Salzmann结节状角膜变性

一目了然的要点

1. Salzmann结节状角膜变性

Salzmann结节状角膜变性（SND）是一种进行性、非炎症性角膜变性疾病，特征是在Bowman层上的上皮下区域形成灰白色至蓝灰色结节¹⁾⁹⁾。1925年由奥地利眼科医生Maximilian Salzmann首次报道，此后被归类为“Salzmann结节变性”¹⁾。结节由透明样物质和纤维组织构成，随着进展可累及角膜中央，引起不规则散光和视力障碍¹⁾¹⁰⁾。

流行病学

患病率估计约为每2,420人中有1人，是一种罕见疾病¹⁾。发病年龄呈双峰分布，高峰在50多岁和80多岁¹⁾。Farjo等人的回顾性研究（93例）显示，男性平均发病年龄约为69岁，女性约为52岁⁶⁾。性别比例中女性占72-88%，双侧受累占58-80%，多数病例双眼均形成结节¹⁾。

结节好发于角膜中周边部，常沿角膜缘呈弧形排列¹⁾。可为单发或多发，进展病例中可见8个以上结节¹⁾。Maharana等人的全面综述指出，SND的发病率随年龄增长而增加，且相当数量的病例无症状而被忽视⁹⁾。Paranjpe等人基于Bascom Palmer眼科研究所经验的管理策略综述也认为，SND虽被视为罕见病，但在白内障术前筛查或角膜屈光手术术前评估中仍有一定频率遇到⁷⁾。

继发性眼表疾病

许多SND是继发于慢性眼表疾病的获得性变性。经典已知的背景疾病如下。

慢性睑缘炎和睑板腺功能障碍（MGD）¹⁾⁷⁾
干眼症和泪膜不稳定¹⁾
角膜泡性病变（结核过敏、葡萄球菌致敏等）¹⁾
春季角结膜炎、特应性角结膜炎
沙眼、麻疹后角膜炎
角膜基质炎
与翼状胬肉共存²⁾
长期佩戴隐形眼镜¹⁾⁸⁾

这些慢性眼表炎症和机械刺激被认为会诱导Bowman层和上皮基底膜的破坏，从而触发结节形成¹⁾。

Q 是否可能只发生在单眼？

双侧病例占报告的58%至67%，但单眼发病的病例也占30%至40%。当原发病为MGD或干眼症等双眼共有的疾病时，多为双眼性；而外伤或单侧LASIK术后则倾向于单眼性。

2. 主要症状和临床所见

Roszkowska AM, Azzaro C, Calderone A, et al. Salzmann Nodular Degeneration in Ocular and Systemic Diseases. Journal of Clinical Medicine. 2024 Aug 20; 13(4900):$2. Figure 1. PMCID: PMC11355337. License: CC BY.

裂隙灯显示从角膜周边向前隆起的青白色结节。直观地展示了Salzmann结节的立体感和浅表性病变。

自觉症状

无症状：当结节局限于周边部时，常无自觉症状¹⁾。不少病例在体检或白内障术前检查中偶然发现¹⁾⁷⁾。
视力下降：当结节达到角膜中央或表面不平导致不规则散光时，会引起视力下降¹⁾。超高分辨率OCT可测量结节上的上皮变薄和角膜表面隆起¹¹⁾。
异物感：由于结节隆起和结节上的上皮变薄，眨眼时会出现异物感。
眩光（glare）和畏光：由角膜表面不平引起的光散射所致¹⁾。
流泪和复发性糜烂：结节上的上皮不稳定，可能导致复发性角膜糜烂和流泪¹⁾。

临床所见

上皮下结节：角膜上皮下可见青灰色至灰白色的隆起性结节¹⁾。直径通常为1-3毫米，单发或多发¹⁾³⁾。
结节分布：好发于角膜中周边部，常沿角膜缘呈弧形排列¹⁾。部分病例在下象限呈火焰状分布¹⁾。
上皮变薄：结节上的角膜上皮变薄¹⁾¹⁰⁾。
角膜表面不平：角膜地形图可检测到结节引起的表面隆起和结节间的平坦化¹⁾⁷⁾。
继发性改变：由于继发性变性，常合并基础疾病引起的角膜混浊、结膜瘢痕、角膜表层血管和角膜缘异常。
角膜缘干细胞衰竭：重症病例伴有角膜缘功能不全，结节可能形成于结膜侵入的前端。广泛结膜侵入时需要眼表面重建。

组织学上，特征为Bowman层断裂和消失，以及其上沉积的透明样物质、纤维组织和胶原增生¹⁰⁾。结节内部细胞成分少，由不规则排列的胶原纤维和基底膜样物质构成¹⁾¹⁰⁾。

3. 原因和风险因素

大多数SND继发于慢性眼表疾病或机械刺激，作为获得性变性发病。主要风险因素如下¹⁾⁷⁾⁸⁾。

慢性睑缘炎/睑板腺功能障碍（MGD）：最常见的相关眼表疾病¹⁾⁷⁾。泪膜不稳定和慢性炎症促进Bowman层变性。
干眼症：泪液蒸发增加和表面炎症起作用¹⁾。
长期佩戴隐形眼镜：Hamada等人报告有隐形眼镜佩戴史的病例比例很高⁸⁾。长期佩戴导致的慢性机械刺激和缺氧与之相关。
泡性角结膜炎：由结核过敏或葡萄球菌致敏引起的泡性病变史是经典风险因素¹⁾。
翼状胬肉：由于共享Bowman层破裂和基质成纤维细胞活化，已有共存病例报告²⁾。
春季角结膜炎、沙眼、麻疹后角膜炎：经典列为继发性炎症性眼表疾病。
角膜屈光手术后：LASIK或PRK后发病已有报告；Roszkowska的综述中，5名21-48岁年轻女性在LASIK后发生双侧SND¹⁾。倾向于发生在瓣缘。
白内障手术后：已有报告在透明角膜切口愈合不全部位形成结节；透明角膜切口位置与SND结节形成位置密切相关¹⁾。
角膜外伤：钝性外伤后发病已有报告²⁾。

与全身疾病的关系

近年来，与全身疾病合并的报告不断积累¹⁾。多数为双眼性；当发现原因不明的双眼SND时，建议查找潜在的全身疾病。

结缔组织疾病/皮肤疾病

埃勒斯-丹洛斯综合征：共享结缔组织脆弱性；有LASIK术后双侧SND复发的报告¹⁾。

网状色素性皮肤病：一种常染色体显性遗传的皮肤色素异常症，伴有广泛角膜结节¹⁾。

炎症性/综合征性/内分泌疾病

克罗恩病：消化道慢性炎症，有病例报告SND复发与疾病活动相关¹⁾。

歌舞伎综合征：一种多发畸形综合征，有报告双侧角膜中周边部SND¹⁾。

卡塔格内综合征：伴有纤毛运动障碍，有病例报告下方角膜出现火焰状SND¹⁾。

甲状腺眼病：有研究指出通过眼表慢性炎症相关联¹⁾。

部分家族性病例报告为常染色体显性遗传模式，并且在SND患者中检测到TGFBI基因突变，该基因已知是角膜营养不良的致病基因¹⁾。但大多数SND是获得性继发性变性，遗传不是主要原因。

Q 佩戴隐形眼镜是否相关？

长期佩戴隐形眼镜会引起慢性机械刺激和泪膜不稳定，并多次被报道为SND的危险因素。佩戴者，尤其是长时间佩戴者，建议定期进行眼科检查以评估角膜表面。

4. 诊断与检查方法

SND的诊断主要基于裂隙灯显微镜检查的临床诊断。影像学检查有助于评估病变的范围和深度，以及评估对白内障手术等手术计划的影响¹⁾⁷⁾。

检查方法	主要发现	意义
裂隙灯显微镜	上皮下蓝灰色结节，中周边部分布	确诊基础¹⁾²⁾
角膜地形图	表面不规则、不规则散光、结节上方平坦化	对IOL度数计算的影响评估¹⁾⁷⁾
眼前节OCT（AS-OCT）	上皮下高反射沉积物	深度评估与手术方式选择¹⁾¹¹⁾
活体共聚焦显微镜（IVCM）	不规则纤维结构、角膜基质细胞消失	病理状态评估¹⁾¹²⁾

裂隙灯显微镜检查：直接观察青灰色至灰白色的隆起性结节。评估结节的数量、大小、分布、是否波及角膜中央区，以及背景是否存在睑缘炎或MGD¹⁾²⁾。
角膜地形图（Placido盘式）：定量评估结节导致的表面不规则和不规则散光¹⁾。结节上方角膜平坦化，结节间陡峭化，呈现特征性模式。角膜形态变化会影响白内障手术时的IOL度数计算，因此术前评估很重要¹⁾。
眼前节OCT（AS-OCT）：将结节显示为上皮下的高反射沉积物，可无创评估其与Bowman膜的关系及深度¹⁾¹¹⁾。超高分辨率OCT可详细测量结节的内部结构和厚度¹¹⁾。术前通过AS-OCT掌握结节和混浊的深度，有助于判断表层切除术、PTK或更深层手术是否足够。
活体共聚焦显微镜（IVCM）：可在细胞水平观察结节内部微结构，特征性表现为不规则纤维结构、角膜基质细胞消失以及上皮下神经丛密度降低¹⁾¹²⁾。结节上方的上皮细胞呈现CK19阳性的短暂扩增细胞特性，提示上皮分化异常¹⁾¹²⁾。

鉴别诊断

需要与表现为上皮下结节的其他疾病进行鉴别¹⁾²⁾。

带状角膜变性：Bowman膜钙沉积导致的灰白色带状混浊。从水平方向3点和9点方向进展，在角膜缘和病变之间留有透明带（limbal clear zone）。与SND的主要区别在于对EDTA螯合治疗有反应。
球形角膜变性（气候性滴状角膜病变/球状变性）：角膜暴露部位多发黄色至琥珀色颗粒状沉积。已知与紫外线、干燥环境暴露有关。
疱疹性角膜基质炎：可表现为结节状炎性病变，但通过角膜知觉减退、混浊、炎症表现和视力下降的急性病程进行鉴别²⁾。
泡性角结膜炎：在角膜缘或周边角膜形成伴有血管的圆形小结节，作为对结核或金黄色葡萄球菌的迟发型超敏反应而发病²⁾。
角膜上皮内瘤变（OSSN）：发生于角膜缘附近的上皮性肿块，特征为新生血管和胶冻样隆起。细胞学检查或活检有助于鉴别。
边缘性角膜溃疡/卡他性溃疡：与睑缘炎相关的周边角膜浸润和溃疡，通过病变过程和炎症表现进行鉴别。
中心周围肥厚性上皮下角膜变性（PHSCD）：一种罕见的变性，表现为旁中心区上皮下混浊，不同之处在于混浊呈带状而非结节状。

Kuan等人的病例系列中，报告了3例表现为角膜结节的病例，最终诊断分别为疱疹性角膜基质炎、泡性角结膜炎和SND²⁾。角膜结节的鉴别需结合详细病史（既往眼病、外伤、隐形眼镜佩戴史、屈光手术史）、裂隙灯检查（结节位置、颜色、有无血管、角膜知觉）以及AS-OCT深度评估²⁾。发病时间过程也很重要：SND在数月至数年内缓慢进展，而感染性或炎性结节在相对较短时间内发病和进展²⁾。

5. 标准治疗方法

根据结节的位置、大小、症状严重程度以及对视功能的影响，逐步选择治疗方案¹⁾⁴⁾⁷⁾。无症状或局限于周边的SND通常只需观察¹⁾。

保守治疗（第一步）

对于无症状或轻症病例，保守治疗是基础。由于控制潜在的慢性眼表疾病直接关系到预防复发，因此原发病的管理是首要任务¹⁾⁷⁾。

人工泪液/透明质酸滴眼液：频繁使用以稳定泪膜和保护角膜上皮。首选不含防腐剂的制剂。
眼睑卫生：通过热敷和眼睑清洁来管理睑缘炎和睑板腺功能障碍。
低浓度类固醇滴眼液：用于控制慢性炎症。长期使用时需注意眼压和白内障。
环孢素滴眼液：有助于控制慢性眼表炎症和改善泪液分泌 ¹⁾。
治疗性软性角膜接触镜：用于复发性糜烂或表面不规则引起的严重异物感，临时使用 ¹⁾。
泪点塞：对合并严重干眼症的病例有效 ¹⁾。
热敷和强脉冲光（IPL）：对于以睑板腺功能障碍为背景的病例，IPL 已被报道作为辅助疗法 ¹⁾。

如果保守治疗症状无改善，或结节累及瞳孔区导致视力下降，则考虑手术治疗。

手术治疗

根据结节的深度分层选择手术方式。AAO 的《角膜水肿和混浊优选实践模式》也推荐了针对 SND 等上皮下纤维化的管理，包括上皮清创术（ED）、浅层角膜切除术（SK）和 PTK 三个阶段 ⁴⁾。

结节切除 / 浅层角膜切除术

方法：用镊子夹住结节，在 Bowman 膜水平钝性剥离并切除 ¹⁾⁴⁾。有时使用角膜刀（如高尔夫刀）将异常上皮和结节一并剥离。

成功率：仅行浅层角膜切除术即可使约 90% 的病例获得视力改善 ¹⁾。术后角膜变平可能导致散光和屈光度改变。

联合羊膜移植：浅层角膜切除术后辅助羊膜移植可促进伤口愈合和预防角膜混浊，被认为有效 ¹⁾。

治疗性准分子激光角膜切除术（PTK）

方法：使用准分子激光均匀切除包括结节在内的表层组织 ¹⁾⁴⁾。适用于深层混浊或浅层切除后平滑化不足的病例。

优点：可获得均匀平滑的角膜表面，提高术后光学质量⁴⁾。

联合MMC：联合使用丝裂霉素C（MMC）可抑制术后角膜混浊（haze）¹⁾⁴⁾。

术前评估：通过眼前节OCT了解结节和深层混浊的厚度，确定切除深度¹¹⁾。

在结节切除和PTK中，对于Bowman层下仍有混浊残留的病例，PTK平滑化特别有效。手术方式的选择需通过眼前节OCT掌握病变深度。

重症病例，即伴有广泛结节分布和角膜缘干细胞缺乏并出现结膜侵入的病例，需要切除异常结膜上皮并进行眼表面重建。可选择角膜缘移植或角膜上皮成形术，术后需长期维持治疗，包括局部类固醇滴眼液抑制排斥反应、治疗性隐形眼镜佩戴、抗炎治疗、免疫抑制和表层上皮保护。进一步进展至深层实质混浊的病例，可能需要板层角膜移植（DALK）或穿透性角膜移植（PKP），但频率不高¹⁾。

复发及其预防

手术治疗后的复发是SND治疗的重要课题。Farjo等人对93例病例的回顾性研究显示，平均随访61个月，约22%出现复发⁶⁾。韩国的Yoon和Park也在Jpn J Ophthalmol上报告了双眼复发性SND病例，表明双侧病例和合并全身疾病的病例复发倾向较高⁵⁾。

预防复发的关键在于对背景慢性眼表面疾病的持续管理¹⁾⁵⁾⁷⁾。控制睑缘炎、MGD、干眼症，平息炎症性疾病，纠正隐形眼镜佩戴，管理全身疾病活动性等，被认为有助于降低术后复发率。Paranjpe等人在管理策略综述中指出，结节位置越深，切除越困难，复发风险越高，此时采用表层切除联合PTK以确保角膜表面平滑，并联合MMC抑制混浊和纤维化复发的多步骤方法是有用的⁷⁾。Maharana等人的综述也强调，术后持续保守治疗（人工泪液、类固醇、眼睑卫生）对于抑制复发至关重要⁹⁾。

日常生活注意事项

对于SND患者，应根据结节周围上皮不稳定的情况提供生活指导。建议避免用力揉眼、长时间佩戴隐形眼镜以及暴露于灰尘或干燥环境。即使症状轻微，也应继续使用抗炎滴眼液和人工泪液，并定期进行裂隙灯显微镜检查和角膜地形图检查以监测病情。当计划进行白内障手术时，由于结节会影响手术计划，建议先治疗SND以稳定角膜形态，然后再计算IOL度数¹⁾⁷⁾。

Q 手术后是否会复发？

手术治疗后的复发是一个重要问题，平均约5年的随访中，约22%的病例报告复发。双侧病例和有全身性疾病背景的病例复发倾向更高。耐心管理背景眼表疾病如睑缘炎、MGD和干眼症对于预防复发最为重要。

6. 病理生理学与详细发病机制

SND的病理被理解为始于Bowman层和上皮基底膜破裂的一系列纤维化过程¹⁾¹⁰⁾。

发病机制

Bowman层破裂：慢性炎症、机械刺激或外伤导致Bowman层和上皮基底膜出现微小撕裂¹⁾¹⁰⁾。
角膜基质细胞迁移：角膜基质细胞通过破裂区域迁移到上皮下区域¹⁾。
分化为肌成纤维细胞：迁移的角膜细胞分化为肌成纤维细胞¹⁾¹⁰⁾。
纤维性细胞外基质沉积：肌成纤维细胞产生并沉积以透明化胶原为主的纤维性ECM，形成结节¹⁾¹⁰⁾。

只要背景慢性眼表炎症或机械刺激持续存在，这一过程就会重复，导致结节数量和大小增加。

涉及的分子机制

SND的结节形成被认为与基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、血小板衍生生长因子（PDGF）和转化生长因子β1（TGF-β1）这三种因子密切相关¹⁾。

MMP-2：降解上皮基底膜的主要成分IV型胶原，促进PDGF和TGF-β1向基质内迁移¹⁾。
PDGF：促进角膜基质细胞的迁移和增殖¹⁾。
TGF-β1：诱导角膜基质细胞向肌成纤维细胞分化，增强纤维性ECM的产生¹⁾。
上皮来源的酶：结节上皮表现出高增殖活性，高表达α-烯醇化酶等酶类¹⁾。

结节上的角膜上皮中可见CK19阳性的短暂扩增细胞，而完全分化上皮细胞的标志物CK3/12和干细胞标志物ABCG2的表达降低¹⁾¹²⁾。也就是说，结节上的上皮处于既非干细胞也非完全分化细胞的中间状态，提示上皮自身的分化异常可能参与结节形成¹⁾¹²⁾。

组织学上，结节内部细胞成分稀少，由不规则排列的胶原纤维、透明样物质和基底膜样物质构成¹⁰⁾。Bowman层部分消失，其上沉积的纤维组织将上皮抬起，形成隆起的结节。

继发连锁反应

当SND的背景存在慢性睑缘炎、MGD或干眼时，泪膜不稳定和炎症细胞因子的持续存在形成恶性循环，促进结节形成。如果原发疾病不消除，Bowman层的破坏和肌成纤维细胞的激活可能反复发生。因此，仅切除结节而原发疾病持续存在时容易复发。治疗策略上，必须同时进行保守治疗控制原发疾病和手术切除结节¹⁾⁷⁾⁹⁾。

上皮分化异常假说

结节上上皮细胞处于中间分化状态的发现支持这样一种观点：SND不仅仅是基质纤维化，而是上皮、Bowman层和基质三者稳态破坏的结果¹⁾¹²⁾。正常角膜中，来自角膜缘的上皮干细胞来源的细胞规则地分化和向中央迁移，但在SND结节上，这一分化过程被认为部分停滞，导致短暂扩增细胞局部积聚。这种上皮变化可能为促进下方Bowman层破坏和基质纤维化提供了基础。

7. 最新研究与未来展望

遗传背景的阐明

在一些家族性SND病例中，已报道常染色体显性遗传模式，并且在部分SND患者中检测到已知导致角膜营养不良的TGFBI基因突变¹⁾。随着基因组分析的进展，SND的遗传易感性与发病机制之间的关系有望进一步阐明。

与全身疾病的关联

近年来，已报道SND与多种全身疾病相关，如埃勒斯-丹洛斯综合征、克罗恩病、歌舞伎综合征、卡塔格纳综合征、网状色素性皮肤病和甲状腺眼病¹⁾。这些关联可能基于共同的炎症通路或结缔组织脆弱性，提供了将SND重新视为“全身炎症状态在眼表面的表现”而非“眼局部变性”的视角。

与其他眼病的关联

圆锥角膜与SND并发的病例报告正在积累³⁾。圆锥角膜和SND均涉及Bowman层破裂和角膜基质细胞活化，有研究指出它们可能具有共同的危险因素，如眼表炎症和机械刺激（揉眼、佩戴隐形眼镜）³⁾。对于年轻患者出现双侧SND时，建议使用Pentacam或前段OCT积极评估是否合并圆锥角膜。

影像学评估的进展

使用超高分辨率前段OCT和谱域OCT对结节深度和内部结构进行定量评估正在进展中¹¹⁾，提高了手术方式选择的精确性。通过客观测量结节厚度、边界和背景基质的状况，正在建立判断标准，以确定单纯表层切除术是否足够、是否需要PTK或联合MMC。此外，使用IVCM对上皮分化异常和神经丛变化进行定量评估，可能应用于病理的早期检测和治疗效果评估¹²⁾。未来，结合全身疾病和炎症生物标志物的测量，有望实现SND的风险分层和个体化治疗。

Q 是否存在遗传因素？

在一些家族中已报道常染色体显性遗传模式，并且在部分SND患者中检测到TGFBI基因突变。然而，大多数SND是继发于慢性眼表疾病的获得性变性，遗传因素罕见。仅在早发或强烈家族史的情况下才考虑遗传背景检查。

8. 参考文献

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