دژنراسیون ندولر قرنیه سالتزمن (Salzmann nodular degeneration; SND) یک بیماری دژنراتیو قرنیه، پیشرونده و غیرالتهابی است که با تشکیل ندولهای خاکستری-سفید تا خاکستری-آبی در ناحیه زیراپیتلیال روی غشای بومن مشخص میشود1)9). اولین بار در سال ۱۹۲۵ توسط چشمپزشک اتریشی ماکسیمیلیان سالتزمن گزارش شد و از آن زمان به عنوان «دژنراسیون ندولر سالتزمن» طبقهبندی میشود1). ندولها از ماده هیالین و بافت فیبری تشکیل شدهاند و با پیشرفت به مرکز قرنیه باعث آستیگماتیسم نامنظم و اختلال بینایی میشوند1)10).
شیوع حدود ۱ در ۲۴۲۰ نفر تخمین زده میشود که بیماری نادری است1). سن بروز دو قلهای دارد و اوج آن در دهه ۵۰ و ۸۰ زندگی است1). در مطالعه گذشتهنگر Farjo و همکاران (۹۳ مورد)، میانگین سن بروز در مردان حدود ۶۹ سال و در زنان حدود ۵۲ سال گزارش شده است6). نسبت جنسی زنان ۷۲-۸۸٪ را تشکیل میدهند و درگیری دوطرفه در ۵۸-۸۰٪ موارد دیده میشود و در بسیاری از موارد ندولها در هر دو چشم تشکیل میشوند1).
ندولها اغلب در محیط میانی قرنیه و اغلب به صورت قوسی در امتداد لیمبوس ایجاد میشوند1). از تکتایی تا چندتایی متغیر هستند و در موارد پیشرفته ممکن است بیش از ۸ ندول دیده شود1). در مرور جامع Maharana و همکاران اشاره شده است که فراوانی SND با افزایش سن بالا میرود و تعداد قابل توجهی از موارد بدون علامت نادیده گرفته میشوند9). در مرور استراتژی مدیریتی Paranjpe و همکاران بر اساس تجربه Bascom Palmer Eye Institute، SND اگرچه یک بیماری نادر محسوب میشود، اما در غربالگری قبل از عمل آب مروارید و ارزیابی قبل از جراحیهای رفرکتیو قرنیه با فراوانی مشخصی مواجه میشود7).
بسیاری از موارد SND یک دژنراسیون اکتسابی ثانویه به بیماریهای مزمن سطح چشم هستند. بیماریهای زمینهای کلاسیک شامل موارد زیر هستند.
تصور میشود که این التهاب مزمن سطح چشم و تحریک مکانیکی باعث تخریب غشای بومن و غشای پایه اپیتلیوم شده و زمینهساز تشکیل ندولها میشود1).
از نظر بافتشناسی، پارگی و ناپدید شدن غشای بومن و رسوب مواد هیالین مانند، بافت فیبری و تکثیر کلاژن در بالای آن مشخصه است10). داخل ندولها از نظر سلولی فقیر بوده و از الیاف کلاژن نامنظم و مواد شبیه غشای پایه تشکیل شده است1)10).
بیشتر موارد SND به عنوان دژنراسیون اکتسابی ثانویه به بیماریهای مزمن سطح چشم یا تحریک مکانیکی ایجاد میشوند. عوامل خطر اصلی در زیر آورده شده است1)7)8).
در سالهای اخیر، گزارشهایی از همراهی با بیماریهای سیستمیک جمعآوری شده است 1). بیشتر موارد دوطرفه هستند و در صورت مشاهده SND دوطرفه با علت ناشناخته، توصیه میشود به دنبال بیماری زمینهای سیستمیک بگردید.
بیماریهای بافت همبند و پوست
سندرم اهلرز-دنلوس: با ضعف بافت همبند مشترک است و به عنوان عود SND دوطرفه پس از LASIK گزارش شده است 1).
درماتوپاتی پیگمانتوزا رتیکولاریس: یک اختلال رنگدانهای پوست با وراثت اتوزومال غالب که با ندولهای قرنیه گسترده همراه است 1).
بیماریهای التهابی، سندرمی و غدد درونریز
بیماری کرون: التهاب مزمن دستگاه گوارش که گزارشهایی از عود SND همزمان با فعالیت بیماری وجود دارد1).
سندرم کابوکی: سندرم ناهنجاریهای متعدد که در آن SND محیطی دوطرفه گزارش شده است1).
سندرم کارتاژنر: همراه با اختلال حرکت مژکها و گزارش مواردی از SND شعلهای در قرنیه تحتانی1).
بیماری چشمی تیروئید: ارتباط از طریق التهاب مزمن سطح چشم مطرح شده است1).
در برخی موارد خانوادگی، الگوی اتوزومال غالب گزارش شده و جهش در ژن TGFBI که به عنوان ژن عامل دیستروفی قرنیه شناخته میشود، در برخی بیماران SND یافت شده است1). با این حال، بیشتر موارد SND دژنراسیون ثانویه اکتسابی هستند و وراثت عامل اصلی نیست.
استفاده طولانی مدت از لنزهای تماسی باعث تحریک مکانیکی مزمن و بیثباتی لایه اشکی میشود و به عنوان یک عامل خطر برای SND repeatedly گزارش شده است. به کاربران، به ویژه آنهایی که مدت طولانی از لنز استفاده میکنند، توصیه میشود برای ارزیابی لایه سطحی قرنیه معاینات منظم چشم پزشکی انجام دهند.
تشخیص SND اساساً بر اساس یافتههای بالینی با میکروسکوپ اسلیت لمپ است. تصویربرداری برای ارزیابی وسعت و عمق ضایعه و تأثیر بر برنامه جراحی مانند جراحی آب مروارید مفید است1)7).
| روش آزمایش | یافتههای اصلی | اهمیت |
|---|---|---|
| میکروسکوپ اسلیت لمپ | ندولهای زیراپیتلیال خاکستری-آبی با توزیع محیطی | اساس تشخیص قطعی1)2) |
| تجزیه و تحلیل شکل قرنیه | ناهمواری سطح، آستیگماتیسم نامنظم، مسطح شدن روی ندول | ارزیابی تأثیر بر محاسبه قدرت لنز داخل چشمی 1)7) |
| OCT بخش قدامی (AS-OCT) | رسوبات با بازتاب بالا در زیر اپیتلیوم | ارزیابی عمق و انتخاب روش جراحی 1)11) |
| میکروسکوپ کانفوکال in vivo (IVCM) | ساختارهای فیبری نامنظم، از دست دادن کراتوسیتها | ارزیابی پاتولوژی 1)12) |
تشخیص افتراقی از بیماریهایی که با ندولهای زیر اپیتلیال تظاهر میکنند مهم است 1)2).
در سری موارد Kuan، سه مورد با ندول قرنیه ارائه شد که به ترتیب کراتیت استرومایی هرپسی، کراتوکونژونکتیویت فلیکتنولار و SND تشخیص نهایی داده شدند2). افتراق ندول قرنیه با ترکیبی از شرح حال دقیق (بیماریهای چشمی قبلی، تروما، سابقه لنز تماسی، جراحی انکساری)، یافتههای اسلیت لمپ (موقعیت، رنگ، وجود عروق، حس قرنیه) و ارزیابی عمق با AS-OCT انجام میشود2). زمان شروع نیز مهم است: SND به تدریج طی ماهها تا سالها پیشرفت میکند، در حالی که ندولهای عفونی یا التهابی در مدت نسبتاً کوتاهی ایجاد و پیشرفت میکنند2).
درمان بر اساس موقعیت، اندازه، شدت علائم و تأثیر بر عملکرد بینایی به صورت مرحلهای انتخاب میشود1)4)7). SND بدون علامت و محدود به محیط اغلب فقط نیاز به پیگیری دارد1).
در موارد بدون علامت یا خفیف، درمان محافظهکارانه اساس کار است. کنترل بیماری زمینهای سطح چشم برای پیشگیری از عود ضروری است، بنابراین مدیریت بیماری اولویت دارد1)7).
اگر علائم با درمان محافظهکارانه بهبود نیابد یا ندول ناحیه مردمک را درگیر کرده و باعث کاهش بینایی شود، درمان جراحی در نظر گرفته میشود.
درمان جراحی بر اساس عمق ندول به صورت لایهای انتخاب میشود. در الگوی ترجیحی AAO برای ادم و کدورت قرنیه، سه مرحله دبریدمان اپیتلیال (ED)، کراتکتومی سطحی (SK) و PTK برای مدیریت فیبروز زیراپیتلیال مانند SND توصیه شده است4).
ندولکتومی و کراتکتومی سطحی
روش: ندول با پنس گرفته شده و در سطح غشای بومن به صورت بلانت جدا و برداشته میشود1)4). گاهی با تیغه مخصوص قرنیه مانند چاقوی گلف، اپیتلیوم غیرطبیعی و ندول به صورت یکپارچه جدا میشوند.
میزان موفقیت: تنها با کراتکتومی سطحی، حدود 90% موارد بهبود بینایی حاصل میشود1). پس از جراحی، به دلیل صافتر شدن شکل قرنیه، آستیگماتیسم و شماره عینک ممکن است تغییر کند.
پیوند غشای آمنیوتیک همزمان: برای تسریع بهبود زخم و جلوگیری از کدورت قرنیه پس از کراتکتومی سطحی، روش جراحی با پیوند غشای آمنیوتیک به عنوان کمککننده مؤثر است1).
کراتکتومی درمانی با لیزر اگزایمر (PTK)
روش: با لیزر اگزایمر، بافت سطحی شامل ندول به طور یکنواخت برداشته میشود1)4). در مواردی که کدورت به عمق گسترش یافته یا صافسازی با برداشت سطحی کافی نیست، انتخاب میشود.
مزایا: سطح قرنیه یکنواخت و صاف به دست میآید که کیفیت نوری پس از جراحی را بهبود میبخشد4).
استفاده همزمان از MMC: استفاده همزمان از میتومایسین C (MMC) میتواند کدورت قرنیه (haze) پس از جراحی را مهار کند1)4).
ارزیابی قبل از جراحی: با OCT بخش قدامی، ضخامت ندولها و کدورتهای عمقی ارزیابی شده و عمق برداشت تعیین میشود11).
در برداشت ندول و PTK، در مواردی که کدورت زیر غشای بومن باقی میماند، صافسازی با PTK به ویژه مؤثر است. برای انتخاب روش جراحی، ارزیابی عمق با OCT بخش قدامی مهم است.
در موارد شدید، یعنی مواردی با توزیع گسترده ندول و نارسایی سلولهای بنیادی لیمبوس قرنیه که منجر به تهاجم ملتحمه شده است، برداشت اپیتلیوم ملتحمه غیرطبیعی و بازسازی سطح چشم ضروری است. پیوند لیمبوس قرنیه یا کراتوپلاستی اپیتلیال انتخاب میشود و پس از جراحی، درمانهای طولانیمدت مانند قطرههای استروئیدی موضعی برای جلوگیری از رد پیوند، استفاده از لنز تماسی درمانی، درمان ضدالتهابی، سرکوب ایمنی و محافظت از اپیتلیوم سطحی مورد نیاز است. علاوه بر این، در مواردی که کدورت به استرومای عمقی گسترش یافته است، ممکن است کراتوپلاستی لایهای (DALK) یا کراتوپلاستی نافذ (PKP) لازم شود، اما این موارد شایع نیستند1).
عود پس از درمان جراحی یک چالش مهم در درمان SND است. در یک مطالعه گذشتهنگر توسط Farjo و همکاران بر روی 93 مورد، در طی پیگیری متوسط 61 ماه، حدود 22٪ عود مشاهده شد6). Yoon و Park از کره نیز در Jpn J Ophthalmol موارد SND عودکننده دوطرفه را گزارش کردهاند که نشان میدهد عود در موارد دوطرفه و موارد همراه با بیماریهای سیستمیک بیشتر است5).
کلید پیشگیری از عود، مدیریت مداوم بیماری مزمن سطح چشم زمینهای است1)5)7). کنترل بلفاریت، MGD و خشکی چشم، فروکش کردن بیماریهای التهابی، اصلاح استفاده از لنز تماسی و مدیریت فعالیت بیماری سیستمیک میتواند به کاهش نرخ عود پس از جراحی کمک کند. Paranjpe و همکاران در مرور استراتژیهای مدیریت خود ذکر کردهاند که هرچه ندول در عمق بیشتری قرار داشته باشد، برداشت آن دشوارتر و خطر عود بیشتر است و در این موارد، ترکیب برداشت سطحی با PTK برای صافسازی سطح قرنیه و استفاده همزمان از MMC برای مهار haze و عود فیبروز، یک رویکرد چندمرحلهای مفید است7). در مرور Maharana و همکاران نیز تأکید شده است که ادامه درمان محافظهکارانه (اشک مصنوعی، استروئیدها، بهداشت پلک) پس از جراحی برای جلوگیری از عود ضروری است9).
به بیماران SND باید آموزش داده شود که اپیتلیوم اطراف ندولها ناپایدار است. توصیه میشود از مالش شدید چشم، استفاده طولانی مدت از لنزهای تماسی، و قرار گرفتن در معرض گرد و غبار و محیط خشک خودداری کنند. حتی اگر علائم خفیف باشد، استفاده از قطرههای ضدالتهابی و اشک مصنوعی باید ادامه یابد و پیگیری منظم با معاینه با لامپ شکاف و توپوگرافی قرنیه انجام شود. در صورت برنامهریزی برای جراحی آب مروارید، زیرا ندولها بر برنامه جراحی تأثیر میگذارند، توصیه میشود ابتدا درمان SND انجام شود تا شکل قرنیه تثبیت شود و سپس محاسبه قدرت لنز داخل چشمی انجام گردد1)7).
پاتوفیزیولوژی SND به عنوان یک فرآیند فیبروزی که با شکست در غشای بومن و غشای پایه اپیتلیوم شروع میشود، درک میشود1)10).
این فرآیند تا زمانی که التهاب سطح چشم و تحریک مکانیکی زمینهای ادامه داشته باشد، تکرار میشود و منجر به افزایش تعداد و اندازه ندولها میگردد.
تصور میشود که سه عامل ماتریکس متالوپروتئیناز-۲ (MMP-2)، فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF) و فاکتور رشد تبدیلکننده بتا۱ (TGF-β1) عمیقاً در تشکیل ندول در SND نقش دارند1).
در اپیتلیوم قرنیه روی ندولها، سلولهای تقویتکننده گذرا (transit amplifying cell) مثبت برای CK19 مشاهده میشود، در حالی که بیان CK3/12 (نشانگر سلولهای اپیتلیال کاملاً تمایز یافته) و ABCG2 (نشانگر سلولهای بنیادی) کاهش یافته است1)12). به عبارت دیگر، اپیتلیوم روی ندول در وضعیت میانی بین سلول بنیادی و سلول کاملاً تمایز یافته قرار دارد و احتمال میرود که ناهنجاری تمایز خود اپیتلیوم در تشکیل ندول نقش داشته باشد1)12).
از نظر بافتشناسی، داخل ندول از نظر سلولی فقیر بوده و از رشتههای کلاژن نامنظم، مواد هیالین مانند و مواد شبه غشای پایه تشکیل شده است10). بخشی از غشای بومن از بین رفته و بافت فیبروزی رسوب کرده روی آن، اپیتلیوم را بالا برده و به صورت ندول برجسته مشاهده میشود.
اگر در زمینه SND بلفاریت مزمن، MGD یا خشکی چشم وجود داشته باشد، ناپایداری لایه اشکی و تداوم سیتوکینهای التهابی یک چرخه معیوب را تشکیل میدهد که تشکیل ندول را تسریع میکند. تخریب غشای بومن و فعال شدن میوفیبروبلاستها تا زمانی که بیماری زمینهای برطرف نشود، میتواند مکرراً رخ دهد. بنابراین، برداشتن ندول به تنهایی در صورت باقی ماندن بیماری اولیه، احتمال عود بالایی دارد. در استراتژی درمانی، کنترل بیماری زمینهای با درمان محافظهکارانه و برداشتن جراحی ندول، هر دو ضروری هستند1)7)9).
یافته مبنی بر اینکه سلولهای اپیتلیال روی ندول در وضعیت تمایز میانی قرار دارند، از دیدگاهی حمایت میکند که SND را نه صرفاً فیبروز استرومایی، بلکه نتیجه اختلال هموستاز بین سه جزء اپیتلیوم، غشای بومن و استروما میداند1)12). در قرنیه طبیعی، سلولهای مشتق از سلولهای بنیادی اپیتلیال از لیمبوس به سمت مرکز به طور منظم تمایز یافته و مهاجرت میکنند، اما در ندول SND، این فرآیند تمایز تا حدی متوقف شده و سلولهای تقویتکننده گذرا به صورت موضعی تجمع مییابند. این تغییر در سمت اپیتلیوم ممکن است زمینهساز تخریب غشای بومن زیرین و فیبروز استروما شود.
در برخی موارد خانوادگی SND، الگوی وراثت اتوزومال غالب گزارش شده است و جهش در ژن TGFBI که به عنوان ژن عامل دیستروفی قرنیه شناخته میشود، در برخی بیماران SND شناسایی شده است 1). انتظار میرود که با پیشرفت آنالیز ژنومی، ارتباط بین استعداد ژنتیکی و مکانیسم بروز SND بیشتر روشن شود.
در سالهای اخیر، همراهی با بیماریهای سیستمیک متنوعی مانند سندرم اهلرز-دنلوس، بیماری کرون، سندرم کابوکی، سندرم کارتاژنر، درماتوپاتیا پیگمنتوزا رتیکولاریس و افتالموپاتی تیروئید گزارش شده است 1). این ارتباطات ممکن است ناشی از مسیرهای التهابی مشترک یا ضعف بافت همبند باشد و دیدگاهی را ارائه میدهد که SND را نه به عنوان «تغییر دژنراتیو موضعی چشم» بلکه به عنوان «پدیدهای از التهاب سیستمیک که در سطح چشم ظاهر میشود» در نظر میگیرد.
گزارشهای موردی از همراهی قوز قرنیه و SND در حال افزایش است 3). هر دو بیماری قوز قرنیه و SND در پارگی غشای بومن و فعال شدن کراتوسیتهای استرومای قرنیه مشترک هستند و ممکن است عوامل خطر مشترکی مانند التهاب سطح چشم و تحریک مکانیکی (مالش چشم، استفاده از لنز تماسی) داشته باشند 3). در صورت مشاهده SND دوطرفه در سنین پایین، توصیه میشود که همراهی قوز قرنیه با استفاده از Pentacam یا OCT بخش قدامی به طور فعال ارزیابی شود.
ارزیابی کمی عمق ندولها و ساختار داخلی با استفاده از OCT بخش قدامی با وضوح فوقالعاده بالا و OCT دامنه طیفی در حال پیشرفت است 11) و دقت انتخاب روش جراحی را افزایش میدهد. با اندازهگیری عینی ضخامت، مرز و وضعیت استرومای زمینهای ندولها، معیارهای تصمیمگیری برای اینکه آیا برداشت سطحی به تنهایی کافی است، PTK لازم است یا MMC باید استفاده شود، در حال تدوین است. همچنین، ارزیابی کمی ناهنجاریهای تمایز اپیتلیال و تغییرات شبکه عصبی با IVCM ممکن است برای تشخیص زودهنگام بیماری و ارزیابی اثربخشی درمان به کار رود 12). انتظار میرود که در آینده، با ترکیب اندازهگیری بیماریهای سیستمیک زمینهای و بیومارکرهای التهابی، این امر به طبقهبندی خطر و درمان شخصیسازی شده SND منجر شود.
در برخی خانوادهها الگوی وراثت اتوزومال غالب گزارش شده و جهش در ژن TGFBI در برخی بیماران SND شناسایی شده است. با این حال، اکثر موارد SND دژنراسیون اکتسابی ثانویه به بیماریهای مزمن سطح چشم هستند و مواردی که ژنتیک عامل اصلی باشد نادر است. تنها در صورت بروز در سنین پایین یا سابقه خانوادگی قوی، بررسی زمینه ژنتیکی در نظر گرفته میشود.
