La degeneración nodular corneal de Salzmann (SND) es una enfermedad degenerativa corneal progresiva y no inflamatoria caracterizada por la formación de nódulos gris-blancos a gris-azulados en la región subepitelial sobre la capa de Bowman 1)9). Fue reportada por primera vez en 1925 por el oftalmólogo austriaco Maximilian Salzmann y desde entonces se ha clasificado como “degeneración nodular de Salzmann” 1). Los nódulos están compuestos de material hialino y tejido fibroso, y a medida que progresan, pueden extenderse a la córnea central, causando astigmatismo irregular y deterioro visual 1)10).
La prevalencia se estima en aproximadamente 1 de cada 2,420 personas, lo que la convierte en una enfermedad rara 1). La edad de inicio es bimodal, con picos en los 50 y 80 años 1). En un estudio retrospectivo de Farjo et al. (93 casos), la edad media de inicio fue de aproximadamente 69 años para los hombres y 52 años para las mujeres 6). La proporción de sexos muestra un predominio femenino del 72–88%, y la afectación bilateral se observa en el 58–80% de los casos, con nódulos que a menudo se forman en ambos ojos 1).
Los nódulos ocurren comúnmente en la córnea periférica media y a menudo se disponen en un arco a lo largo del limbo 1). Pueden ser únicos o múltiples, y en casos avanzados pueden estar presentes ocho o más nódulos 1). En una revisión exhaustiva de Maharana et al., se señaló que la frecuencia de SND aumenta con la edad y que un número considerable de casos son asintomáticos y pasan desapercibidos 9). Una revisión de estrategias de manejo de Paranjpe et al., basada en la experiencia del Bascom Palmer Eye Institute, también caracteriza a la SND como una enfermedad rara, aunque se encuentra con cierta frecuencia durante el cribado preoperatorio para cirugía de cataratas o la evaluación preoperatoria para cirugía refractiva corneal 7).
Muchos casos de SND son degeneraciones adquiridas secundarias a enfermedades crónicas de la superficie ocular. Las siguientes enfermedades de fondo son clásicamente conocidas.
Se cree que estas inflamaciones crónicas de la superficie ocular y los estímulos mecánicos inducen la ruptura de la membrana de Bowman y la membrana basal epitelial, desencadenando la formación de nódulos 1).
Los casos bilaterales representan entre el 58 y el 67% de los informes, pero también se observan casos unilaterales en un 30 a 40% de los pacientes. Cuando la enfermedad subyacente es bilateral, como DGM u ojo seco, la afectación bilateral es común, mientras que el trauma o la LASIK unilateral tienden a resultar en enfermedad unilateral.
Histológicamente, son característicos la rotura y desaparición de la membrana de Bowman con depósito de material hialino, tejido fibroso y proliferación de colágeno10). Los nódulos son paucicelulares y están compuestos por fibras de colágeno dispuestas irregularmente y material similar a la membrana basal1)10).
La mayoría de los SND se desarrollan como una degeneración adquirida secundaria a enfermedades crónicas de la superficie ocular o irritación mecánica. Los principales factores de riesgo se enumeran a continuación1)7)8).
En los últimos años, se han acumulado informes de asociación con enfermedades sistémicas1). La mayoría son bilaterales; cuando se observa SND bilateral de causa desconocida, se recomienda buscar una enfermedad sistémica subyacente.
Enfermedades del tejido conectivo / Enfermedades de la piel
Síndrome de Ehlers-Danlos: Comparte fragilidad del tejido conectivo; se ha reportado como un caso de SND bilateral recurrente después de LASIK1).
Dermatopatía pigmentosa reticular: Un trastorno pigmentario cutáneo autosómico dominante asociado con nódulos corneales extensos1).
Enfermedades inflamatorias / Sindrómicas / Endocrinas
Enfermedad de Crohn: Inflamación crónica del tracto gastrointestinal; hay reportes de casos de recurrencia de SND vinculada a la actividad de la enfermedad1).
Síndrome de Kabuki: Un síndrome de malformaciones múltiples con reportes de SND periférico medio bilateral1).
Síndrome de Kartagener: Asociado con discinesia ciliar; hay reportes de casos de SND en forma de llama en la córnea inferior1).
Oftalmopatía tiroidea: Se ha sugerido una asociación a través de inflamación crónica de la superficie ocular1).
Algunos casos familiares muestran un patrón de herencia autosómico dominante, y se han detectado mutaciones en el gen TGFBI, conocido por causar distrofias corneales, en algunos pacientes con SND1). Sin embargo, la mayoría de los SND son degeneraciones secundarias adquiridas, y la herencia no es la causa principal.
El uso prolongado de lentes de contacto causa irritación mecánica crónica e inestabilidad de la película lagrimal, y se ha reportado repetidamente como un factor de riesgo para SND. Se recomienda que los usuarios, especialmente aquellos que usan lentes por muchas horas, se realicen exámenes oculares regulares para evaluar la superficie corneal.
El diagnóstico de SND es principalmente clínico basado en los hallazgos de la lámpara de hendidura. Las imágenes son útiles para evaluar la extensión y profundidad de las lesiones, y para evaluar el impacto en la planificación quirúrgica como la cirugía de cataratas1)7).
| Método de examen | Hallazgos principales | Significado |
|---|---|---|
| Lámpara de hendidura | Nódulos subepiteliales gris azulados, distribución periférica media | Base para el diagnóstico definitivo1)2) |
| Topografía corneal | Irregularidad superficial, astigmatismo irregular, aplanamiento sobre los nódulos | Evaluación del impacto en el cálculo del poder del LIO1)7) |
| OCT de segmento anterior (AS-OCT) | Depósitos hiperreflectivos subepiteliales | Evaluación de profundidad y selección de técnica quirúrgica1)11) |
| Microscopía confocal in vivo (IVCM) | Estructuras fibrilares irregulares, pérdida de queratocitos | Evaluación patológica1)12) |
Es importante diferenciar de enfermedades que presentan nódulos subepiteliales1)2).
En una serie de casos de Kuan et al., se presentaron tres casos con nódulos corneales, con diagnósticos finales de queratitis estromal herpética, queratoconjuntivitis flictenular y SND, respectivamente 2). La diferenciación de los nódulos corneales se realiza combinando una historia clínica detallada (enfermedades oculares previas, traumatismos, uso de lentes de contacto, cirugía refractiva), hallazgos en la lámpara de hendidura (ubicación, color, presencia de vasos sanguíneos, sensibilidad corneal) y evaluación de la profundidad mediante AS-OCT 2). El curso temporal de la aparición también es importante; la SND progresa gradualmente durante meses a años, mientras que los nódulos infecciosos o inflamatorios se desarrollan y progresan en un período relativamente corto 2).
El tratamiento se selecciona de forma escalonada según la ubicación, el tamaño, la gravedad de los síntomas y el impacto en la función visual 1)4)7). La SND asintomática o localizada periféricamente a menudo solo requiere observación 1).
Para casos asintomáticos o leves, el tratamiento conservador es la base. Dado que el control de la enfermedad ocular superficial crónica subyacente está directamente relacionado con la prevención de la recurrencia, el manejo de la enfermedad primaria es la máxima prioridad 1)7).
Si los síntomas no mejoran con la terapia conservadora, o si los nódulos afectan el área pupilar causando pérdida de visión, se considera el tratamiento quirúrgico.
El tratamiento quirúrgico se selecciona según la profundidad de los nódulos. El Patrón de Práctica Preferida de Edema y Opacificación Corneal de la AAO también recomienda tres etapas para el manejo de la fibrosis subepitelial como la SND: desbridamiento epitelial (DE), queratectomía superficial (QS) y PTK 4).
Escisión de Nódulo / Queratectomía Superficial
Método: Sujetar el nódulo con pinzas y disecar y eliminar romamente a nivel de la membrana de Bowman 1)4). A veces se utiliza una cuchilla corneal como un cuchillo de golf para eliminar el epitelio anormal y el nódulo juntos.
Tasa de éxito: Solo la queratectomía superficial logra mejoría visual en aproximadamente el 90% de los casos 1). Postoperatoriamente, el aplanamiento corneal puede alterar el astigmatismo y el poder refractivo.
Trasplante de membrana amniótica combinado: Se considera efectivo el trasplante de membrana amniótica como adyuvante para promover la cicatrización y prevenir la opacidad corneal después de la queratectomía superficial 1).
Queratectomía Terapéutica con Láser Excímer (PTK)
Método: Se utiliza láser excímer para ablacionar uniformemente el tejido superficial incluyendo los nódulos 1)4). Se elige en casos con opacidad profunda o cuando la queratectomía superficial no proporciona un alisado adecuado.
Ventajas: Se obtiene una superficie corneal uniforme y lisa, mejorando la calidad óptica postoperatoria4).
Combinación con MMC: El uso combinado de mitomicina C (MMC) puede suprimir la opacidad corneal (haze) postoperatoria1)4).
Evaluación preoperatoria: La OCT de segmento anterior permite evaluar el grosor de los nódulos y opacidades profundas, y determinar la profundidad de la escisión11).
En la escisión de nódulos y PTK, el alisamiento con PTK se considera particularmente efectivo en casos donde persisten opacidades bajo la membrana de Bowman. La comprensión de la profundidad de la afectación mediante OCT de segmento anterior es importante para seleccionar la técnica quirúrgica.
En casos graves, es decir, aquellos con distribución nodular extensa e insuficiencia de células madre del limbo corneal con invasión conjuntival, se requiere la eliminación del epitelio conjuntival anómalo y la reconstrucción de la superficie ocular. Se selecciona el trasplante de limbo corneal o la epitelioplastia corneal, y en el postoperatorio se requiere terapia de mantenimiento a largo plazo que incluya gotas de esteroides tópicos para suprimir el rechazo, uso de lentes de contacto terapéuticas, tratamiento antiinflamatorio, inmunosupresión y protección del epitelio superficial. Además, en casos donde la opacidad se extiende al estroma profundo, puede ser necesaria la queratoplastia lamelar (DALK) o la queratoplastia penetrante (PKP), aunque no es frecuente1).
La recurrencia después del tratamiento quirúrgico es un problema importante en el manejo de la SND. En un estudio retrospectivo de 93 casos de Farjo et al., se observó recurrencia en aproximadamente el 22% durante un seguimiento medio de 61 meses6). Yoon y Park de Corea también reportaron casos de SND recurrente bilateral en Jpn J Ophthalmol, indicando una tendencia a mayor recurrencia en casos bilaterales y aquellos con comorbilidades sistémicas5).
La clave para prevenir la recurrencia es el manejo continuo de la enfermedad crónica de la superficie ocular subyacente1)5)7). El control de la blefaritis, la disfunción de las glándulas de Meibomio (MGD) y el ojo seco, la sedación de enfermedades inflamatorias, la corrección del uso de lentes de contacto y el manejo de la actividad de enfermedades sistémicas se considera que contribuyen a reducir las tasas de recurrencia postoperatoria. Paranjpe et al., en su revisión de estrategias de manejo, señalan que los nódulos ubicados más profundamente son más difíciles de eliminar y tienen mayor riesgo de recurrencia, y en tales casos, un enfoque de múltiples pasos que combine la queratectomía superficial con PTK para asegurar el alisamiento de la superficie corneal y la combinación de MMC para suprimir la recurrencia de la opacidad y la fibrosis es útil7). En su revisión, Maharana et al. también enfatizan que continuar con la terapia conservadora (lágrimas artificiales, esteroides, higiene palpebral) en el postoperatorio es esencial para suprimir la recurrencia9).
Para los pacientes con SND, se debe proporcionar orientación sobre el estilo de vida basada en que el epitelio alrededor de los nódulos es inestable. Es recomendable evitar frotarse los ojos con fuerza, el uso prolongado de lentes de contacto y la exposición al polvo o ambientes secos. Incluso si los síntomas son leves, se deben continuar las gotas antiinflamatorias y las lágrimas artificiales, y realizar exámenes regulares con lámpara de hendidura y topografía corneal para monitorear la evolución. Cuando se planifique una cirugía de cataratas, dado que los nódulos afectan la planificación quirúrgica, se recomienda tratar primero la SND para estabilizar la forma corneal antes de calcular el poder del LIO1)7).
La recurrencia después del tratamiento quirúrgico es un problema importante, con una recurrencia reportada en aproximadamente el 22% de los casos durante un seguimiento promedio de unos 5 años. La recurrencia tiende a ser más común en casos bilaterales y aquellos con enfermedades sistémicas subyacentes. El manejo persistente de las enfermedades de la superficie ocular de fondo como blefaritis, DGM y ojo seco es lo más importante para prevenir la recurrencia.
La patología de la SND se entiende como una serie de procesos fibróticos que comienzan con la ruptura de la membrana de Bowman y la membrana basal epitelial1)10).
Este proceso se repite mientras persistan la inflamación crónica de la superficie ocular subyacente o la estimulación mecánica, lo que lleva a un aumento en el número y tamaño de los nódulos.
Se cree que la formación de nódulos en la SND involucra tres factores: metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1)1).
En el epitelio corneal que recubre el nódulo, se observan células amplificadoras transitorias (transit amplifying cells) positivas para CK19, mientras que la expresión de CK3/12 (marcadores de células epiteliales completamente diferenciadas) y del marcador de células madre ABCG2 está reducida 1)12). Es decir, el epitelio sobre el nódulo se encuentra en un estado intermedio entre células madre y células completamente diferenciadas, lo que sugiere que una anomalía en la diferenciación epitelial podría estar involucrada en la formación del nódulo 1)12).
Histológicamente, el interior del nódulo es pobre en componentes celulares y está compuesto por fibras de colágeno dispuestas irregularmente, material hialino y material similar a la membrana basal 10). Parte de la capa de Bowman está ausente, y el tejido fibroso depositado sobre ella eleva el epitelio, observándose como un nódulo sobresaliente.
Cuando existe blefaritis crónica, disfunción de las glándulas de Meibomio (MGD) u ojo seco como antecedente de SND, la inestabilidad de la película lagrimal y las citocinas inflamatorias persistentes forman un círculo vicioso que promueve la formación de nódulos. La ruptura de la capa de Bowman y la activación de miofibroblastos pueden ocurrir repetidamente a menos que la enfermedad subyacente se resuelva. Por lo tanto, incluso si solo se extirpa el nódulo, es probable que recurra si la enfermedad primaria persiste. Como estrategia de tratamiento, es esencial combinar la terapia conservadora para controlar la enfermedad subyacente y la extirpación quirúrgica del nódulo 1)7)9).
El hallazgo de que las células epiteliales sobre el nódulo se encuentran en un estado de diferenciación intermedio apoya la visión de que la SND no es simplemente una fibrosis estromal, sino el resultado de una alteración de la homeostasis entre el epitelio, la capa de Bowman y el estroma 1)12). En la córnea normal, las células derivadas de las células madre epiteliales del limbo se diferencian y migran regularmente hacia el centro, pero sobre los nódulos de SND se cree que este proceso de diferenciación está parcialmente detenido, lo que lleva a una acumulación local de células amplificadoras transitorias. Este cambio epitelial podría proporcionar una base para promover la ruptura de la capa de Bowman subyacente y la fibrosis estromal.
En algunos casos familiares de SND se ha reportado un patrón de herencia autosómico dominante, y se han detectado mutaciones en el gen TGFBI, conocido por causar distrofia corneal, en algunos pacientes con SND 1). Se espera que, con los avances en el análisis genómico, se aclare aún más la relación entre la predisposición genética y la patogénesis de la SND.
En los últimos años, se han reportado asociaciones con diversas enfermedades sistémicas como el síndrome de Ehlers-Danlos, la enfermedad de Crohn, el síndrome de Kabuki, el síndrome de Kartagener, la dermatopatía pigmentosa reticular y la oftalmopatía tiroidea 1). Estas asociaciones pueden basarse en vías inflamatorias comunes o fragilidad del tejido conectivo, proporcionando una perspectiva para reconsiderar la SND no como una “degeneración localizada de la córnea” sino como una “manifestación de condiciones inflamatorias sistémicas en la superficie ocular”.
Se están acumulando reportes de casos de queratocono concurrente con SND 3). Tanto el queratocono como la SND comparten la ruptura de la capa de Bowman y la activación de los queratocitos estromales, y se ha señalado que pueden tener factores de riesgo comunes como la inflamación de la superficie ocular y la estimulación mecánica (frotamiento de ojos, uso de lentes de contacto) 3). Cuando se observa SND bilateral en pacientes jóvenes, se recomienda evaluar activamente la presencia de queratocono concurrente mediante Pentacam u OCT de segmento anterior.
La evaluación cuantitativa de la profundidad de los nódulos y la estructura interna mediante OCT de segmento anterior de ultra alta resolución y OCT de dominio espectral está avanzando 11), mejorando la precisión en la selección de la técnica quirúrgica. Al medir objetivamente el grosor, los bordes y el estado del estroma subyacente, se están estableciendo criterios para determinar si la queratectomía superficial es suficiente, si se necesita PTK o si se debe combinar con MMC. Además, la evaluación cuantitativa de las anomalías de diferenciación epitelial y los cambios en el plexo nervioso mediante IVCM puede aplicarse a la detección temprana de la patología y la evaluación de la eficacia del tratamiento 12). En el futuro, se espera que la combinación de estos hallazgos con la medición de enfermedades sistémicas y biomarcadores inflamatorios conduzca a la estratificación del riesgo y al tratamiento personalizado de la SND.
En algunas familias se ha reportado un patrón de herencia autosómico dominante, y se han detectado mutaciones en el gen TGFBI en algunos pacientes con SND. Sin embargo, la mayoría de los casos de SND son degeneraciones adquiridas secundarias a enfermedades crónicas de la superficie ocular, y los casos con causa genética son raros. La búsqueda de antecedentes genéticos se considera solo en casos de inicio temprano o antecedentes familiares fuertes.
