Salzmann nodüler kornea dejenerasyonu (Salzmann nodular degeneration; SND), Bowman membranı üzerinde subepitelyal alanda gri-beyaz ila mavi-gri nodüllerin oluştuğu ilerleyici, noninflamatuar bir kornea dejenerasyon hastalığıdır1)9). İlk kez 1925’te Avusturyalı göz doktoru Maximilian Salzmann tarafından rapor edilmiş ve o zamandan beri “Salzmann nodüler dejenerasyonu” olarak sınıflandırılmıştır1). Nodüller hyalin benzeri madde ve fibröz dokudan oluşur; ilerledikçe kornea merkezine uzanarak düzensiz astigmatizma ve görme bozukluğuna yol açar1)10).
Prevalans yaklaşık 2.420’de 1 olarak tahmin edilen nadir bir hastalıktır1). Başlangıç yaşı bimodal olup 50’li ve 80’li yaşlarda pik yapar1). Farjo ve ark.‘nın retrospektif çalışmasında (93 olgu) erkeklerde ortalama başlangıç yaşı yaklaşık 69, kadınlarda ise yaklaşık 52 olarak bildirilmiştir6). Cinsiyet oranı kadınlarda %72-88’dir ve bilateralite %58-80 oranında görülür; birçok olguda her iki gözde de nodüller oluşur1).
Nodüller sıklıkla korneanın orta periferinde yerleşir ve sıklıkla limbus boyunca arkuat bir düzen izler1). Tek veya çok sayıda olabilir; ilerlemiş olgularda 8’den fazla nodül görülebilir1). Maharana ve ark.‘nın kapsamlı derlemesinde, SND sıklığının yaşla birlikte arttığı ve asemptomatik olarak gözden kaçan önemli sayıda olgu olduğu belirtilmiştir9). Paranjpe ve ark.‘nın Bascom Palmer Göz Enstitüsü deneyimine dayanan yönetim stratejisi derlemesinde de SND nadir bir hastalık olarak kabul edilmekle birlikte, klinik olarak katarakt cerrahisi öncesi tarama ve kornea refraktif cerrahi öncesi değerlendirmede belirli bir sıklıkta karşılaşılan bir hastalık olarak tanımlanmıştır7).
Birçok SND olgusu, kronik oküler yüzey hastalıklarına sekonder gelişen edinsel bir dejenerasyondur. Klasik olarak aşağıdaki altta yatan hastalıklar bilinmektedir.
Bu kronik oküler yüzey inflamasyonu ve mekanik irritasyonun Bowman membranı ve epitelyal bazal membranda bozulmaya yol açarak nodül oluşumunu tetiklediği düşünülmektedir1).
Bilateral bildirimler %58-67 ile çoğunluğu oluşturur, ancak sadece tek gözde görülen vakalar da %30-40 oranında mevcuttur. Altta yatan hastalık MGD veya kuru göz gibi her iki gözde ortak ise bilateral olma eğilimi yüksektir; travma veya tek taraflı LASIK sonrası ise tek taraflı olma eğilimi gösterir.
Histolojik olarak, Bowman tabakasının yırtılması/kaybolması ve üzerinde hyalin benzeri madde, fibröz doku ve kollajen proliferasyonu birikimi karakteristiktir10). Nodüllerin içi hücresel olarak fakirdir ve düzensiz dizilmiş kollajen lifler ile bazal membran benzeri maddeden oluşur1)10).
SND vakalarının çoğu, kronik oküler yüzey hastalıkları veya mekanik irritasyona sekonder gelişen edinsel bir dejenerasyon olarak ortaya çıkar. Başlıca risk faktörleri aşağıda verilmiştir1)7)8).
Son yıllarda sistemik hastalıklarla birliktelik raporları birikmektedir 1). Çoğu bilateral olup, nedeni bilinmeyen bilateral SND görüldüğünde altta yatan sistemik hastalığın araştırılması önerilir.
Bağ dokusu hastalıkları ve cilt hastalıkları
Ehlers-Danlos sendromu: Bağ dokusu zayıflığını paylaşır ve LASIK sonrası bilateral SND nüksü olarak bildirilmiştir 1).
Dermatopathia pigmentosa reticularis: Otozomal dominant geçişli bir cilt pigmentasyon bozukluğu olup yaygın kornea nodülleri ile birliktelik gösterir 1).
İnflamatuar, sendromik ve endokrin hastalıklar
Crohn hastalığı: Gastrointestinal sistemin kronik inflamasyonu olup, SND nüksünün hastalık aktivitesi ile ilişkili olduğu olgu raporları mevcuttur1).
Kabuki sendromu: Çoklu malformasyon sendromu olup, bilateral orta periferik SND bildirilmiştir1).
Kartagener sendromu: Siliyer hareket bozukluğu ile birlikte, alt korneada alev şeklinde SND gösteren olgu raporları vardır1).
Tiroid göz hastalığı: Oküler yüzey kronik inflamasyonu aracılığıyla ilişki olduğu belirtilmektedir1).
Bazı ailesel vakalarda otozomal dominant kalıtım paterni bildirilmiş olup, kornea distrofisine neden olan gen olarak bilinen TGFBI genindeki mutasyonlar SND hastalarında tespit edilmiştir1). Bununla birlikte, SND vakalarının çoğu edinsel sekonder dejenerasyondur ve kalıtım ana neden değildir.
Uzun süreli kontakt lens kullanımı, kronik mekanik tahrişe ve gözyaşı tabakasının dengesizleşmesine neden olur ve SND için bir risk faktörü olarak tekrar tekrar rapor edilmiştir. Kullanıcıların, özellikle uzun süreli kullanıcıların, kornea yüzey tabakasının değerlendirilmesi için düzenli oftalmolojik muayene yaptırmaları önerilir.
SND tanısı temel olarak yarık lamba mikroskobu bulgularına dayanan klinik tanıdır. Görüntüleme, lezyonun yaygınlığını ve derinliğini değerlendirmek ve katarakt cerrahisi gibi cerrahi planlama üzerindeki etkiyi değerlendirmek için yararlıdır1)7).
| Test yöntemi | Ana bulgular | Önemi |
|---|---|---|
| Yarık lamba mikroskobu | Subepitelyal mavi-gri nodüller, orta periferik dağılım | Kesin tanının temeli1)2) |
| Kornea topografisi | Yüzey düzensizliği, düzensiz astigmatizma, nodül üzerinde düzleşme | GİL gücü hesaplamasına etki değerlendirmesi 1)7) |
| Ön segment OCT (AS-OCT) | Subepitelyal yüksek reflektif birikintiler | Derinlik değerlendirmesi ve cerrahi yöntem seçimi 1)11) |
| In vivo konfokal mikroskopi (IVCM) | Düzensiz fibril yapıları, keratosit kaybı | Patolojik değerlendirme 1)12) |
Subepitelyal nodüllerle prezente olan hastalıklardan ayırıcı tanı önemlidir 1)2).
Kuan ve arkadaşlarının vaka serisinde, kornea nodülü gösteren üç vaka sunulmuş ve sırasıyla herpetik stromal keratit, fliktenüler keratokonjonktivit ve SND tanıları konmuştur2). Kornea nodüllerinin ayırıcı tanısı ayrıntılı öykü (önceki göz hastalıkları, travma, kontakt lens kullanımı, refraktif cerrahi öyküsü), yarık lamba bulguları (nodülün yeri, rengi, damarlanma varlığı, kornea hissi) ve AS-OCT ile derinlik değerlendirmesi kombinasyonu ile yapılır2). Başlangıç zamanı da önemlidir: SND aylar ila yıllar içinde kademeli olarak ilerlerken, enfeksiyöz veya inflamatuar nodüller nispeten kısa sürede ortaya çıkar ve ilerler2).
Tedavi, nodülün yeri, boyutu, semptomların şiddeti ve görme fonksiyonuna etkisine göre aşamalı olarak seçilir1)4)7). Asemptomatik ve periferik sınırlı SND genellikle sadece takip gerektirir1).
Asemptomatik veya hafif vakalarda konservatif tedavi esastır. Altta yatan kronik oküler yüzey hastalığının kontrolü nüksün önlenmesinde doğrudan etkilidir, bu nedenle primer hastalığın yönetimi önceliklidir1)7).
Konservatif tedavi ile semptomlar düzelmezse veya nodül pupiller alanı etkileyerek görme azalmasına neden olursa cerrahi tedavi düşünülür.
Cerrahi tedavi nodülün derinliğine göre katmanlı olarak seçilir. AAO’nun Kornea Ödemi ve Opasifikasyonu Tercih Edilen Uygulama Paterninde, SND ile temsil edilen subepitelyal fibrozisin yönetimi için epitelyal debridman (ED), yüzeyel keratektomi (SK) ve PTK olmak üzere üç aşama önerilmektedir4).
Nodülektomi ve yüzeyel keratektomi
Yöntem: Nodül forsepsle tutulur ve Bowman membranı seviyesinde künt olarak disseke edilip çıkarılır1)4). Bazen golf bıçağı gibi bir kornea bıçağıyla anormal epitel ve nodül tek parça halinde sıyrılır.
Başarı oranı: Sadece yüzeyel keratektomi ile vakaların yaklaşık %90’ında görme iyileşmesi sağlanır1). Ameliyat sonrası kornea şeklinin düzleşmesiyle astigmatizma ve refraksiyon derecesi değişebilir.
Amniyon membran grefti eşliğinde: Yüzeyel keratektomi sonrası yara iyileşmesini hızlandırmak ve kornea opasitesini önlemek için yardımcı olarak amniyon membran grefti eklenen cerrahi yöntem etkili kabul edilir1).
Terapötik eksimer lazer keratektomi (PTK)
Yöntem: Eksimer lazerle nodülü içeren yüzeyel doku homojen olarak kazınır1)4). Opasitenin derine uzandığı veya yüzeyel kazımanın yeterli düzgünlüğü sağlayamadığı olgularda tercih edilir.
Avantajları: Düzgün ve pürüzsüz bir kornea yüzeyi elde edilir ve ameliyat sonrası optik kalite artar4).
MMC ile birlikte kullanım: Mitomisin C (MMC) ile birlikte kullanım, ameliyat sonrası kornea bulanıklığını (haze) baskılayabilir1)4).
Ameliyat öncesi değerlendirme: Ön segment OCT ile nodüllerin ve derin bulanıklıkların kalınlığı değerlendirilir ve eksizyon derinliği belirlenir11).
Nodül eksizyonu ve PTK sırasında, Bowman membranı altında bulanıklık kalan vakalarda PTK ile düzeltme özellikle etkilidir. Cerrahi yöntem seçiminde ön segment OCT ile derinliğin değerlendirilmesi önemlidir.
Şiddetli vakalarda, yani yaygın nodül dağılımı ve korneal limbal kök hücre yetmezliği ile birlikte konjonktival invazyon olan vakalarda, anormal konjonktival epitelin soyulması ve oküler yüzey rekonstrüksiyonu gereklidir. Korneal limbal transplantasyon veya epitelyal keratoplasti seçilir ve ameliyat sonrası red reaksiyonunu baskılamak için topikal steroid damlaları, terapötik kontakt lens kullanımı, antiinflamatuar tedavi, immünosupresyon ve yüzey epitel koruması gibi uzun süreli bakım tedavileri gerekir. Ayrıca, ilerlemiş ve derin stromaya bulanıklık yayılmış vakalarda lameller keratoplasti (DALK) veya penetran keratoplasti (PKP) gerekebilir, ancak bu sık değildir1).
Cerrahi tedavi sonrası nüks, SND tedavisinde önemli bir sorundur. Farjo ve arkadaşlarının 93 vakalık retrospektif çalışmasında, ortalama 61 aylık takipte yaklaşık %22 oranında nüks gözlenmiştir6). Kore’den Yoon ve Park da Jpn J Ophthalmol’da bilateral nüks eden SND vakaları bildirmiş ve bilateral vakalar ile sistemik hastalık birlikteliği olanlarda nüksün daha fazla olduğunu göstermiştir5).
Nüksü önlemenin anahtarı, altta yatan kronik oküler yüzey hastalığının sürekli yönetimidir1)5)7). Blefarit, MGD ve kuru göz kontrolü, inflamatuar hastalıkların yatıştırılması, kontakt lens kullanımının düzeltilmesi ve sistemik hastalık aktivitesinin yönetimi, ameliyat sonrası nüks oranını azaltmaya yardımcı olabilir. Paranjpe ve arkadaşları yönetim stratejileri incelemelerinde, nodül ne kadar derinde yer alırsa çıkarılmasının o kadar zor olduğunu ve nüks riskinin arttığını, bu durumda yüzeyel eksizyonun PTK ile birleştirilerek kornea yüzeyinin düzeltilmesi ve MMC ile birlikte kullanımın haze ve fibrozis nüksünü baskılamada çok aşamalı bir yaklaşımın faydalı olduğunu belirtmişlerdir7). Maharana ve arkadaşlarının derlemesinde de ameliyat sonrası konservatif tedavinin (suni gözyaşı, steroidler, göz kapağı hijyeni) devam ettirilmesinin nüksü önlemede vazgeçilmez olduğu vurgulanmıştır9).
SND hastalarına, nodül çevresindeki epitelin stabil olmadığı dikkate alınarak yaşam tarzı önerileri verilmelidir. Güçlü göz ovuşturma, uzun süreli kontakt lens kullanımı, toz ve kuru ortama maruziyetten kaçınılması önerilir. Antiinflamatuar damlalar ve suni gözyaşları, semptomlar hafif olsa bile sürekli kullanılmalı ve düzenli yarık lamba muayenesi ve kornea topografisi ile takip yapılmalıdır. Katarakt cerrahisi planlanıyorsa, nodüller cerrahi planı etkilediğinden, öncelikle SND tedavisi yapılarak kornea şeklinin stabilize edilmesi ve ardından göz içi lens gücü hesaplaması yapılması önerilir1)7).
Cerrahi tedavi sonrası nüks önemli bir konudur ve ortalama 5 yıllık takipte yaklaşık %22 nüks bildirilmiştir. Bilateral vakalar ve sistemik hastalık zemininde olan vakalarda nüks daha sıktır. Blefarit, MGD, kuru göz gibi altta yatan oküler yüzey hastalıklarının sabırla yönetilmesi nüksün önlenmesinde en önemli faktördür.
SND’nin patofizyolojisi, Bowman membranı ve epitel bazal membranının bozulmasıyla başlayan bir fibrozis süreci olarak anlaşılmaktadır1)10).
Bu süreç, altta yatan kronik oküler yüzey inflamasyonu ve mekanik stimülasyon devam ettiği sürece tekrarlanır ve nodül sayısında artışa ve nodül boyutunda büyümeye yol açar.
SND’de nodül oluşumunda matriks metalloproteinaz-2 (MMP-2), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve transforme edici büyüme faktörü beta1 (TGF-β1) olmak üzere üç faktörün derinlemesine rol oynadığı düşünülmektedir1).
Nodüller üzerindeki kornea epitelinde CK19 pozitif geçici amplifiye edici hücreler (transit amplifying cell) bulunurken, tamamen farklılaşmış epitel hücrelerinin belirteci olan CK3/12 ve kök hücre belirteci ABCG2’nin ekspresyonu azalmıştır1)12). Yani, nodül üzerindeki epitel ne kök hücre ne de tamamen farklılaşmış hücre olan bir ara durumdadır ve epitelin kendisindeki farklılaşma anormalliğinin nodül oluşumunda rol oynayabileceği düşünülmektedir1)12).
Histolojik olarak, nodül içi hücresel açıdan fakirdir ve düzensiz dizilmiş kollajen lifleri, hiyalin benzeri madde ve bazal membran benzeri maddeden oluşur10). Bowman tabakasının bir kısmı kaybolmuştur ve üzerine çöken fibrotik doku epiteli yukarı kaldırarak kabarık nodüller olarak gözlenir.
SND’nin zemininde kronik blefarit, MGD veya kuru göz varsa, gözyaşı tabakasının dengesizliği ve inflamatuar sitokinlerin devamlılığı nodül oluşumunu hızlandıran bir kısır döngü oluşturur. Bowman tabakasının bozulması ve miyofibroblast aktivasyonu, altta yatan hastalık çözülmediği sürece tekrar tekrar meydana gelebilir. Bu nedenle, sadece nodülün çıkarılması, primer hastalık devam ederse nüks etme eğilimindedir. Tedavi stratejisinde, konservatif tedavi ile primer hastalığın kontrolü ve cerrahi nodül çıkarılmasının her ikisi de esastır1)7)9).
Nodül üzerindeki epitel hücrelerinin ara farklılaşma durumunda olduğu bulgusu, SND’yi sadece stromal fibrozis değil, epitel, Bowman tabakası ve stroma arasındaki homeostaz bozukluğunun bir sonucu olarak konumlandıran görüşü desteklemektedir1)12). Normal korneada, limbustan merkeze doğru epitel kök hücre kaynaklı hücreler düzenli olarak farklılaşır ve göç eder, ancak SND nodülünde bu farklılaşma süreci kısmen durur ve geçici amplifiye edici hücreler lokal olarak birikir. Epitel tarafındaki bu değişiklik, alttaki Bowman tabakasının bozulmasını ve stromal fibrozisi kolaylaştıran bir zemin oluşturabilir.
Bazı ailesel SND vakalarında otozomal dominant kalıtım paterni bildirilmiştir ve kornea distrofisinin sorumlu geni olarak bilinen TGFBI genindeki mutasyonlar SND hastalarında tespit edilmiştir 1). Gelecekte, genomik analizlerdeki ilerlemelerle SND’ye yatkınlık ve patogenez mekanizması arasındaki ilişkinin daha da netleşmesi beklenmektedir.
Son yıllarda, Ehlers-Danlos sendromu, Crohn hastalığı, Kabuki sendromu, Kartagener sendromu, Dermatopathia pigmentosa reticularis, tiroid oftalmopatisi gibi çeşitli sistemik hastalıklarla birliktelik bildirilmiştir 1). Bu ilişkiler, ortak inflamatuar yollar veya bağ dokusu kırılganlığına bağlı olabilir ve SND’yi “gözün lokal dejenerasyonu” yerine “sistemik inflamatuar durumun oküler yüzeyde ortaya çıkan bir fenomeni” olarak yeniden değerlendiren bir bakış açısı sunmaktadır.
Keratoconus ve SND birlikteliğine dair vaka raporları birikmektedir 3). Keratokonus ve SND’nin her ikisi de Bowman membranının yırtılması ve korneal stromal keratositlerin aktivasyonunu paylaşır ve oküler yüzey inflamasyonu ve mekanik stimülasyon (göz ovuşturma, kontakt lens kullanımı) gibi ortak risk faktörlerine sahip olabileceği belirtilmektedir 3). Genç yaşta bilateral SND görüldüğünde, keratokonus birlikteliğinin Pentacam veya ön segment OCT ile aktif olarak değerlendirilmesi önerilir.
Ultra yüksek çözünürlüklü ön segment OCT ve spektral domain OCT kullanılarak nodül derinliği ve iç yapının kantitatif değerlendirmesi ilerlemektedir 11) ve cerrahi yöntem seçiminin doğruluğunu artırmaktadır. Nodüllerin kalınlığı, sınırları ve arka plan stromasının durumunun objektif ölçümüyle, yüzeyel keratektominin yeterli olup olmadığı, PTK gerekip gerekmediği veya MMC kullanımı gerekip gerekmediğine dair karar kriterleri geliştirilmektedir. Ayrıca, IVCM ile epitelyal diferansiyasyon anormallikleri ve sinir pleksus değişikliklerinin kantitatif değerlendirmesi, hastalığın erken tespiti ve tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde uygulanabilir 12). Gelecekte, altta yatan sistemik hastalıklar ve inflamatuar biyobelirteçlerin ölçümüyle birleştirilerek SND’de risk sınıflandırması ve kişiselleştirilmiş tedaviye yol açması beklenmektedir.
Bazı ailelerde otozomal dominant kalıtım paterni bildirilmiş ve TGFBI gen mutasyonları SND hastalarında tespit edilmiştir. Bununla birlikte, SND vakalarının çoğu kronik oküler yüzey hastalıklarına sekonder edinsel dejenerasyondur ve genetiğin ana neden olduğu vakalar nadirdir. Yalnızca genç yaşta başlangıç veya güçlü aile öyküsü varlığında genetik arka plan araştırması düşünülür.
