Degenerasi Nodular Kornea Salzmann (Salzmann nodular degeneration; SND) adalah penyakit degeneratif kornea progresif non-inflamasi dengan pembentukan nodul abu-abu-putih hingga abu-abu-biru di daerah subepitelial di atas membran Bowman1)9). Pertama kali dilaporkan pada tahun 1925 oleh dokter mata Austria Maximilian Salzmann, dan sejak itu diklasifikasikan sebagai “degenerasi nodular Salzmann”1). Nodul terdiri dari zat seperti hialin dan jaringan fibrosa, dan saat progresif, meluas ke pusat kornea menyebabkan astigmatisma ireguler dan gangguan penglihatan1)10).
Prevalensi diperkirakan sekitar 1 dari 2.420 orang, merupakan penyakit langka1). Usia onset bimodal, dengan puncak pada usia 50-an dan 80-an1). Dalam studi retrospektif oleh Farjo dkk. (93 kasus), rata-rata usia onset pada pria sekitar 69 tahun dan pada wanita sekitar 52 tahun6). Wanita mencakup 72-88% kasus, dan onset bilateral terjadi pada 58-80%, dengan nodul terbentuk di kedua mata pada sebagian besar kasus1).
Nodul sering terjadi di perifer tengah kornea, sering tersusun melengkung di sepanjang limbus1). Dapat soliter atau multipel, dan pada kasus lanjut dapat ditemukan 8 nodul atau lebih1). Dalam tinjauan komprehensif oleh Maharana dkk., frekuensi SND meningkat seiring bertambahnya usia, dan banyak kasus asimtomatik tidak terdeteksi9). Dalam tinjauan strategi manajemen yang dilaporkan oleh Paranjpe dkk. berdasarkan pengalaman Bascom Palmer Eye Institute, SND dianggap sebagai penyakit langka, namun secara klinis sering ditemui saat skrining praoperasi katarak atau evaluasi praoperasi bedah refraktif kornea7).
Banyak kasus SND merupakan degenerasi didapat yang terjadi sekunder akibat penyakit permukaan mata kronis. Penyakit latar belakang yang dikenal secara klasik meliputi:
Peradangan kronis dan stimulasi mekanis pada permukaan mata ini diduga menginduksi kerusakan membran Bowman dan membran basal epitel, yang memicu pembentukan nodul 1).
Laporan bilateral mencapai 58-67%, mayoritas, namun kasus unilateral juga ditemukan pada 30-40%. Jika penyakit dasarnya seperti MGD atau mata kering yang umum pada kedua mata, biasanya bilateral; setelah trauma atau LASIK unilateral cenderung unilateral.
Secara histologis, ditandai dengan robekan dan hilangnya membran Bowman, serta deposit bahan seperti hialin, jaringan fibrosa, dan proliferasi kolagen di atasnya 10). Di dalam nodul, komponen seluler sedikit, terdiri dari serat kolagen yang tersusun tidak teratur dan bahan seperti membran basal 1)10).
Sebagian besar SND terjadi sebagai degenerasi didapat sekunder akibat penyakit permukaan okular kronis atau stimulasi mekanis. Berikut adalah faktor risiko utama 1)7)8).
Dalam beberapa tahun terakhir, laporan tentang hubungan dengan penyakit sistemik telah terakumulasi1). Sebagian besar bilateral, dan ketika melihat SND bilateral yang tidak dapat dijelaskan, disarankan untuk mencari penyakit sistemik yang mendasarinya.
Penyakit jaringan ikat dan penyakit kulit
Sindrom Ehlers-Danlos: Berbagi kerapuhan jaringan ikat, dan telah dilaporkan sebagai kasus kekambuhan SND bilateral pasca LASIK1).
Dermatopathia pigmentosa reticularis: Gangguan pigmentasi kulit dominan autosomal, terkait dengan nodul kornea yang luas1).
Penyakit inflamasi, sindrom, dan penyakit endokrin
Penyakit Crohn: Peradangan kronis saluran pencernaan, dengan laporan kasus kekambuhan SND yang terkait dengan aktivitas penyakit 1).
Sindrom Kabuki: Sindrom malformasi multipel dengan laporan SND di area midperifer kedua mata 1).
Sindrom Kartagener: Disertai gangguan gerak silia, dengan laporan kasus SND seperti pita di kornea inferior 1).
Oftalmopati tiroid: Dikaitkan melalui peradangan kronis permukaan mata 1).
Beberapa kasus familial melaporkan pola pewarisan autosomal dominan, dan mutasi pada gen TGFBI, yang dikenal sebagai gen penyebab distrofi kornea, telah terdeteksi pada beberapa pasien SND 1). Namun, sebagian besar SND adalah degenerasi sekunder didapat, dan faktor keturunan bukan penyebab utama.
Pemakaian lensa kontak jangka panjang telah berulang kali dilaporkan sebagai faktor risiko SND karena menyebabkan iritasi mekanis kronis dan ketidakstabilan lapisan air mata. Pengguna, terutama yang memakai dalam waktu lama, disarankan untuk menjalani pemeriksaan mata rutin untuk mengevaluasi lapisan permukaan kornea.
Diagnosis SND didasarkan pada temuan klinis dengan slit lamp. Pencitraan berguna untuk menilai luas dan kedalaman lesi, serta dampaknya pada perencanaan operasi seperti operasi katarak 1)7).
| Metode Pemeriksaan | Temuan Utama | Signifikansi |
|---|---|---|
| Slit lamp | Nodul abu-abu kebiruan subepitel, distribusi midperifer | Dasar diagnosis pasti 1)2) |
| Analisis bentuk kornea | Permukaan tidak teratur, astigmatisma tidak teratur, perataan di atas nodul | Evaluasi dampak pada perhitungan kekuatan lensa intraokular 1)7) |
| OCT segmen anterior (AS-OCT) | Endapan hiperreflektif subepitel | Penilaian kedalaman dan pemilihan prosedur bedah 1)11) |
| Mikroskop konfokal in vivo (IVCM) | Struktur fibrosa tidak teratur, hilangnya keratosit | Penilaian patologi 1)12) |
Penting untuk membedakan dengan penyakit yang menunjukkan nodul subepitel 1)2).
Dalam seri kasus Kuan, disajikan 3 kasus dengan nodul kornea, dengan diagnosis akhir keratitis stroma herpes, konjungtivitis fliktenular, dan SND 2). Diagnosis banding nodul kornea dilakukan dengan menggabungkan anamnesis rinci (riwayat penyakit mata sebelumnya, trauma, riwayat lensa kontak, riwayat bedah refraktif), temuan slit-lamp (lokasi nodul, warna, adanya pembuluh darah, sensasi kornea), dan evaluasi kedalaman dengan AS-OCT 2). Perjalanan waktu juga penting; SND berkembang perlahan selama berbulan-bulan hingga bertahun-tahun, sedangkan nodul infeksius atau inflamasi timbul dan berkembang dalam waktu relatif singkat 2).
Pengobatan dipilih secara bertahap berdasarkan lokasi, ukuran, keparahan gejala nodul, dan dampaknya pada fungsi penglihatan 1)4)7). SND asimtomatik dan terbatas di perifer seringkali hanya memerlukan observasi 1).
Pada kasus asimtomatik atau ringan, terapi konservatif adalah dasar. Karena pengendalian penyakit permukaan mata kronis yang mendasari berhubungan langsung dengan pencegahan kekambuhan, manajemen penyakit primer menjadi prioritas utama 1)7).
Jika gejala tidak membaik dengan terapi konservatif, atau jika nodul mengenai area pupil dan menyebabkan penurunan penglihatan, pertimbangkan terapi bedah.
Terapi bedah dipilih berdasarkan kedalaman nodul. Pola Praktik yang Disukai untuk Edema dan Opasitas Kornea dari AAO juga merekomendasikan tiga tahap untuk penanganan fibrosis subepitel yang diwakili oleh distrofi nodular Salzmann: debridemen epitel, keratektomi superfisial, dan keratektomi fototerapeutik4).
Eksisi Nodul dan Keratektomi Superfisial
Metode: Nodul dipegang dengan pinset dan dikupas secara tumpul pada tingkat membran Bowman serta diangkat1)4). Kadang-kadang pisau kornea seperti pisau golf digunakan untuk mengupas epitel abnormal dan nodul sebagai satu kesatuan.
Tingkat keberhasilan: Keratektomi superfisial saja memberikan perbaikan penglihatan pada sekitar 90% kasus1). Pasca operasi, astigmatisme dan kekuatan refraksi dapat berubah akibat perataan bentuk kornea.
Transplantasi membran amnion bersamaan: Transplantasi membran amnion tambahan dianggap efektif untuk mempercepat penyembuhan luka dan mencegah kekeruhan kornea setelah keratektomi superfisial1).
Keratektomi Fototerapeutik Excimer Laser (PTK)
Metode: Laser excimer digunakan untuk mengangkat jaringan superfisial termasuk nodul secara seragam1)4). Metode ini dipilih pada kasus dengan kekeruhan yang meluas ke dalam atau ketika keratektomi superfisial tidak memberikan penghalusan yang memadai.
Keuntungan: Permukaan kornea yang seragam dan halus diperoleh, meningkatkan kualitas optik pascaoperasi4).
Penggunaan MMC: Penggunaan mitomisin C (MMC) dapat menekan kekeruhan kornea (haze) pascaoperasi1)4).
Evaluasi praoperasi: OCT segmen anterior digunakan untuk menilai ketebalan nodul dan kekeruhan dalam, menentukan kedalaman eksisi11).
Pada eksisi nodul dan PTK, penghalusan dengan PTK dianggap sangat efektif pada kasus dengan kekeruhan residual di bawah membran Bowman. Pemilihan teknik bedah penting dengan menentukan kedalaman menggunakan OCT segmen anterior.
Pada kasus berat, yaitu dengan distribusi nodul luas dan defisiensi sel punca limbus kornea disertai invasi konjungtiva, diperlukan pengelupasan epitel konjungtiva abnormal dan rekonstruksi permukaan okular. Transplantasi limbus kornea atau keratoepitelioplasti dipilih, dan pascaoperasi diperlukan terapi jangka panjang seperti tetes steroid topikal untuk menekan rejeksi, pemakaian lensa kontak terapeutik, terapi antiinflamasi, imunosupresi, dan perlindungan epitel superfisial. Pada kasus lanjut dengan kekeruhan mencapai stroma dalam, mungkin diperlukan transplantasi kornea lamellar (DALK) atau transplantasi kornea penetrasi (PKP), namun frekuensinya tidak tinggi1).
Kekambuhan setelah terapi bedah merupakan tantangan penting dalam pengobatan SND. Dalam studi retrospektif Farjo dkk. pada 93 kasus, sekitar 22% mengalami kekambuhan selama follow-up rata-rata 61 bulan6). Yoon dan Park dari Korea juga melaporkan kasus SND yang kambuh bilateral di Jpn J Ophthalmol, menunjukkan kecenderungan kekambuhan lebih tinggi pada kasus bilateral dan dengan penyakit sistemik5).
Kunci pencegahan kekambuhan adalah manajemen berkelanjutan penyakit permukaan okular kronis yang mendasarinya1)5)7). Kontrol blefaritis, MGD, mata kering, penenangan penyakit inflamasi, koreksi penggunaan lensa kontak, dan manajemen aktivitas penyakit sistemik diyakini berkontribusi pada penurunan angka kekambuhan pascaoperasi. Dalam tinjauan strategi manajemen, Paranjpe dkk. menyatakan bahwa semakin dalam nodul, semakin sulit pengangkatan dan semakin tinggi risiko kekambuhan, dan dalam kasus tersebut, pendekatan bertahap yang menggabungkan eksisi superfisial dengan PTK untuk memastikan penghalusan permukaan kornea dan penggunaan MMC untuk menekan haze dan fibrosis berulang berguna7). Tinjauan Maharana dkk. juga menekankan bahwa melanjutkan terapi konservatif (air mata buatan, steroid, kebersihan kelopak mata) pascaoperasi sangat penting untuk menekan kekambuhan9).
Pasien SND perlu diberikan panduan hidup dengan mempertimbangkan bahwa epitel di sekitar nodul tidak stabil. Disarankan untuk menghindari menggosok mata dengan kuat, memakai lensa kontak dalam waktu lama, dan paparan terhadap debu serta lingkungan kering. Tetes mata antiinflamasi dan air mata buatan harus terus digunakan meskipun gejala subjektif ringan, dan pemantauan rutin dengan slit-lamp serta analisis topografi kornea harus dilakukan. Jika direncanakan operasi katarak, karena nodul mempengaruhi perencanaan operasi, disarankan untuk melakukan pengobatan SND terlebih dahulu untuk menstabilkan bentuk kornea sebelum menghitung kekuatan lensa intraokular1)7).
Kekambuhan setelah perawatan bedah merupakan masalah penting, dengan laporan kekambuhan sekitar 22% dalam rata-rata masa tindak lanjut 5 tahun. Kasus bilateral dan yang memiliki latar belakang penyakit sistemik cenderung lebih sering kambuh. Manajemen penyakit permukaan mata yang mendasari seperti blefaritis, MGD, dan mata kering secara tekun adalah yang paling penting untuk pencegahan kekambuhan.
Patofisiologi SND dipahami sebagai serangkaian proses fibrosis yang dimulai dengan kerusakan membran Bowman dan membran basal epitel1)10).
Proses ini berulang selama peradangan permukaan mata kronis dan stimulasi mekanis yang mendasari berlanjut, menyebabkan peningkatan jumlah dan ukuran nodul.
Tiga faktor diyakini terlibat dalam pembentukan nodul SND: matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), platelet-derived growth factor (PDGF), dan transforming growth factor beta 1 (TGF-β1)1).
Pada epitel kornea di atas nodul, ditemukan sel transit amplifying (sel amplifikasi sementara) positif CK19, sementara ekspresi CK3/12 (penanda sel epitel yang berdiferensiasi penuh) dan ABCG2 (penanda sel punca) menurun 1)12). Artinya, epitel di atas nodul berada dalam keadaan antara sel punca dan sel yang berdiferensiasi penuh, menunjukkan bahwa kelainan diferensiasi epitel itu sendiri mungkin berperan dalam pembentukan nodul 1)12).
Secara histologis, bagian dalam nodul miskin komponen seluler, terdiri dari serat kolagen yang tersusun tidak teratur, zat seperti hialin, dan zat seperti membran basal 10). Sebagian membran Bowman menghilang, dan jaringan fibrosa yang terdeposit di atasnya mengangkat epitel, terlihat sebagai nodul yang menonjol.
Jika blefaritis kronis, disfungsi kelenjar Meibom, atau mata kering mendasari SND, ketidakstabilan lapisan air mata dan sitokin inflamasi yang persisten membentuk lingkaran setan yang mendorong pembentukan nodul. Kerusakan membran Bowman dan aktivasi miofibroblas dapat terjadi berulang kali jika penyakit dasar tidak teratasi. Oleh karena itu, meskipun hanya nodul yang diangkat, jika penyakit asli masih ada, kekambuhan mudah terjadi. Sebagai strategi pengobatan, penting untuk menggabungkan kontrol penyakit dasar dengan terapi konservatif dan pengangkatan nodul secara bedah 1)7)9).
Temuan bahwa sel epitel di atas nodul berada dalam keadaan diferensiasi antara mendukung pandangan bahwa SND bukan sekadar fibrosis stroma, tetapi akibat gangguan homeostasis antara epitel, membran Bowman, dan stroma 1)12). Pada kornea normal, sel-sel yang berasal dari sel punca limbal berdiferensiasi dan bermigrasi secara teratur dari limbus ke pusat, tetapi pada nodul SND, proses diferensiasi ini dianggap terhenti sebagian, dan sel transit amplifying terakumulasi secara lokal. Perubahan pada sisi epitel ini dapat menjadi dasar yang mendorong kerusakan membran Bowman di bawahnya dan fibrosis stroma.
Pada beberapa kasus SND familial, telah dilaporkan pola pewarisan autosomal dominan, dan mutasi pada gen TGFBI, yang dikenal sebagai gen penyebab distrofi kornea, telah terdeteksi pada beberapa pasien SND 1). Di masa depan, kemajuan dalam analisis genom diharapkan dapat lebih menjelaskan hubungan antara predisposisi genetik terhadap SND dan mekanisme patogenesisnya.
Dalam beberapa tahun terakhir, telah dilaporkan hubungan SND dengan berbagai penyakit sistemik seperti sindrom Ehlers-Danlos, penyakit Crohn, sindrom Kabuki, sindrom Kartagener, dermatopathia pigmentosa reticularis, dan oftalmopati tiroid 1). Hubungan ini mungkin didasari oleh jalur inflamasi bersama atau kelemahan jaringan ikat, memberikan perspektif untuk memandang SND bukan sebagai “degenerasi lokal mata” melainkan sebagai “fenomena inflamasi sistemik yang muncul di permukaan mata”.
Laporan kasus tentang hubungan antara keratokonus dan SND semakin bertambah 3). Keratokonus dan SND sama-sama melibatkan kerusakan membran Bowman dan aktivasi sel stroma kornea, dan diduga memiliki faktor risiko bersama seperti inflamasi permukaan mata dan stimulasi mekanis (menggosok mata, penggunaan lensa kontak) 3). Jika SND bilateral terjadi pada usia muda, disarankan untuk secara aktif mengevaluasi adanya keratokonus dengan Pentacam atau OCT segmen anterior.
Evaluasi kuantitatif kedalaman nodul dan struktur internal menggunakan OCT segmen anterior resolusi ultra-tinggi dan OCT domain spektral semakin maju 11), meningkatkan akurasi pemilihan teknik bedah. Dengan mengukur secara objektif ketebalan nodul, batas, dan kondisi stroma di sekitarnya, kriteria untuk menentukan apakah eksisi superfisial saja sudah cukup, apakah PTK diperlukan, atau apakah MMC perlu digunakan, sedang dikembangkan. Selain itu, evaluasi kuantitatif abnormalitas diferensiasi epitel dan perubahan pleksus saraf menggunakan IVCM berpotensi diterapkan untuk deteksi dini penyakit dan penilaian efektivitas pengobatan 12). Di masa depan, kombinasi dengan pengukuran penyakit sistemik dan biomarker inflamasi diharapkan dapat mengarah pada stratifikasi risiko SND dan pengobatan yang dipersonalisasi.
Pola pewarisan autosomal dominan telah dilaporkan pada beberapa keluarga, dan mutasi gen TGFBI telah terdeteksi pada beberapa pasien SND. Namun, sebagian besar SND adalah degenerasi didapat yang sekunder akibat penyakit permukaan mata kronis, dan kasus dengan penyebab genetik utama jarang terjadi. Pencarian latar belakang genetik hanya dipertimbangkan jika ada onset dini atau riwayat keluarga yang kuat.
