protrusione sia situata al di sopra della zona assottigliata è dovuto al fatto che, sebbene la zona assottigliata sia strutturalmente sottile, lo stress dovuto alla pressione intraoculare è massimo vicino al confine tra la zona assottigliata e la cornea normale. Questo meccanismo meccanico conferisce alla cornea una forma caratteristica descritta come ‘pancia di birra’, con una combinazione di una banda di assottigliamento e un rigonfiamento verso l’alto. Questa anomalia morfologica causa un forte astigmatismo obliquo, causa diretta di un deficit visivo che non può essere corretto adeguatamente con occhiali normali.
Quando l’assottigliamento corneale progredisce gravemente, la membrana di Descemet si rompe e l’umor acqueo fluisce nello stroma, causando un edema acuto. Secondo un rapporto di Ueji et al., l’età media della perforazione corneale nella PMD è di 50,1 ± 14,6 anni, più tardiva rispetto al cheratocono (36,9 ± 16,3 anni) 1). Ciò riflette la progressione più lenta della PMD rispetto al cheratocono. La perforazione è una complicanza relativamente rara, ma una volta verificatasi causa un grave deficit visivo; pertanto, sono importanti il monitoraggio della progressione, la consulenza per evitare lo sfregamento oculare e il controllo delle allergie. Nella PMD, la banda di assottigliamento è situata in periferia, quindi stress meccanici locali come traumi, fluttuazioni della pressione intraoculare e sfregamento oculare eccessivo possono scatenare una perforazione. Si raccomandano un monitoraggio regolare con lampada a fessura e pachimetria, nonché la considerazione di un intervento chirurgico precoce nei casi di assottigliamento grave, per prevenire la perforazione.
I recenti argomenti di ricerca relativi alla PMD includono i seguenti:
