Узелковая дегенерация роговицы Зальцмана (УДЗ) — это прогрессирующее невоспалительное дегенеративное заболевание роговицы, характеризующееся образованием серовато-белых или серовато-голубых узелков в субэпителиальной области над мембраной Боумена1)9). Впервые описана в 1925 году австрийским офтальмологом Максимилианом Зальцманом и с тех пор классифицируется как «узелковая дегенерация Зальцмана»1). Узелки состоят из гиалиноподобного вещества и фиброзной ткани; по мере прогрессирования они достигают центра роговицы, вызывая неправильный астигматизм и нарушение зрения1)10).
Распространенность оценивается примерно как 1 на 2 420 человек, что является редким заболеванием1). Возраст начала заболевания имеет бимодальное распределение с пиками в 50 и 80 лет1). В ретроспективном исследовании Farjo и соавт. (93 случая) средний возраст начала у мужчин составил около 69 лет, у женщин — около 52 лет6). Соотношение полов: женщины составляют 72–88%, двустороннее поражение наблюдается в 58–80% случаев, у большинства пациентов узелки образуются на обоих глазах1).
Узелки чаще всего локализуются в средне-периферической зоне роговицы, часто располагаясь дугообразно вдоль лимба1). Они могут быть одиночными или множественными; в запущенных случаях может наблюдаться восемь и более узелков1). В обширном обзоре Maharana и соавт. отмечается, что частота УДЗ увеличивается с возрастом, и значительное число бессимптомных случаев остается недиагностированным9). В обзоре стратегий ведения Paranjpe и соавт., основанном на опыте Bascom Palmer Eye Institute, УДЗ считается редким заболеванием, однако с определенной частотой встречается при предоперационном скрининге катаракты или предоперационной оценке рефракционной хирургии роговицы7).
Большинство случаев УДЗ являются приобретенными дегенерациями, возникающими вторично на фоне хронических заболеваний поверхности глаза. Классически известны следующие фоновые заболевания.
Считается, что эти хронические воспаления и механические раздражения поверхности глаза вызывают нарушение мембраны Боумена и эпителиальной базальной мембраны, что приводит к образованию узелков 1).
Двусторонние случаи составляют 58–67%, то есть большинство, но односторонние случаи также наблюдаются в 30–40%. Когда основное заболевание является общим для обоих глаз, например ДМЖ или сухость глаз, оно часто бывает двусторонним, тогда как после травмы или одностороннего LASIK имеет тенденцию быть односторонним.
Гистологически характерны разрыв и исчезновение мембраны Боумена, а также отложение гиалиноподобного вещества, фиброзной ткани и пролиферация коллагена над ней10). Внутренняя часть узелков бедна клеточными элементами и состоит из беспорядочно расположенных коллагеновых волокон и вещества, напоминающего базальную мембрану1)10).
Большинство случаев SND развиваются как приобретенная дегенерация, вторичная по отношению к хроническим заболеваниям поверхности глаза или механическим раздражениям. Основные факторы риска перечислены ниже1)7)8).
В последние годы накапливаются сообщения о коморбидности с системными заболеваниями1). Большинство случаев двусторонние, и при обнаружении двусторонней SND неизвестной причины рекомендуется поиск фонового системного заболевания.
Заболевания соединительной ткани / Кожные заболевания
Синдром Элерса-Данлоса : Общая слабость соединительной ткани, сообщается о случаях двустороннего рецидива SND после LASIK1).
Dermatopathia pigmentosa reticularis : Аутосомно-доминантное нарушение пигментации кожи, ассоциированное с обширными роговичными узелками1).
Воспалительные, синдромальные и эндокринные заболевания
Болезнь Крона : хроническое воспаление желудочно-кишечного тракта, с сообщениями о случаях рецидива SND, связанного с активностью заболевания1).
Синдром Кабуки : синдром множественных пороков развития с двусторонней средней периферической SND1).
Синдром Картагенера : связан с нарушением движения ресничек, описан случай SND в виде языков пламени в нижней части роговицы1).
Тиреоидная офтальмопатия : предполагается связь через хроническое воспаление поверхности глаза1).
В некоторых семейных случаях сообщалось об аутосомно-доминантном типе наследования, а мутации в гене TGFBI, известном как ген, вызывающий дистрофии роговицы, были обнаружены у пациентов с SND1). Однако большинство случаев SND являются приобретенными вторичными дегенерациями, и наследственность не является основной причиной.
Длительное ношение контактных линз вызывает хроническое механическое раздражение и нестабильность слезной пленки и неоднократно сообщалось как фактор риска SND. Носителям, особенно тем, кто носит линзы длительное время, рекомендуется регулярно проходить офтальмологические осмотры для оценки поверхности роговицы.
Диагноз SND в основном основывается на клинических данных щелевой лампы. Визуализирующие исследования полезны для оценки протяженности и глубины поражений, а также для планирования операций, таких как хирургия катаракты1)7).
| Метод обследования | Основные находки | Значение |
|---|---|---|
| Щелевая лампа | Субэпителиальные сине-серые узелки, среднепериферическое распределение | Основа подтверждающего диагноза1)2) |
| Анализ формы роговицы | Неровность поверхности, неправильный астигматизм, уплощение над узелками | Оценка влияния на расчет силы ИОЛ1)7) |
| ОКТ переднего сегмента (AS-OCT) | Субэпителиальные гиперрефлективные отложения | Оценка глубины и выбор метода операции1)11) |
| Конфокальная микроскопия in vivo (IVCM) | Нерегулярная волокнистая структура, потеря кератоцитов | Оценка патологического состояния1)12) |
Важно дифференцировать заболевания, проявляющиеся субэпителиальными узелками1)2).
В серии случаев Kuan и соавт. были представлены три пациента с узелками роговицы, окончательными диагнозами которых стали герпетический стромальный кератит, фликтенулярный кератоконъюнктивит и SND 2). Дифференциальная диагностика узелков роговицы проводится на основе детального сбора анамнеза (предшествующие заболевания глаз, травмы, ношение контактных линз, рефракционная хирургия), данных щелевой лампы (локализация, цвет, васкуляризация, чувствительность роговицы) и оценки глубины с помощью AS-OCT 2). Временное течение также важно: SND прогрессирует медленно в течение нескольких месяцев или лет, тогда как инфекционные или воспалительные узелки возникают и прогрессируют за относительно короткий период 2).
Лечение выбирается поэтапно в зависимости от локализации, размера, тяжести симптомов и влияния на зрительную функцию 1)4)7). Бессимптомная SND, ограниченная периферией, часто требует только наблюдения 1).
При бессимптомных или легких случаях основой является консервативное лечение. Контроль основного хронического заболевания поверхности глаза напрямую связан с профилактикой рецидивов, поэтому лечение первичного заболевания имеет наивысший приоритет 1)7).
Если симптомы не улучшаются при консервативной терапии, или если узелок закрывает зрачковую область и вызывает снижение зрения, рассматривается хирургическое лечение.
Хирургическое лечение выбирается послойно в зависимости от глубины проникновения узелка. AAO в своем Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern рекомендует три этапа для лечения субэпителиального фиброза, типичного для SND: эпителиальный дебридмент (ED), поверхностная кератэктомия (SK) и PTK4).
Иссечение узелка и поверхностная кератэктомия
Метод: Захватить узелок пинцетом и тупо диссецировать и удалить на уровне мембраны Боумена1)4). Иногда аномальный эпителий и узелок удаляются вместе с помощью роговичного лезвия, например, ножа для гольфа.
Успешность: Только поверхностная кератэктомия улучшает зрение примерно в 90% случаев1). После операции уплощение роговицы может изменить астигматизм и рефракцию.
Трансплантация амниотической мембраны в качестве дополнения: Добавление трансплантации амниотической мембраны после поверхностной кератэктомии считается эффективным для ускорения заживления ран и предотвращения помутнения роговицы1).
Терапевтическая эксимерлазерная кератэктомия (PTK)
Метод: Равномерное удаление поверхностной ткани, включая узелок, с помощью эксимерного лазера1)4). Этот метод выбирается, когда помутнение распространяется вглубь или поверхностное иссечение не обеспечивает достаточного сглаживания.
Преимущества: получение равномерной и гладкой поверхности роговицы, улучшение оптического качества после операции4).
Комбинация с MMC: совместное применение митомицина C (MMC) позволяет подавить послеоперационное помутнение роговицы (haze)1)4).
Предоперационная оценка: с помощью ОКТ переднего сегмента оценивают толщину узелков и глубоких помутнений и определяют глубину резекции11).
При резекции узелков и PTK сглаживание с помощью PTK особенно эффективно в случаях, когда помутнения остаются под боуменовой мембраной. Для выбора метода операции важно оценить глубину поражения с помощью ОКТ переднего сегмента.
В тяжелых случаях, то есть при обширном распределении узелков и недостаточности лимбальных стволовых клеток роговицы с инвазией конъюнктивы, необходимы удаление аномального конъюнктивального эпителия и реконструкция поверхности глаза. Выбирается трансплантация лимба роговицы или эпителиопластика роговицы, а после операции требуется длительная поддерживающая терапия, включающая местные стероидные капли для предотвращения отторжения, ношение лечебных контактных линз, противовоспалительное лечение, иммуносупрессию и защиту поверхностного эпителия. Кроме того, в случаях, когда помутнение распространяется на глубокую строму, может потребоваться послойная кератопластика (DALK) или сквозная кератопластика (PKP), но это происходит нечасто1).
Рецидив после хирургического лечения является важной проблемой в лечении SND. В ретроспективном исследовании Farjo и соавт. с участием 93 пациентов рецидив наблюдался примерно в 22% случаев при среднем периоде наблюдения 61 месяц6). Yoon и Park из Кореи также сообщили в Jpn J Ophthalmol о случаях двустороннего рецидива SND, показав тенденцию к более частым рецидивам при двусторонних случаях и случаях, сочетающихся с системными заболеваниями5).
Ключом к профилактике рецидивов является постоянное лечение основного хронического заболевания поверхности глаза1)5)7). Контроль блефарита, MGD и синдрома сухого глаза, купирование воспалительных заболеваний, коррекция ношения контактных линз и контроль активности системных заболеваний, как полагают, способствуют снижению частоты послеоперационных рецидивов. Paranjpe и соавт. в своем обзоре стратегий лечения отмечают, что чем глубже расположены узелки, тем сложнее их удаление и выше риск рецидива; в этом случае полезен многоэтапный подход, сочетающий поверхностную резекцию с PTK для надежного сглаживания поверхности роговицы и совместное применение MMC для подавления haze и рецидива фиброза7). В обзоре Maharana и соавт. также подчеркивается, что продолжение консервативной терапии (искусственные слезы, стероиды, гигиена век) после операции необходимо для подавления рецидива9).
Пациентам с SND следует давать рекомендации по образу жизни с учетом нестабильности эпителия вокруг узелков. Желательно избегать сильного трения глаз, длительного ношения контактных линз, воздействия пыли или сухой среды. Даже при легких субъективных симптомах следует продолжать использование противовоспалительных глазных капель и искусственных слез, а также регулярно проводить осмотр с помощью щелевой лампы и анализ топографии роговицы для наблюдения за динамикой. Если планируется операция по удалению катаракты, узелки могут повлиять на план операции, поэтому рекомендуется сначала провести лечение SND для стабилизации формы роговицы, а затем рассчитать силу ИОЛ1)7).
Рецидив после хирургического лечения является важной проблемой; при среднем периоде наблюдения около 5 лет сообщается о рецидиве примерно в 22% случаев. Двусторонние случаи и случаи с фоновыми системными заболеваниями имеют тенденцию к более частым рецидивам. Настойчивое лечение фоновых заболеваний глазной поверхности, таких как блефарит, МГД и синдром сухого глаза, является наиболее важным для предотвращения рецидива.
Патология SND понимается как серия фиброзных процессов, начинающихся с разрыва мембраны Боумена и эпителиальной базальной мембраны1)10).
Этот процесс повторяется до тех пор, пока сохраняются фоновое хроническое воспаление глазной поверхности и механическое раздражение, что приводит к увеличению количества и размера узелков.
Считается, что в формировании узелков при SND глубоко вовлечены три фактора: матриксная металлопротеиназа-2 (MMP-2), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1)1).
В роговичном эпителии над узелками обнаруживаются CK19-положительные транзитные амплифицирующие клетки, тогда как экспрессия маркеров полностью дифференцированных эпителиальных клеток CK3/12 и маркера стволовых клеток ABCG2 снижена1)12). Таким образом, эпителий над узелками находится в промежуточном состоянии, не являясь ни стволовой, ни полностью дифференцированной клеткой, что позволяет предположить, что нарушение дифференцировки эпителия может быть вовлечено в формирование узелков1)12).
Гистологически внутренняя часть узелков бедна клетками и состоит из нерегулярно расположенных коллагеновых волокон, гиалиноподобного вещества и вещества, напоминающего базальную мембрану10). Часть мембраны Боумена исчезает, а фиброзная ткань, отложенная поверх нее, приподнимает эпителий, образуя возвышающиеся узелки.
Если в основе SND лежат хронический блефарит, MGD или синдром сухого глаза, нестабильность слезной пленки и персистенция провоспалительных цитокинов формируют порочный круг, способствующий образованию узелков. Разрыв мембраны Боумена и активация миофибробластов могут повторяться до тех пор, пока основное заболевание не будет устранено. Поэтому при удалении только узелков без лечения основного заболевания высок риск рецидива. Стратегия лечения должна включать как консервативный контроль основного заболевания, так и хирургическое удаление узелков1)7)9).
Данные о том, что эпителиальные клетки над узелками находятся в промежуточном состоянии дифференцировки, подтверждают точку зрения, что SND является не просто стромальным фиброзом, а результатом нарушения гомеостаза между эпителием, мембраной Боумена и стромой1)12). В нормальной роговице клетки, происходящие из лимбальных эпителиальных стволовых клеток, регулярно дифференцируются и мигрируют от лимба к центру. На узелках SND этот процесс дифференцировки частично блокируется, что приводит к локальному накоплению транзитных амплифицирующих клеток. Это изменение эпителия может создавать основу для разрыва нижележащей мембраны Боумена и стромального фиброза.
В некоторых семейных случаях СНД сообщалось об аутосомно-доминантном типе наследования, а мутации в гене TGFBI, известном как ген-возбудитель дистрофий роговицы, были обнаружены у пациентов с СНД 1). В будущем, благодаря прогрессу в геномном анализе, ожидается дальнейшее выяснение связи между генетической предрасположенностью и механизмами патогенеза СНД.
В последние годы сообщалось о сочетании с различными системными заболеваниями, такими как синдром Элерса-Данлоса, болезнь Крона, синдром Кабуки, синдром Картагенера, дерматопатия пигментозная ретикулярная и эндокринная офтальмопатия 1). Эти ассоциации могут быть основаны на общих воспалительных путях или слабости соединительной ткани, что дает перспективу пересмотреть СНД не как «локальную дегенерацию глаза», а как «системное воспалительное состояние, проявляющееся на глазной поверхности».
Накопляются сообщения о случаях сочетания кератоконуса и СНД 3). Кератоконус и СНД имеют общие черты: разрыв мембраны Боумена и активацию кератоцитов стромы роговицы, и было указано, что они могут иметь общие факторы риска, такие как воспаление глазной поверхности и механические раздражители (трение глаз, ношение контактных линз) 3). При двусторонней СНД у молодых пациентов рекомендуется активно оценивать наличие сопутствующего кератоконуса с помощью Pentacam или ОКТ переднего сегмента.
Количественная оценка глубины узлов и внутренней структуры с помощью ультравысокоразрешающей ОКТ переднего сегмента и спектральной ОКТ продвигается 11), повышая точность выбора хирургической техники. Путем объективного измерения толщины, границ и состояния подлежащей стромы узлов разрабатываются критерии для принятия решения, достаточно ли поверхностной резекции, необходима ли ФТК или показано одновременное применение ММС. Кроме того, количественная оценка аномалий дифференцировки эпителия и изменений нервного сплетения с помощью КМКМ может быть применена для раннего выявления патологии и оценки эффективности лечения 12). В будущем ожидается, что сочетание этих измерений с оценкой фоновых системных заболеваний и воспалительных биомаркеров приведет к стратификации риска и персонализированному лечению СНД.
В некоторых семьях сообщалось об аутосомно-доминантном типе наследования, и мутации гена TGFBI были обнаружены у пациентов с СНД. Однако большинство случаев СНД являются приобретенными дегенерациями, вторичными по отношению к хроническим заболеваниям глазной поверхности, и случаи, где генетика является основной причиной, редки. Поиск генетического фона рассматривается только при раннем начале или сильном семейном анамнезе.
