A degeneração nodular da córnea de Salzmann (Salzmann nodular degeneration; SND) é uma doença degenerativa progressiva não inflamatória da córnea, caracterizada pela formação de nódulos acinzentados a azul-acinzentados na região subepitelial sobre a membrana de Bowman1)9). Foi relatada pela primeira vez em 1925 pelo oftalmologista austríaco Maximilian Salzmann, e desde então classificada como “degeneração nodular de Salzmann”1). Os nódulos são compostos por substância hialina e tecido fibroso e, quando progridem, estendem-se ao centro da córnea, causando astigmatismo irregular e comprometimento visual1)10).
A prevalência é estimada em aproximadamente 1 em 2.420 pessoas, sendo uma doença rara1). A idade de início é bimodal, com picos nas décadas de 50 e 80 anos1). Em um estudo retrospectivo de Farjo et al. (93 casos), a idade média de início foi de cerca de 69 anos para homens e 52 anos para mulheres6). As mulheres representam 72-88% dos casos, e o envolvimento bilateral ocorre em 58-80%, com nódulos formados em ambos os olhos na maioria dos casos1).
Os nódulos ocorrem preferencialmente na periferia média da córnea, frequentemente dispostos em arco ao longo do limbo1). Podem ser únicos ou múltiplos, e em casos avançados podem ser encontrados 8 ou mais nódulos1). Em uma revisão abrangente de Maharana et al., a frequência de SND aumenta com a idade, e muitos casos assintomáticos passam despercebidos9). Em uma revisão de estratégias de manejo relatada por Paranjpe et al. com base na experiência do Bascom Palmer Eye Institute, a SND é considerada uma doença rara, mas clinicamente encontrada com certa frequência durante a triagem pré-operatória de catarata ou avaliação pré-operatória de cirurgia refrativa da córnea7).
Muitos casos de SND são degenerações adquiridas que ocorrem secundariamente a doenças crônicas da superfície ocular. As doenças de base classicamente conhecidas incluem:
Acredita-se que a inflamação crônica e o estímulo mecânico da superfície ocular induzam a ruptura da membrana de Bowman e da membrana basal epitelial, desencadeando a formação de nódulos 1).
Histologicamente, caracteriza-se por ruptura e desaparecimento da membrana de Bowman, com deposição de material hialino, tecido fibroso e proliferação de colágeno sobre ela 10). No interior dos nódulos, há escassez de componentes celulares, sendo constituídos por fibras colágenas dispostas irregularmente e material semelhante à membrana basal 1)10).
A maioria dos casos de SND ocorre como degeneração adquirida secundária a doenças crônicas da superfície ocular ou estímulo mecânico. Os principais fatores de risco são listados a seguir 1)7)8).
Nos últimos anos, relatos de associação com doenças sistêmicas têm se acumulado1). A maioria é bilateral, e ao encontrar SND bilateral inexplicada, recomenda-se investigar uma doença sistêmica subjacente.
Doenças do tecido conjuntivo e doenças de pele
Síndrome de Ehlers-Danlos: Compartilha fragilidade do tecido conjuntivo, e foi relatada como caso de recorrência de SND bilateral pós-LASIK1).
Dermatopatia pigmentar reticular: Distúrbio de pigmentação cutânea autossômico dominante, associado a nódulos corneanos extensos1).
Doenças inflamatórias, síndromes e doenças endócrinas
Doença de Crohn: Inflamação crônica do trato gastrointestinal, com relatos de caso de recorrência de SND associada à atividade da doença 1).
Síndrome de Kabuki: Síndrome de malformações múltiplas com SND na região médio-periférica de ambos os olhos relatada 1).
Síndrome de Kartagener: Com comprometimento do movimento ciliar, com relato de caso de SND em forma de fita na córnea inferior 1).
Oftalmopatia tireoidiana: Associação apontada através de inflamação crônica da superfície ocular 1).
Em alguns casos familiares, foi relatado padrão de herança autossômica dominante, e mutações no gene TGFBI, conhecido como gene causador de distrofia corneana, foram detectadas em alguns pacientes com SND 1). No entanto, a maioria dos SND são degenerações secundárias adquiridas, e a hereditariedade não é a causa principal.
O uso prolongado de lentes de contato tem sido repetidamente relatado como fator de risco para SND, causando irritação mecânica crônica e instabilidade do filme lacrimal. Usuários, especialmente os de longa duração, são recomendados a fazer exames oftalmológicos regulares para avaliação da camada superficial da córnea.
O diagnóstico de SND é baseado em achados clínicos à lâmpada de fenda. A imagem é útil para avaliar a extensão e profundidade da lesão, e seu impacto no planejamento cirúrgico, como cirurgia de catarata 1)7).
| Método de Exame | Principais Achados | Significado |
|---|---|---|
| Lâmpada de fenda | Nódulos subepiteliais acinzentados-azulados, distribuição médio-periférica | Base do diagnóstico definitivo 1)2) |
| Análise da topografia corneana | Irregularidade superficial, astigmatismo irregular, achatamento sobre os nódulos | Avaliação do impacto no cálculo do poder da lente intraocular 1)7) |
| OCT de segmento anterior (AS-OCT) | Depósitos hiperrefletivos subepiteliais | Avaliação da profundidade e escolha do procedimento cirúrgico 1)11) |
| Microscopia confocal in vivo (IVCM) | Estrutura fibrosa irregular, perda de ceratócitos | Avaliação patológica 1)12) |
É importante diferenciar de doenças que apresentam nódulos subepiteliais 1)2).
Na série de casos de Kuan, foram apresentados 3 casos com nódulos corneanos, com diagnósticos finais de ceratite estromal herpética, ceratoconjuntivite flictenular e SND 2). O diagnóstico diferencial de nódulos corneanos é feito combinando história detalhada (doenças oculares prévias, trauma, uso de lentes de contato, cirurgia refrativa), achados à lâmpada de fenda (localização, cor, presença de vasos, sensibilidade corneana) e avaliação de profundidade com AS-OCT 2). O curso temporal também é importante; a SND progride lentamente ao longo de meses a anos, enquanto nódulos infecciosos ou inflamatórios surgem e progridem em período relativamente curto 2).
O tratamento é selecionado gradualmente de acordo com a localização, tamanho, gravidade dos sintomas do nódulo e impacto na função visual 1)4)7). SND assintomática e limitada à periferia frequentemente requer apenas observação 1).
Em casos assintomáticos ou leves, o tratamento conservador é a base. Como o controle da doença crônica da superfície ocular subjacente está diretamente ligado à prevenção de recorrência, o manejo da doença primária é prioritário 1)7).
Se os sintomas não melhorarem com terapia conservadora, ou se o nódulo envolver a área pupilar e causar diminuição da visão, considere o tratamento cirúrgico.
O tratamento cirúrgico é selecionado de acordo com a profundidade do nódulo. O Padrão de Prática Preferido para Edema e Opacificação da Córnea da AAO também recomenda três estágios para o manejo da fibrose subepitelial representada pela distrofia nodular de Salzmann: desbridamento epitelial, ceratectomia superficial e ceratectomia fototerapêutica4).
Excisão de Nódulo e Ceratectomia Superficial
Método: O nódulo é segurado com pinça e dissecado rombamente no nível da membrana de Bowman e removido1)4). Às vezes, uma lâmina de córnea como um bisturi de golfe é usada para dissecar o epitélio anormal e o nódulo como uma unidade.
Taxa de sucesso: A ceratectomia superficial isolada proporciona melhora visual em cerca de 90% dos casos1). No pós-operatório, o astigmatismo e o poder refrativo podem mudar devido ao achatamento da curvatura corneana.
Transplante de membrana amniótica concomitante: O transplante de membrana amniótica adjuvante é considerado eficaz para promover a cicatrização da ferida e prevenir a opacidade corneana após ceratectomia superficial1).
Ceratectomia Fototerapêutica com Excimer Laser (PTK)
Método: O laser excimer é usado para remover tecido superficial incluindo o nódulo de forma uniforme1)4). Este método é escolhido em casos com opacidade que se estende profundamente ou quando a ceratectomia superficial não proporciona alisamento adequado.
Vantagens: Obtém-se uma superfície corneana uniforme e lisa, melhorando a qualidade óptica pós-operatória4).
Uso de MMC: O uso de mitomicina C (MMC) pode suprimir a opacidade corneana (haze) pós-operatória1)4).
Avaliação pré-operatória: A OCT de segmento anterior avalia a espessura dos nódulos e opacidades profundas, determinando a profundidade da excisão11).
Na excisão de nódulos e PTK, o alisamento com PTK é especialmente eficaz em casos com opacidade residual sob a membrana de Bowman. A seleção da técnica cirúrgica é importante com a determinação da profundidade por OCT de segmento anterior.
Em casos graves, ou seja, com distribuição extensa de nódulos e deficiência de células-tronco do limbo corneano com invasão conjuntival, é necessária a remoção do epitélio conjuntival anormal e reconstrução da superfície ocular. Transplante de limbo corneano ou ceratoepitelioplastia são opções, e no pós-operatório são necessários tratamentos de longo prazo como colírios de esteroides tópicos para supressão de rejeição, uso de lentes de contato terapêuticas, terapia anti-inflamatória, imunossupressão e proteção epitelial superficial. Em casos avançados com opacidade atingindo o estroma profundo, pode ser necessário transplante de córnea lamelar (DALK) ou transplante de córnea penetrante (PKP), mas não é frequente1).
A recorrência após tratamento cirúrgico é um desafio importante no tratamento da SND. Em um estudo retrospectivo de Farjo et al. com 93 casos, cerca de 22% apresentaram recorrência durante seguimento médio de 61 meses6). Yoon e Park da Coreia também relataram casos de SND com recorrência bilateral no Jpn J Ophthalmol, indicando tendência de maior recorrência em casos bilaterais e com doenças sistêmicas5).
A chave para a prevenção da recorrência é o manejo contínuo da doença crônica da superfície ocular subjacente1)5)7). O controle de blefarite, DGM, olho seco, sedação de doenças inflamatórias, correção do uso de lentes de contato e manejo da atividade de doenças sistêmicas acredita-se que contribuam para a redução da taxa de recorrência pós-operatória. Em uma revisão de estratégias de manejo, Paranjpe et al. afirmam que quanto mais profundos os nódulos, mais difícil a remoção e maior o risco de recorrência, e nesses casos, uma abordagem em múltiplas etapas combinando excisão superficial com PTK para garantir alisamento da superfície corneana e uso de MMC para suprimir haze e fibrose recorrente é útil7). A revisão de Maharana et al. também enfatiza que continuar a terapia conservadora (lágrimas artificiais, esteroides, higiene palpebral) no pós-operatório é essencial para suprimir a recorrência9).
Pacientes com SND devem receber orientações de vida considerando que o epitélio ao redor dos nódulos é instável. É recomendável evitar esfregar os olhos com força, uso prolongado de lentes de contato e exposição a poeira e ambientes secos. Colírios anti-inflamatórios e lágrimas artificiais devem ser continuados mesmo que os sintomas subjetivos sejam leves, e o acompanhamento regular com lâmpada de fenda e análise da topografia corneana deve ser realizado. Se a cirurgia de catarata for planejada, como os nódulos afetam o planejamento cirúrgico, recomenda-se tratar a SND primeiro para estabilizar a forma da córnea antes de calcular o poder da lente intraocular1)7).
A recorrência após o tratamento cirúrgico é um problema importante, com relatos de recorrência de cerca de 22% em um acompanhamento médio de 5 anos. Casos bilaterais e aqueles com doenças sistêmicas de base tendem a ter maior recorrência. O manejo persistente das doenças da superfície ocular subjacentes, como blefarite, DGM e olho seco, é o mais importante para a prevenção da recorrência.
A fisiopatologia da SND é entendida como uma série de processos fibróticos que começam com a ruptura da membrana de Bowman e da membrana basal epitelial1)10).
Esse processo se repete enquanto a inflamação crônica da superfície ocular e o estímulo mecânico subjacentes persistirem, levando ao aumento do número e tamanho dos nódulos.
Acredita-se que três fatores estejam profundamente envolvidos na formação de nódulos na SND: metaloproteinase-2 da matriz (MMP-2), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fator de crescimento transformador beta 1 (TGF-β1)1).
No epitélio da córnea sobre os nódulos, são encontradas células CK19-positivas de amplificação transitória, enquanto a expressão de CK3/12 (marcador de células epiteliais totalmente diferenciadas) e ABCG2 (marcador de células-tronco) está reduzida 1)12). Ou seja, o epitélio sobre os nódulos está em um estado intermediário entre células-tronco e células totalmente diferenciadas, sugerindo que a própria anormalidade de diferenciação epitelial pode estar envolvida na formação dos nódulos 1)12).
Histologicamente, o interior dos nódulos é pobre em componentes celulares, consistindo em fibras de colágeno dispostas irregularmente, substância hialina e substância semelhante à membrana basal 10). Parte da membrana de Bowman desaparece, e o tecido fibroso depositado sobre ela eleva o epitélio, sendo observado como nódulos salientes.
Se blefarite crônica, disfunção das glândulas de Meibômio ou olho seco estiverem na base da SND, a instabilidade do filme lacrimal e a persistência de citocinas inflamatórias formam um ciclo vicioso que promove a formação de nódulos. A ruptura da membrana de Bowman e a ativação de miofibroblastos podem ocorrer repetidamente se a doença de base não for resolvida. Portanto, mesmo que apenas os nódulos sejam removidos, se a doença original persistir, a recorrência é provável. Como estratégia de tratamento, é essencial combinar o controle da doença de base com terapia conservadora e remoção cirúrgica dos nódulos 1)7)9).
A descoberta de que as células epiteliais sobre os nódulos estão em um estado de diferenciação intermediária apoia a visão de que a SND não é meramente uma fibrose estromal, mas sim o resultado de uma ruptura da homeostase entre epitélio, membrana de Bowman e estroma 1)12). Na córnea normal, células derivadas de células-tronco do limbo se diferenciam e migram regularmente do limbo para o centro, mas sobre os nódulos da SND, acredita-se que esse processo de diferenciação pare parcialmente, e células de amplificação transitória se acumulam localmente. Essa alteração no lado epitelial pode formar a base que promove a ruptura da membrana de Bowman subjacente e a fibrose estromal.
Em alguns casos familiares de SND, foi relatado um padrão de herança autossômica dominante, e mutações no gene TGFBI, conhecido como gene causador de distrofia corneana, foram detectadas em alguns pacientes com SND 1). No futuro, espera-se que os avanços na análise genômica esclareçam ainda mais a relação entre a predisposição genética para SND e o mecanismo de patogênese.
Nos últimos anos, foram relatadas associações da SND com diversas doenças sistêmicas, como síndrome de Ehlers-Danlos, doença de Crohn, síndrome de Kabuki, síndrome de Kartagener, dermatopatia pigmentosa reticular e oftalmopatia tireoidiana 1). Essas associações podem ser baseadas em vias inflamatórias comuns ou fragilidade do tecido conjuntivo, oferecendo uma perspectiva para reconsiderar a SND não como uma “degeneração local ocular”, mas como um “fenômeno de inflamação sistêmica manifestado na superfície ocular”.
Relatos de casos sobre a associação entre ceratocone e SND estão se acumulando 3). Tanto o ceratocone quanto a SND compartilham a ruptura da membrana de Bowman e a ativação dos queratócitos, e foi sugerido que podem ter fatores de risco comuns, como inflamação da superfície ocular e estímulo mecânico (coçar os olhos, uso de lentes de contato) 3). Quando a SND bilateral ocorre em idade jovem, recomenda-se avaliar ativamente a presença de ceratocone com Pentacam ou OCT de segmento anterior.
A avaliação quantitativa da profundidade dos nódulos e da estrutura interna usando OCT de segmento anterior de altíssima resolução e OCT de domínio espectral está avançando 11), aumentando a precisão na escolha da técnica cirúrgica. Ao medir objetivamente a espessura dos nódulos, seus limites e o estado do estroma subjacente, critérios estão sendo desenvolvidos para determinar se a excise superficial isolada é suficiente, se PTK é necessária ou se o uso de MMC é indicado. Além disso, a avaliação quantitativa de anormalidades na diferenciação epitelial e mudanças no plexo nervoso usando IVCM pode ser aplicada para detecção precoce da doença e avaliação da eficácia do tratamento 12). No futuro, espera-se que a combinação com a medição de doenças sistêmicas e biomarcadores inflamatórios leve à estratificação de risco da SND e ao tratamento personalizado.
Um padrão de herança autossômica dominante foi relatado em algumas famílias, e mutações no gene TGFBI foram detectadas em alguns pacientes com SND. No entanto, a maioria dos casos de SND é degeneração adquirida secundária a doenças crônicas da superfície ocular, e casos com causa genética principal são raros. A investigação de antecedentes genéticos é considerada apenas em casos de início precoce ou forte histórico familiar.
