Die Salzmannsche knotige Hornhautdegeneration (SND) ist eine fortschreitende, nicht-entzündliche Hornhautdegeneration, bei der sich grau-weiße bis grau-blaue Knoten im subepithelialen Bereich über der Bowman-Membran bilden1)9). Sie wurde erstmals 1925 vom österreichischen Augenarzt Maximilian Salzmann beschrieben und seither als „Salzmannsche Knotendegeneration“ klassifiziert1). Die Knoten bestehen aus hyalinähnlichem Material und fibrösem Gewebe; im fortgeschrittenen Stadium erreichen sie das Hornhautzentrum und verursachen irregulären Astigmatismus und Sehbehinderung1)10).
Die Prävalenz wird auf etwa 1 zu 2.420 Personen geschätzt, was einer seltenen Erkrankung entspricht1). Das Erkrankungsalter ist bimodal mit Gipfeln in den 50ern und 80ern1). In einer retrospektiven Studie von Farjo et al. (93 Fälle) lag das durchschnittliche Erkrankungsalter bei Männern bei etwa 69 Jahren und bei Frauen bei etwa 52 Jahren6). Das Geschlechterverhältnis beträgt 72–88 % Frauen, und eine bilaterale Beteiligung wird in 58–80 % der Fälle beobachtet, wobei die meisten Patienten Knoten in beiden Augen aufweisen1).
Die Knoten treten bevorzugt im mittleren peripheren Bereich der Hornhaut auf, oft bogenförmig entlang des Limbus angeordnet1). Sie können einzeln oder mehrfach sein; in fortgeschrittenen Fällen können acht oder mehr Knoten vorhanden sein1). Ein umfassender Review von Maharana et al. weist darauf hin, dass die Häufigkeit der SND mit dem Alter zunimmt und eine beträchtliche Anzahl asymptomatischer Fälle unentdeckt bleibt9). Ein Management-Review von Paranjpe et al. basierend auf den Erfahrungen des Bascom Palmer Eye Institute betrachtet SND als seltene Erkrankung, die jedoch bei der präoperativen Katarakt-Screening oder präoperativen Beurteilung von refraktiven Hornhautoperationen mit einer gewissen Häufigkeit angetroffen wird7).
Die meisten SND-Fälle sind erworbene Degenerationen, die sekundär zu chronischen Augenerkrankungen auftreten. Als Grunderkrankungen sind klassischerweise folgende bekannt.
Es wird angenommen, dass diese chronischen Entzündungen und mechanischen Reizungen der Augenoberfläche eine Störung der Bowman-Membran und der epithelialen Basalmembran induzieren und so die Knotenbildung auslösen 1).
Bilaterale Fälle werden mit 58–67 % in der Mehrheit berichtet, aber auch einseitige Fälle treten bei 30–40 % auf. Wenn die Grunderkrankung beiden Augen gemeinsam ist, wie MGD oder trockenes Auge, ist sie häufig bilateral, während sie nach einem Trauma oder einseitigem LASIK eher einseitig auftritt.
Histologisch sind der Bruch und das Verschwinden der Bowman-Membran sowie die Ablagerung von hyalinartigem Material, fibrösem Gewebe und Kollagenproliferation darüber charakteristisch10). Das Innere der Knoten ist zellarm und besteht aus unregelmäßig angeordneten Kollagenfasern und basementmembranähnlichem Material1)10).
Die meisten SND entwickeln sich als erworbene Degeneration sekundär zu chronischen Augenerkrankungen oder mechanischen Reizen. Die wichtigsten Risikofaktoren sind die folgenden1)7)8).
In den letzten Jahren haben sich Berichte über Komorbidität mit systemischen Erkrankungen gehäuft1). Die meisten sind bilateral, und bei bilateraler SND unbekannter Ursache wird empfohlen, nach einer zugrunde liegenden systemischen Erkrankung zu suchen.
Bindegewebserkrankungen / Hauterkrankungen
Ehlers-Danlos-Syndrom : Gemeinsame Bindegewebsschwäche, Fälle von bilateraler SND-Rezidiv nach LASIK wurden berichtet1).
Dermatopathia pigmentosa reticularis : Eine autosomal-dominante Hautpigmentierungsstörung mit Assoziation zu ausgedehnten Hornhautknoten1).
Entzündliche, syndromale und endokrine Erkrankungen
Morbus Crohn : chronische Entzündung des Gastrointestinaltrakts, mit Fallberichten über ein Wiederauftreten von SND in Verbindung mit der Krankheitsaktivität1).
Kabuki-Syndrom : multiples Fehlbildungssyndrom mit berichteter bilateraler mittlerer peripherer SND1).
Kartagener-Syndrom : verbunden mit Ziliarbewegungsstörung, mit einem Fallbericht über flammenförmige SND in der unteren Hornhaut1).
Thyreoideale Orbitopathie : ein Zusammenhang über chronische Entzündung der Augenoberfläche wurde vermutet1).
Bei einigen familiären Fällen wurde ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster berichtet, und Mutationen im TGFBI-Gen, das als ursächliches Gen für Hornhautdystrophien bekannt ist, wurden bei SND-Patienten nachgewiesen1). Die meisten SND sind jedoch erworbene sekundäre Degenerationen, und Vererbung ist nicht die Hauptursache.
Langzeitiges Tragen von Kontaktlinsen verursacht chronische mechanische Reizung und Tränenfilm-Instabilität und wurde wiederholt als Risikofaktor für SND berichtet. Trägern, insbesondere solchen mit langer Tragedauer, wird empfohlen, regelmäßige augenärztliche Untersuchungen zur Beurteilung der Hornhautoberfläche durchführen zu lassen.
Die Diagnose von SND basiert hauptsächlich auf klinischen Befunden der Spaltlampenmikroskopie. Bildgebende Untersuchungen sind nützlich zur Beurteilung der Ausdehnung und Tiefe der Läsionen sowie zur Planung von Operationen wie Kataraktchirurgie1)7).
| Untersuchungsmethode | Hauptbefunde | Bedeutung |
|---|---|---|
| Spaltlampe | Subepitheliale blaugraue Knoten, mittlere periphere Verteilung | Grundlage der Bestätigungsdiagnose1)2) |
| Hornhauttopographieanalyse | Oberflächenunregelmäßigkeit, irregulärer Astigmatismus, Abflachung über den Knoten | Bewertung des Einflusses auf die IOL-Berechnung1)7) |
| Vorderabschnitts-OCT (AS-OCT) | Subepitheliale hyperreflektive Ablagerungen | Tiefenbeurteilung und Auswahl des Operationsverfahrens1)11) |
| In-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM) | Unregelmäßige Faserstruktur, Verlust von Keratozyten | Beurteilung des Krankheitszustands1)12) |
Die Abgrenzung zu Erkrankungen mit subepithelialen Knoten ist wichtig1)2).
In der Fallserie von Kuan et al. wurden drei Patienten mit Hornhautknötchen vorgestellt, deren endgültige Diagnosen herpetische Stromakeratitis, phlyktänuläre Keratokonjunktivitis und SND waren 2). Die Differenzialdiagnose von Hornhautknötchen erfolgt durch detaillierte Anamnese (frühere Augenerkrankungen, Trauma, Kontaktlinsentragen, refraktive Chirurgie), Spaltlampenbefund (Lage, Farbe, Vaskularisation, Hornhautsensibilität) und Tiefenbeurteilung mittels AS-OCT 2). Der zeitliche Verlauf ist ebenfalls wichtig: SND schreitet über Monate bis Jahre langsam voran, während infektiöse oder entzündliche Knötchen relativ kurzfristig entstehen und fortschreiten 2).
Die Behandlung wird stufenweise je nach Lage, Größe, Symptomschwere und Auswirkung auf die Sehfunktion ausgewählt 1)4)7). Asymptomatische, peripher begrenzte SND können oft nur beobachtet werden 1).
Bei asymptomatischen oder leichten Fällen ist die konservative Behandlung die Grundlage. Die Kontrolle der zugrunde liegenden chronischen Augenoberflächenerkrankung ist direkt mit der Rezidivprävention verbunden, daher hat die Behandlung der Grunderkrankung höchste Priorität 1)7).
Wenn die Symptome durch konservative Therapie nicht gebessert werden oder ein Knoten die Pupillenregion bedeckt und zu Sehverschlechterung führt, wird eine chirurgische Behandlung in Betracht gezogen.
Die chirurgische Behandlung wird je nach Eindringtiefe des Knotens schichtweise ausgewählt. Das AAO empfiehlt in seinem Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern für das Management der subepithelialen Fibrose, wie sie bei SND typisch ist, drei Stufen: epitheliales Debridement (ED), oberflächliche Keratektomie (SK) und PTK4).
Knotenexzision und oberflächliche Keratektomie
Methode: Den Knoten mit einer Pinzette fassen und auf Höhe der Bowman-Membran stumpf dissezieren und entfernen1)4). Manchmal werden das abnorme Epithel und der Knoten mit einer Hornhautklinge wie einem Golfmesser zusammen abgetragen.
Erfolgsrate: Allein durch oberflächliche Keratektomie wird bei etwa 90 % der Fälle eine Sehverbesserung erreicht1). Postoperativ kann die Abflachung der Hornhaut zu Veränderungen von Astigmatismus und Refraktion führen.
Amnionmembrantransplantation als Zusatz: Die zusätzliche Durchführung einer Amnionmembrantransplantation nach oberflächlicher Keratektomie gilt als wirksam zur Förderung der Wundheilung und Vorbeugung von Hornhauttrübungen1).
Therapeutische Excimer-Laser-Keratektomie (PTK)
Methode: Gleichmäßige Abtragung des oberflächlichen Gewebes einschließlich des Knotens mit einem Excimer-Laser1)4). Dieses Verfahren wird gewählt, wenn die Trübung tief reicht oder die oberflächliche Abtragung keine ausreichende Glättung ermöglicht.
Vorteile: Erzielung einer gleichmäßigen und glatten Hornhautoberfläche, Verbesserung der optischen Qualität nach der Operation4).
MMC-Kombination: Die gleichzeitige Anwendung von Mitomycin C (MMC) kann die postoperative Hornhauttrübung (Haze) unterdrücken1)4).
Präoperative Beurteilung: Mittels Vorderabschnitts-OCT werden die Dicke von Knoten und tiefen Trübungen erfasst und die Resektionstiefe bestimmt11).
Bei der Knotenresektion und PTK ist die Glättung durch PTK besonders wirksam, wenn Trübungen unter der Bowman-Membran verbleiben. Für die Wahl des Operationsverfahrens ist die Erfassung der Eindringtiefe mittels Vorderabschnitts-OCT wichtig.
Bei schweren Fällen, d. h. bei ausgedehnter Knotenverteilung und Hornhautlimbus-Stammzellinsuffizienz mit konjunktivaler Invasion, sind die Entfernung des abnormalen Konjunktivalepithels und die Rekonstruktion der Augenoberfläche erforderlich. Eine Hornhautlimbus-Transplantation oder eine Hornhautepithelplastik wird gewählt, und postoperativ sind eine langfristige Erhaltungstherapie mit topischen Steroid-Augentropfen zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen, das Tragen therapeutischer Kontaktlinsen, eine entzündungshemmende Behandlung, Immunsuppression und der Schutz des oberflächlichen Epithels erforderlich. Bei weiter fortgeschrittenen Fällen mit Trübung des tiefen Stromas kann eine lamelläre Keratoplastik (DALK) oder eine perforierende Keratoplastik (PKP) erforderlich sein, dies ist jedoch nicht häufig1).
Das Rezidiv nach chirurgischer Behandlung ist eine wichtige Herausforderung in der SND-Therapie. In einer retrospektiven Studie von Farjo et al. mit 93 Fällen trat bei etwa 22 % der Fälle ein Rezidiv auf, bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 61 Monaten6). Yoon und Park aus Korea berichteten ebenfalls in Jpn J Ophthalmol über bilaterale SND-Rezidivfälle, wobei eine Tendenz zu häufigeren Rezidiven bei bilateralen Fällen und Fällen mit systemischen Erkrankungen gezeigt wurde5).
Der Schlüssel zur Rezidivprävention ist die kontinuierliche Behandlung der zugrunde liegenden chronischen Augenerkrankung1)5)7). Die Kontrolle von Blepharitis, MGD und trockenem Auge, die Beruhigung entzündlicher Erkrankungen, die Korrektur des Kontaktlinsentragens und das Management der Aktivität systemischer Erkrankungen tragen vermutlich zur Senkung der postoperativen Rezidivrate bei. Paranjpe et al. stellen in ihrer Übersicht über Managementstrategien fest, dass je tiefer die Knoten liegen, desto schwieriger ihre Entfernung und desto höher das Rezidivrisiko ist. In diesem Fall ist ein mehrstufiger Ansatz sinnvoll, der eine oberflächliche Resektion mit PTK zur sicheren Glättung der Hornhautoberfläche und die gleichzeitige Anwendung von MMC zur Unterdrückung von Haze und Fibroserezidiv kombiniert7). Auch in der Übersicht von Maharana et al. wird betont, dass die Fortsetzung der konservativen Therapie (künstliche Tränen, Steroide, Lidhygiene) nach der Operation für die Rezidivunterdrückung unerlässlich ist9).
Bei Patienten mit SND sollte eine Lebensberatung unter Berücksichtigung der Instabilität des Epithels um die Knoten herum erfolgen. Starkes Augenreiben, langes Tragen von Kontaktlinsen und die Exposition gegenüber Staub oder trockener Umgebung sollten vermieden werden. Auch bei leichten subjektiven Symptomen sollten entzündungshemmende Augentropfen und künstliche Tränen weiterhin verwendet werden, und der Verlauf sollte durch regelmäßige Spaltlampenmikroskopie und Hornhauttopographieanalyse überwacht werden. Wenn eine Kataraktoperation geplant ist, kann der Knoten den Operationsplan beeinflussen. Daher wird empfohlen, die SND-Behandlung vorzuziehen, um die Hornhautform zu stabilisieren, bevor die IOL-Stärke berechnet wird1)7).
Das Rezidiv nach chirurgischer Behandlung ist ein wichtiges Problem. Bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von etwa 5 Jahren wurde eine Rezidivrate von etwa 22 % berichtet. Bilaterale Fälle oder Fälle mit systemischen Erkrankungen neigen zu häufigeren Rezidiven. Die konsequente Behandlung der zugrunde liegenden Augenerkrankungen wie Blepharitis, MGD und trockenem Auge ist für die Rezidivprävention am wichtigsten.
Die Pathologie der SND wird als eine Reihe von Fibroseprozessen verstanden, die mit dem Bruch der Bowman-Membran und der epithelialen Basalmembran beginnen1)10).
Dieser Prozess wiederholt sich, solange die zugrunde liegende chronische Augenoberflächenentzündung und mechanische Reizung anhalten, was zu einer Zunahme der Knotenzahl und -größe führt.
Es wird angenommen, dass an der Knotenbildung bei SND drei Faktoren maßgeblich beteiligt sind: Matrix-Metalloproteinase-2 (MMP-2), der aus Blutplättchen stammende Wachstumsfaktor (PDGF) und der transformierende Wachstumsfaktor β1 (TGF-β1)1).
Im Hornhautepithel über den Knoten finden sich CK19-positive Transit-Amplifying-Zellen, während die Expression von CK3/12 (Marker vollständig differenzierter Epithelzellen) und des Stammzellmarkers ABCG2 vermindert ist1)12). Das Epithel über den Knoten befindet sich also in einem intermediären Zustand, weder Stammzelle noch vollständig differenzierte Zelle, was darauf hindeutet, dass eine Differenzierungsstörung des Epithels an der Knotenbildung beteiligt sein könnte1)12).
Histologisch ist das Innere der Knoten zellarm und besteht aus unregelmäßig angeordneten Kollagenfasern, hyalinähnlicher Substanz und Basalmembran-ähnlicher Substanz10). Ein Teil der Bowman-Membran fehlt, und das darüber abgelagerte fibröse Gewebe hebt das Epithel an, sodass es als erhabene Knoten erscheint.
Liegen der SND eine chronische Blepharitis, MGD oder ein trockenes Auge zugrunde, bilden die Instabilität des Tränenfilms und die Persistenz entzündlicher Zytokine einen Teufelskreis, der die Knotenbildung fördert. Die Ruptur der Bowman-Membran und die Aktivierung von Myofibroblasten können sich wiederholen, solange die Grunderkrankung nicht behoben ist. Daher ist bei alleiniger Entfernung der Knoten bei fortbestehender Grunderkrankung ein hohes Rezidivrisiko gegeben. Die Behandlungsstrategie muss sowohl die konservative Kontrolle der Grunderkrankung als auch die chirurgische Knotenentfernung umfassen1)7)9).
Die Beobachtung, dass die Epithelzellen über den Knoten in einem intermediären Differenzierungszustand vorliegen, unterstützt die Auffassung, dass es sich bei der SND nicht um eine reine Stromafibrose handelt, sondern um das Ergebnis einer Homöostasestörung zwischen Epithel, Bowman-Membran und Stroma1)12). In der normalen Hornhaut differenzieren und migrieren Zellen aus epithelialen Stammzellen des Limbus regelmäßig zur Mitte hin. Auf SND-Knoten ist dieser Differenzierungsprozess teilweise blockiert, sodass sich lokal Transit-Amplifying-Zellen ansammeln. Diese epitheliale Veränderung könnte die Grundlage für die darunterliegende Ruptur der Bowman-Membran und die Stromafibrose bilden.
Bei einigen familiären SND-Fällen wurde ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster berichtet, und Mutationen im TGFBI-Gen, das als ursächliches Gen für Hornhautdystrophien bekannt ist, wurden bei SND-Patienten nachgewiesen 1). Zukünftig wird erwartet, dass Fortschritte in der Genomanalyse den Zusammenhang zwischen genetischer Prädisposition und Pathogenesemechanismen der SND weiter aufklären.
In den letzten Jahren wurde über das gleichzeitige Auftreten mit verschiedenen systemischen Erkrankungen wie Ehlers-Danlos-Syndrom, Morbus Crohn, Kabuki-Syndrom, Kartagener-Syndrom, Dermatopathia pigmentosa reticularis und endokriner Orbitopathie berichtet 1). Diese Assoziationen könnten auf gemeinsamen Entzündungswegen oder einer Bindegewebsschwäche beruhen und bieten eine Perspektive, SND nicht als „lokale Degeneration des Auges“, sondern als „systemischen Entzündungszustand, der sich an der Augenoberfläche manifestiert“ neu zu betrachten.
Fallberichte über das gleichzeitige Auftreten von Keratokonus und SND häufen sich 3). Keratokonus und SND teilen beide eine Ruptur der Bowman-Membran und eine Aktivierung von Hornhautstromazellen, und es wurde darauf hingewiesen, dass sie gemeinsame Risikofaktoren wie Augenoberflächenentzündung und mechanische Reize (Augenreiben, Kontaktlinsentragen) haben könnten 3). Wenn bei jungen Patienten eine bilaterale SND auftritt, wird eine aktive Untersuchung auf gleichzeitigen Keratokonus mittels Pentacam oder Vorderabschnitts-OCT empfohlen.
Die quantitative Bewertung der Knotentiefe und der inneren Struktur mittels Ultrahochauflösungs-Vorderabschnitts-OCT und Spektraldomänen-OCT schreitet voran 11) und verbessert die Genauigkeit der Auswahl des Operationsverfahrens. Durch objektive Messung der Dicke, Grenzen und des Zustands des darunterliegenden Stromas der Knoten werden Kriterien entwickelt, um zu entscheiden, ob eine oberflächliche Resektion allein ausreicht, eine PTK erforderlich ist oder eine gleichzeitige Anwendung von MMC indiziert ist. Darüber hinaus könnte die quantitative Bewertung von epithelialen Differenzierungsanomalien und Veränderungen des Nervenplexus mittels IVCM zur Früherkennung der Pathologie und zur Beurteilung des Behandlungserfolgs eingesetzt werden 12). Zukünftig wird erwartet, dass die Kombination dieser Messungen mit der Bestimmung zugrunde liegender systemischer Erkrankungen und Entzündungsbiomarker zu einer Risikostratifizierung und personalisierten Behandlung der SND führt.
In einigen Familien wurde ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster berichtet, und TGFBI-Genmutationen wurden bei SND-Patienten nachgewiesen. Die meisten SND sind jedoch erworbene Degenerationen als Folge chronischer Augenoberflächenerkrankungen, und Fälle, bei denen die Genetik die Hauptursache ist, sind selten. Nur bei frühem Beginn oder starker Familienanamnese wird eine Untersuchung des genetischen Hintergrunds in Betracht gezogen.
