La degenerazione nodulare corneale di Salzmann (SND) è una malattia degenerativa corneale progressiva e non infiammatoria caratterizzata dalla formazione di noduli grigio-biancastri o grigio-bluastri nella regione subepiteliale sopra la membrana di Bowman1)9). Fu descritta per la prima volta nel 1925 dall’oftalmologo austriaco Maximilian Salzmann e da allora è classificata come ‘degenerazione nodulare di Salzmann’1). I noduli sono composti da sostanza ialina e tessuto fibroso; progredendo, raggiungono il centro della cornea causando astigmatismo irregolare e deficit visivo1)10).
La prevalenza è stimata in circa 1 persona su 2.420, rendendola una malattia rara1). L’età di insorgenza è bimodale, con picchi tra i 50 e gli 80 anni1). In uno studio retrospettivo di Farjo et al. (93 casi), l’età media di insorgenza era di circa 69 anni per gli uomini e 52 anni per le donne6). Il rapporto tra i sessi vede le donne rappresentare il 72-88% dei casi, e la bilateralità è osservata nel 58-80% dei casi, con la maggior parte dei pazienti che presenta noduli in entrambi gli occhi1).
I noduli sono frequentemente localizzati nella zona medio-periferica della cornea, spesso disposti ad arco lungo il limbo1). Possono essere singoli o multipli; nei casi avanzati si possono osservare otto o più noduli1). Una revisione completa di Maharana et al. indica che la frequenza della SND aumenta con l’età e che un numero considerevole di casi asintomatici passa inosservato9). Una revisione delle strategie di gestione di Paranjpe et al., basata sull’esperienza del Bascom Palmer Eye Institute, considera la SND una malattia rara, ma viene incontrata con una certa frequenza durante lo screening preoperatorio della cataratta o la valutazione preoperatoria della chirurgia refrattiva corneale7).
La maggior parte dei casi di SND sono degenerazioni acquisite secondarie a malattie croniche della superficie oculare. Le condizioni di base classicamente note sono le seguenti.
Si ritiene che queste infiammazioni croniche e stimolazioni meccaniche della superficie oculare inducano una rottura della membrana di Bowman e della membrana basale epiteliale, innescando la formazione di noduli 1).
I casi bilaterali rappresentano il 58-67%, la maggioranza, ma si osservano casi unilaterali nel 30-40%. Quando la malattia di base è comune a entrambi gli occhi, come MGD o occhio secco, è spesso bilaterale, mentre dopo un trauma o LASIK unilaterale tende a essere unilaterale.
Istologicamente, sono caratteristici la rottura e la scomparsa della membrana di Bowman, con deposizione di materialeialino, tessuto fibroso e proliferazione di collagene sopra di essa10). L’interno dei noduli è povero di cellule ed è composto da fibre di collagene disposte irregolarmente e materiale simile alla membrana basale1)10).
La maggior parte delle SND si sviluppa come degenerazione acquisita secondaria a malattie croniche della superficie oculare o irritazioni meccaniche. I principali fattori di rischio sono i seguenti1)7)8).
Negli ultimi anni si sono accumulati rapporti di comorbidità con malattie sistemiche1). La maggior parte sono bilaterali, e quando si osserva una SND bilaterale di causa sconosciuta, si raccomanda di ricercare una malattia sistemica di base.
Malattie del tessuto connettivo / Malattie cutanee
Sindrome di Ehlers-Danlos : Condividendo la fragilità del tessuto connettivo, sono riportati casi di recidiva bilaterale di SND dopo LASIK1).
Dermatopathia pigmentosa reticularis : Una discromia cutanea autosomica dominante, con associazione a noduli corneali estesi1).
Malattie infiammatorie, sindromiche ed endocrine
Malattia di Crohn : infiammazione cronica del tratto gastrointestinale, con segnalazioni di casi di recidiva di SND correlata all’attività della malattia1).
Sindrome di Kabuki : sindrome da malformazioni multiple con SND periferica media bilaterale riportata1).
Sindrome di Kartagener : associata a disturbo della motilità ciliare, con un caso riportato di SND a forma di fiamma nella cornea inferiore1).
Oftalmopatia tiroidea : è stata suggerita un’associazione attraverso l’infiammazione cronica della superficie oculare1).
In alcuni casi familiari è stato riportato un modello di ereditarietà autosomica dominante, e mutazioni nel gene TGFBI, noto come gene causale per le distrofie corneali, sono state rilevate in pazienti con SND1). Tuttavia, la maggior parte delle SND sono degenerazioni secondarie acquisite e l’ereditarietà non è la causa principale.
L’uso prolungato di lenti a contatto provoca irritazione meccanica cronica e instabilità del film lacrimale, ed è stato ripetutamente segnalato come fattore di rischio per SND. Si raccomanda che i portatori, in particolare quelli che le indossano a lungo, si sottopongano a regolari visite oculistiche per la valutazione della superficie corneale.
La diagnosi di SND si basa principalmente sui reperti clinici alla lampada a fessura. Gli esami di imaging sono utili per valutare l’estensione e la profondità delle lesioni, nonché per la pianificazione chirurgica come la chirurgia della cataratta1)7).
| Metodo di esame | Reperti principali | Significato |
|---|---|---|
| Lampada a fessura | Noduli subepiteliali grigio-bluastri, distribuzione periferica media | Base per la diagnosi di conferma1)2) |
| Analisi della morfologia corneale | Irregolarità superficiale, astigmatismo irregolare, appiattimento sui noduli | Valutazione dell’impatto sul calcolo del potere IOL1)7) |
| OCT del segmento anteriore (AS-OCT) | Depositi subepiteliali iperriflettenti | Valutazione della profondità e scelta della tecnica chirurgica1)11) |
| Microscopia confocale in vivo (IVCM) | Struttura fibrosa irregolare, perdita di cheratociti | Valutazione dello stato patologico1)12) |
È importante differenziare le malattie che presentano noduli subepiteliali1)2).
Nella serie di casi di Kuan et al., sono stati presentati tre pazienti con noduli corneali, con diagnosi finali di cheratite stromale erpetica, cheratocongiuntivite flictenulare e SND 2). La diagnosi differenziale dei noduli corneali si basa su un’anamnesi dettagliata (pregresse patologie oculari, traumi, uso di lenti a contatto, chirurgia refrattiva), esame alla lampada a fessura (posizione, colore, vascolarizzazione, sensibilità corneale) e valutazione della profondità con OCT-SA 2). Anche il decorso temporale è importante: la SND progredisce lentamente nell’arco di mesi o anni, mentre i noduli infettivi o infiammatori insorgono e progrediscono in un periodo relativamente breve 2).
Il trattamento viene scelto in modo graduale in base a posizione, dimensione, gravità dei sintomi e impatto sulla funzione visiva 1)4)7). La SND asintomatica e limitata alla periferia spesso richiede solo osservazione 1).
Nei casi asintomatici o lievi, il trattamento conservativo è la base. Il controllo della malattia cronica della superficie oculare sottostante è direttamente correlato alla prevenzione delle recidive, quindi la gestione della malattia primaria è prioritaria 1)7).
Se i sintomi non migliorano con la terapia conservativa, o se un nodulo copre l’area pupillare e causa riduzione della vista, si considera il trattamento chirurgico.
Il trattamento chirurgico viene scelto in base alla profondità del nodulo. L’AAO, nel suo Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern, raccomanda tre fasi per la gestione della fibrosi subepiteliale tipica della SND: debridement epiteliale (ED), cheratectomia superficiale (SK) e PTK4).
Escissione del nodulo e cheratectomia superficiale
Metodo: Afferrare il nodulo con una pinza e disseccarlo e rimuoverlo a livello della membrana di Bowman1)4). A volte l’epitelio anomalo e il nodulo vengono rimossi insieme con una lama corneale come un coltello da golf.
Tasso di successo: La sola cheratectomia superficiale migliora la vista in circa il 90% dei casi1). Dopo l’intervento, l’appiattimento della cornea può modificare l’astigmatismo e la rifrazione.
Trapianto di membrana amniotica associato: L’aggiunta del trapianto di membrana amniotica dopo cheratectomia superficiale è considerata efficace per promuovere la guarigione della ferita e prevenire l’opacità corneale1).
Cheratectomia fototerapeutica (PTK) con laser ad eccimeri
Metodo: Asportazione uniforme del tessuto superficiale contenente il nodulo mediante laser ad eccimeri1)4). Questa tecnica viene scelta nei casi in cui l’opacità si estende in profondità o quando la cheratectomia superficiale non fornisce un lisciamento sufficiente.
Vantaggi: si ottiene una superficie corneale uniforme e liscia, migliorando la qualità ottica postoperatoria4).
Associazione con MMC: l’uso concomitante di mitomicina C (MMC) può sopprimere l’opacità corneale postoperatoria (haze)1)4).
Valutazione preoperatoria: mediante OCT del segmento anteriore si valuta lo spessore dei noduli e delle opacità profonde e si determina la profondità di resezione11).
Nella resezione nodulare e PTK, la levigatura mediante PTK è particolarmente efficace nei casi in cui permangono opacità al di sotto della membrana di Bowman. Per la scelta della tecnica chirurgica è importante valutare la profondità mediante OCT del segmento anteriore.
Nei casi gravi, cioè con distribuzione nodulare estesa e insufficienza di cellule staminali limbari corneali con invasione congiuntivale, sono necessari la rimozione dell’epitelio congiuntivale anomalo e la ricostruzione della superficie oculare. Si opta per un trapianto di limbo corneale o un’epitelioplastica corneale, e nel postoperatorio è richiesta una terapia di mantenimento a lungo termine con colliri steroidei topici per prevenire il rigetto, l’uso di lenti a contatto terapeutiche, trattamento antinfiammatorio, immunosoppressione e protezione dell’epitelio superficiale. Inoltre, nei casi in cui l’opacità si estende allo stroma profondo, può essere necessaria una cheratoplastica lamellare anteriore (DALK) o una cheratoplastica perforante (PKP), ma ciò non è frequente1).
La recidiva dopo trattamento chirurgico è una sfida importante nel trattamento della SND. In uno studio retrospettivo di Farjo e coll. su 93 casi, è stata osservata una recidiva in circa il 22% dei casi con un follow-up medio di 61 mesi6). Yoon e Park dalla Corea hanno anche riportato casi di SND recidivante bilateralmente su Jpn J Ophthalmol, mostrando una tendenza a recidive più frequenti nei casi bilaterali e in quelli associati a malattie sistemiche5).
La chiave per la prevenzione delle recidive è la gestione continua della malattia cronica della superficie oculare sottostante1)5)7). Il controllo di blefarite, MGD e occhio secco, la sedazione delle malattie infiammatorie, la correzione dell’uso di lenti a contatto e la gestione dell’attività delle malattie sistemiche sono considerati utili per ridurre il tasso di recidiva postoperatoria. Paranjpe e coll., nella loro revisione delle strategie di gestione, osservano che più i noduli sono situati in profondità, più difficile è la loro rimozione e maggiore è il rischio di recidiva; in tal caso è utile un approccio a più fasi che combini la resezione superficiale con PTK per garantire la levigatura della superficie corneale e l’uso concomitante di MMC per sopprimere l’haze e la recidiva di fibrosi7). Anche nella revisione di Maharana e coll. si sottolinea che la prosecuzione della terapia conservativa (lacrime artificiali, steroidi, igiene palpebrale) nel postoperatorio è essenziale per la soppressione delle recidive9).
Per i pazienti con SND, è opportuno fornire consigli sullo stile di vita tenendo conto dell’instabilità dell’epitelio attorno ai noduli. È consigliabile evitare sfregamenti oculari intensi, l’uso prolungato di lenti a contatto e l’esposizione a polvere o ambienti secchi. Anche se i sintomi soggettivi sono lievi, si dovrebbe continuare a usare colliri antinfiammatori e lacrime artificiali, e monitorare il progresso con regolari esami con lampada a fessura e analisi della topografia corneale. Se è previsto un intervento di cataratta, poiché i noduli possono influenzare il piano chirurgico, si raccomanda di trattare prima la SND per stabilizzare la forma corneale prima di calcolare il potere della IOL1)7).
La recidiva dopo il trattamento chirurgico è un problema importante; con un follow-up medio di circa 5 anni, è stata riportata una recidiva in circa il 22% dei casi. I casi bilaterali o quelli con malattie sistemiche sottostanti tendono ad avere più recidive. La gestione persistente delle malattie della superficie oculare sottostanti come blefarite, MGD e occhio secco è la più importante per prevenire la recidiva.
La patologia della SND è compresa come una serie di processi fibrotici che iniziano con la rottura della membrana di Bowman e della membrana basale epiteliale1)10).
Questo processo si ripete finché persistono l’infiammazione cronica della superficie oculare sottostante e lo stimolo meccanico, portando ad un aumento del numero e delle dimensioni dei noduli.
Si ritiene che nella formazione dei noduli nella SND siano profondamente coinvolti tre fattori: la metalloproteinasi di matrice-2 (MMP-2), il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e il fattore di crescita trasformante β1 (TGF-β1)1).
Nell’epitelio corneale sopra i noduli si osservano cellule amplificanti transitorie (transit amplifying cells) positive per CK19, mentre l’espressione di CK3/12 (marcatore di cellule epiteliali completamente differenziate) e del marcatore di cellule staminali ABCG2 è ridotta1)12). L’epitelio sopra i noduli si trova quindi in uno stato intermedio, né cellula staminale né cellula completamente differenziata, suggerendo che un’anomalia di differenziazione epiteliale potrebbe essere coinvolta nella formazione dei noduli1)12).
Istologicamente, l’interno dei noduli è povero di cellule ed è composto da fibre di collagene disposte in modo irregolare, sostanzaialina e sostanza simile alla membrana basale10). Una parte della membrana di Bowman scompare e il tessuto fibroso depositato sopra di essa solleva l’epitelio, formando noduli rilevati.
Se alla base della SND sono presenti blefarite cronica, MGD o occhio secco, l’instabilità del film lacrimale e la persistenza di citochine infiammatorie creano un circolo vizioso che favorisce la formazione di noduli. La rottura della membrana di Bowman e l’attivazione dei miofibroblasti possono ripetersi finché la malattia di base non viene risolta. Pertanto, la sola rimozione dei noduli senza trattare la malattia primaria comporta un alto rischio di recidiva. La strategia terapeutica deve includere sia il controllo conservativo della malattia di base sia la rimozione chirurgica dei noduli1)7)9).
Il dato che le cellule epiteliali sopra i noduli si trovino in uno stato di differenziazione intermedio supporta l’idea che la SND non sia una semplice fibrosi stromale, ma il risultato di una rottura dell’omeostasi tra epitelio, membrana di Bowman e stroma1)12). Nella cornea normale, le cellule derivate dalle cellule staminali epiteliali limbari si differenziano e migrano regolarmente dal limbo verso il centro. Sui noduli di SND, questo processo di differenziazione è parzialmente bloccato, portando a un accumulo locale di cellule amplificanti transitorie. Questo cambiamento epiteliale potrebbe costituire il substrato per la rottura della sottostante membrana di Bowman e la fibrosi stromale.
In alcuni casi familiari di SND è stato riportato un pattern di ereditarietà autosomica dominante e mutazioni nel gene TGFBI, noto come gene responsabile delle distrofie corneali, sono state rilevate in pazienti con SND 1). In futuro, con il progresso dell’analisi genomica, si prevede che il legame tra predisposizione genetica e meccanismi patogenetici della SND diventi più chiaro.
Negli ultimi anni sono state riportate associazioni con diverse malattie sistemiche come la sindrome di Ehlers-Danlos, il morbo di Crohn, la sindrome di Kabuki, la sindrome di Kartagener, la dermatopatia pigmentosa reticolare e l’oftalmopatia tiroidea 1). Queste associazioni potrebbero basarsi su vie infiammatorie comuni o fragilità del tessuto connettivo, offrendo una prospettiva per riconsiderare la SND non come una «degenerazione locale dell’occhio» ma come un «fenomeno infiammatorio sistemico che si manifesta sulla superficie oculare».
Casi di associazione tra cheratocono e SND si stanno accumulando come segnalazioni 3). Il cheratocono e la SND condividono entrambi una rottura della membrana di Bowman e l’attivazione dei cheratociti stromali corneali, ed è stato suggerito che possano avere fattori di rischio comuni come l’infiammazione della superficie oculare e gli stimoli meccanici (sfregamento degli occhi, uso di lenti a contatto) 3). In caso di SND bilaterale in giovani pazienti, si raccomanda di valutare attivamente la presenza di cheratocono associato mediante Pentacam o OCT del segmento anteriore.
La valutazione quantitativa della profondità dei noduli e della struttura interna mediante OCT del segmento anteriore ad altissima risoluzione e OCT a dominio spettrale sta progredendo 11), migliorando la precisione nella scelta della tecnica chirurgica. Misurando oggettivamente lo spessore, i confini e lo stato dello stroma sottostante dei noduli, si stanno sviluppando criteri decisionali per determinare se sia sufficiente una resezione superficiale, se sia necessaria una PTK o se sia indicato l’uso concomitante di MMC. Inoltre, la valutazione quantitativa delle anomalie di differenziazione epiteliale e dei cambiamenti del plesso nervoso mediante IVCM potrebbe essere applicata alla diagnosi precoce della patologia e alla valutazione dell’efficacia terapeutica 12). In futuro, si prevede che la combinazione di queste misurazioni con la valutazione delle malattie sistemiche sottostanti e dei biomarcatori infiammatori porti alla stratificazione del rischio e al trattamento personalizzato della SND.
In alcune famiglie è stato riportato un pattern di ereditarietà autosomica dominante e mutazioni del gene TGFBI sono state rilevate in pazienti con SND. Tuttavia, la maggior parte delle SND sono degenerazioni acquisite secondarie a malattie croniche della superficie oculare e i casi in cui la genetica è la causa principale sono rari. La ricerca di un background genetico viene presa in considerazione solo in caso di insorgenza precoce o forte storia familiare.
