Sindrome delle palpebre flosce (Floppy Eyelid Syndrome)

Punti chiave di questa malattia

• La sindrome della palpebra flaccida (FES) è una sindrome caratterizzata da lassità della palpebra superiore con facile eversione e congiuntivite papillare cronica ¹⁾
• È stata descritta per la prima volta da Culbertson e Ostler nel 1981 ¹⁾
• La prevalenza negli adulti è riportata tra il 3,8% e il 15,8%, più comune negli uomini obesi di mezza età, ma si verifica anche in donne e bambini ²⁾
• L’associazione più forte è con l’apnea ostruttiva del sonno (OSA), presente fino al 100% dei pazienti con FES ⁷⁾
• Sono riportate complicanze oculari come cheratocono e glaucoma, e associazioni sistemiche con obesità, ipertensione e diabete ^2,4)
• La terapia conservativa (lacrime artificiali, schermo oculare notturno, CPAP) è di prima linea; in caso di fallimento si esegue un intervento chirurgico come il lateral tarsal strip ²⁾
• Si raccomanda lo screening per questa sindrome nei pazienti con infiammazione cronica della superficie oculare ²⁾

1. Cos’è la sindrome della palpebra flaccida?

La sindrome della palpebra flaccida (FES) è stata descritta per la prima volta nel 1981 da Culbertson e Ostler in 11 uomini obesi di mezza età ¹⁾. È caratterizzata da un tarso della palpebra superiore sottile e molle (gommoso), facile eversione con trazione verso l’alto e congiuntivite papillare cronica ¹⁾.

La definizione di FES è «la combinazione di iperlassità palpebrale e congiuntivite papillare reattiva» ²⁾. L’iperlassità palpebrale è dovuta a un rimodellamento del tessuto connettivo proprio del tarso e differisce per patogenesi dalla dermatochalasi, ptosi e blefarocalasi legate all’età ²⁾.

I concetti simili correlati alla FES sono riassunti di seguito ²⁾.

Termine	Definizione
FES (caso tipico)	Associato a obesità/OSAS, congiuntivite papillare, comune negli uomini di mezza età
Sindrome della palpebra lassa (LES)	Lassità palpebrale + reazione congiuntivale, indipendentemente da età, sesso e BMI
Condizione di palpebra lassa	Lassità palpebrale senza segni congiuntivali

Q Qual è la differenza tra FES e sindrome della palpebra lassa?

A

La FES è un sottogruppo tipico fortemente associato a obesità e sindrome delle apnee ostruttive del sonno (OSAS), con congiuntivite papillare. La sindrome della palpebra lassa (LES) è un concetto più ampio che include lassità palpebrale e alterazioni congiuntivali reattive, indipendentemente da età, sesso e BMI. Clinicamente, i due spesso si sovrappongono e non esiste ancora un consenso.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

I principali disturbi sono sensazione di corpo estraneo, lacrimazione, secchezza, secrezione mucosa, arrossamento, fotosensibilità, gonfiore palpebrale e riduzione della vista ^2,3). I sintomi sono più intensi al risveglio, riflettendo l’eversione della palpebra lassa contro il cuscino durante il sonno, che causa irritazione meccanica della cornea e della congiuntiva ^1,2). Il lato colpito tende a corrispondere al lato preferito per dormire ¹⁾.

Q Perché i sintomi della FES sono più forti al mattino?

A

Ciò è dovuto al fatto che la palpebra superiore rilassata durante il sonno si ribalta a contatto con il cuscino o altri oggetti, esponendo la cornea e la congiuntiva a una diretta irritazione meccanica. La coincidenza tra il lato preferito per dormire e il lato affetto è spiegata da questo meccanismo.

Reperti alla lampada a fessura

I principali reperti all’esame con lampada a fessura sono mostrati nella tabella seguente.

Reperto	Caratteristica
Congiuntivite papillare	Si verifica prevalentemente sulla congiuntiva tarsale superiore, reperto definente la FES
Cheratopatia puntata superficiale	Reperto corneale più comune, diffuso
Cicatrice corneale e neovascolarizzazione	Osservato nei casi gravi
Ptosi delle ciglia (lash ptosis)	Reperto associato a diminuzione dell’elastina
Disfunzione delle ghiandole di Meibomio (MGD)	Ridotta produzione lipidica e dilatazione dei dotti

La congiuntivite papillare della congiuntiva tarsale superiore è il reperto più caratteristico della FES ¹⁾. Per quanto riguarda la cornea, sono state riportate diverse complicanze come cheratopatia puntata superficiale, cicatrici corneali e cheratocono ^2,11).

Dinamica lacrimale

Si osservano un aumento del tasso di evaporazione lacrimale, un ritardo nella clearance lacrimale, un aumento della MMP-9 lacrimale e una riduzione del contenuto lipidico ²⁾. Anche la blefarite e la MGD sono frequentemente associate ^8,9).

3. Epidemiologia

La prevalenza negli adulti è riportata tra il 3,8% e il 15,8% ²⁾. Il ritardo mediano nella diagnosi è di 17 mesi dalla prima visita ⁴⁾ e molti casi rimangono non diagnosticati come infiammazione cronica della superficie oculare.

L’età media di insorgenza è di 45-55 anni, ma sono stati segnalati anche casi pediatrici ^1,2). Inizialmente descritta solo nei maschi, il 25-37% dei casi sono femmine ²⁾. In uno studio di popolazione su 4.737 soggetti di età compresa tra 45 e 69 anni, la prevalenza era del 6,7% nei maschi e del 14,6% nelle femmine, con una frequenza più elevata nelle femmine ¹²⁾.

I rapporti che supportano una correlazione positiva con il BMI (indice di massa corporea) e quelli che la negano sono contrastanti ^2,4), mentre l’associazione con il fumo è negativa ⁴⁾.

Associazione con l’apnea ostruttiva del sonno (OSA)

L’OSA è la malattia sistemica più fortemente associata alla FES.

• Prevalenza di OSA nei pazienti con FES: fino al 100% ⁷⁾
• Prevalenza di FES nei pazienti con OSA: 4,5-18% ^6,7)
• OR pooled non aggiustato per la coesistenza FES/OSA in dati di oltre 600 pazienti: 4,1 ²⁾

Lo studio prospettico di Chambe et al. (127 pazienti) ha confermato un’alta frequenza di OSA nei pazienti con FES ⁵⁾, e Muniesa et al. hanno anche riportato un’associazione indipendente tra FES e OSA ⁶⁾.

4. Malattie associate e complicanze

Complicanze oculari

Il cheratocono è la complicanza oculare più nota. Dopo il primo rapporto nel 1982, Culbertson & Tseng hanno riportato che nella FES possono verificarsi complicanze corneali, incluso il cheratocono ¹¹⁾. Il lato preferenziale del cheratocono è lo stesso del lato preferito del sonno del paziente ¹¹⁾, ed è stato dimostrato un aumento anomalo delle fibre di oxitalano in entrambe le malattie ¹⁰⁾. Un aumento della MMP-9 nel liquido lacrimale si osserva anche sia nella FES che nel cheratocono ⁸⁾.

Per quanto riguarda l’associazione con il glaucoma, i pazienti con FES hanno una prevalenza più elevata di glaucoma anche dopo la correzione dell’IMC ²⁾, e la FES potrebbe essere uno strumento di screening per il glaucoma nella popolazione con OSA ²⁾.

Altre complicanze riportate includono la lussazione spontanea del globo oculare ²⁾ e la blefarocalasi ²⁾.

Complicanze sistemiche

Apnea ostruttiva del sonno (OSA)

Malattia associata più importante. Fino al 100% dei pazienti con FES presenta OSA ⁷⁾.

Screening: In tutti i pazienti con FES, valutare la scala di sonnolenza di Epworth e l’anamnesi per OSA. In caso di punteggio >10 o sintomi, considerare la PSG (polisonnografia notturna) ²⁾.

Malattie sistemiche correlate all'obesità

Sono state riportate associazioni con ipertensione, cardiopatia ischemica e diabete ^3,4).

Altre: Sono state descritte anche comorbidità con malattia da reflusso gastroesofageo, asma, insufficienza renale cronica, ipercolesterolemia e schizofrenia ⁴⁾.

Malattie ereditarie del tessuto connettivo

È stata riportata un’associazione con la sindrome di Ehlers-Danlos (mutazioni COL5A1/COL5A2) ²⁾.

Altre: Sono state riportate anche comorbidità di FES con pachidermoperiostosi e cutis laxa ²⁾.

Q Lo screening per OSA è necessario nei pazienti con FES?

A

Poiché secondo i rapporti fino al 100% dei pazienti con FES presenta OSA, lo screening è raccomandato in tutti i pazienti. Chiedere informazioni su russamento, sonnolenza diurna e risvegli notturni e valutare il punteggio di Epworth (ESS). In caso di punteggio >10 o sintomi sospetti, considerare la polisonnografia notturna (PSG).

5. Fisiopatologia

Istopatologia

Le alterazioni del tarso costituiscono la lesione centrale di questa malattia. Si osserva una diminuzione della quantità di elastina (prima segnalazione di Netland et al. 1994)⁹⁾, un aumento delle fibre di oxitalano ed elaunina e una riduzione del contenuto totale di elastina^8,9,10). MMP-7 e MMP-9 sono aumentate nell’epitelio congiuntivale, nello stroma tarsale e nelle pareti vascolari, e vengono rilevate anche in aree senza infiammazione⁸⁾. Per quanto riguarda le alterazioni del collagene, inizialmente erano considerate normali, ma Ezra et al. hanno riportato un aumento dell’immunocolorazione del collagene di tipo I e III¹⁰⁾.

Nelle ghiandole di Meibomio si osservano ridotta produzione lipidica, dilatazione dei dotti, ostruzione e formazione di granulomi^8,9). I fibroblasti derivati da FES presentano un’elevata contrattilità intrinseca e una soglia aumentata allo stress esterno²⁾.

La congiuntiva presenta infiltrazione neutrofila, diminuzione delle cellule caliciformi, cheratinizzazione e fuoriuscita di mucina^1,8).

La cornea mostra una riduzione dell’isteresi corneale (CH) e la diminuita capacità di deformazione elastica aumenta il rischio di cheratocono e glaucoma²⁾.

Ipotesi eziologiche

Ipotesi meccanica (Culbertson & Ostler 1981): Questa ipotesi suggerisce che l’eversione palpebrale durante il sonno provochi uno stimolo meccanico, portando a infiammazione e rimodellamento tarsale¹⁾. Come per tendini e legamenti, il carico meccanico aumenta il turnover delle proteine della matrice extracellulare e delle MMP²⁾.

Ipotesi ischemia-riperfusione (Culbertson & Tseng 1994): Questa ipotesi suggerisce che l’ischemia locale in posizione laterale o prona, insieme all’aumento di MMP-2 e allo stress ossidativo durante la riperfusione, degradi il tessuto connettivo¹¹⁾. Nell’OSA, l’ipossia sistemica intermittente aumenta MMP-9 e leptina, favorendo la degradazione delle fibre elastiche^2,8).

Ipotesi della leptina: L’iperleptinemia aumenterebbe l’espressione di MMP-9 in modo dose-dipendente, contribuendo alla patogenesi sia di FES che di OSA²⁾.

Predisposizione genetica: La presenza di FES nella sindrome di Ehlers-Danlos (anomalia della sintesi del collagene di tipo V) suggerisce un coinvolgimento genetico²⁾.

Ipotesi infiammatoria: La coesistenza di MGD, malattie autoimmuni e rosacea suggerisce il coinvolgimento di vie infiammatorie, ma l’infiltrazione di cellule infiammatorie nello stroma tarsale è scarsa¹⁰⁾.

6. Diagnosi e metodi di esame

Diagnosi clinica

La FES è una diagnosi clinica; non esistono marcatori di laboratorio specifici²⁾. Il test di eversione palpebrale è la manovra diagnostica più importante. Si trae la palpebra superiore verso l’alto e lateralmente, si chiede al paziente di guardare in basso, e in presenza di facile eversione e congiuntivite papillare si diagnostica clinicamente la FES²⁾.

In tutti i pazienti si eseguono esame con lampada a fessura, misurazione della pressione intraoculare, acuità visiva, colorazione con fluoresceina e test lacrimali (BUT, Schirmer, InflammaDry) ²⁾. Se si sospetta cheratocono, si esegue retinoscopia e topografia corneale ²⁾.

Valutazione quantitativa della lassità palpebrale

Distanza di trazione palpebrale orizzontale

Palpebra superiore >5 mm, palpebra inferiore >6 mm indica lassità ²⁾.

Classificazione di Fox et al.: <6 mm = Grado 0 / 6-8 mm = Grado 1 / 9-11 mm = Grado 2 / 12-15 mm = Grado 3 / >15 mm = Grado 4 ²⁾.

Distanza di sollevamento palpebrale verticale

Una differenza tra posizione di riposo e sollevamento massimo di 15–25 mm suggerisce fortemente FES (McNab) ⁷⁾.

Sredkova riporta un cut-off di >11 mm ²⁾.

Il confronto della distanza di trazione palpebrale anteriore mostra una media di 11,72 mm negli occhi asintomatici contro 17,09 mm in quelli sintomatici, significativamente più alta ²⁾.

Classificazione di gravità

Classificazione (fonte)	Grado 0	Grado 1	Grado 2	Grado 3
Chambe et al.5)	Normale	Lassità palpebrale superiore asintomatica	Congiuntivite papillare + lassità	Grado 2 + eversione alla trazione orizzontale
Manovra di sollevamento della palpebra superiore2)	Congiuntiva non esposta	Esposizione congiuntivale < 1/3 (lieve)	Esposizione da 1/3 a 1/2 (moderata)	Esposizione > 1/2 (grave)

Q Quali esami sono necessari per la diagnosi di FES?

A

La FES è una diagnosi clinica senza marcatori specifici. Il test di eversione della palpebra superiore e la conferma della congiuntivite papillare sono fondamentali, con una distanza di trazione orizzontale > 5 mm come indicatore di lassità. In tutti i casi si eseguono lampada a fessura, colorazione con fluoresceina ed esame lacrimale. Inoltre, per la valutazione dell’OSA si utilizza la scala di sonnolenza di Epworth; un punteggio > 10 giustifica una PSG.

7. Diagnosi differenziale

Le malattie clinicamente confuse con la FES sono elencate nella tabella seguente.

Malattia	Differenza dalla FES
Dermatochalasis (lassità cutanea)	Lassità cutanea, tarso normale. Nessuna lassità al test di eversione palpebrale
Ptosi palpebrale	Riduzione della MRD1 dovuta a alterazione dell’aponeurosi del muscolo elevatore. La flessibilità del tarso è conservata
Blefarocalasi	Esordio in giovane età. Anamnesi di edema palpebrale ricorrente, che porta a lassità secondaria
Cheratocongiuntivite limbica superiore (SLK)	Colorazione positiva alla fluoresceina al limbo superiore. Non associata a lassità palpebrale
Congiuntivite allergica	Presenza di alterazioni papillari. Diagnosi differenziale tramite anamnesi dettagliata (stagionale/allergene) e test di eversione

La dermatochalasis è una lassità cutanea con tarso normale, facilmente differenziabile con il test di eversione palpebrale. La ptosi è caratterizzata da riduzione della MRD1 e anomalia dell’aponeurosi dell’elevatore, che differisce dalla congiuntivite papillare e dalla lassità tarsale della FES.

8. Trattamento

Terapia conservativa (prima scelta)

La terapia conservativa è la prima scelta per la FES e combina i seguenti metodi ^1,2).

• Instillazione frequente di lacrime artificiali (lubrificazione aggressiva) ²⁾
• Applicazione di unguento oftalmico prima di coricarsi ²⁾
• Schermo oculare notturno (eye shield) o taping palpebrale: impedisce fisicamente il ribaltamento delle palpebre durante il sonno ^1,2)
• Consigli sulla posizione nel sonno: non dormire sul lato affetto, si raccomanda la posizione supina ¹⁾
• Collirio antinfiammatorio a breve termine (collirio steroideo, ecc.): utilizzato in caso di infiammazione oculare superficiale marcata ²⁾
• Consigli per la perdita di peso: in caso di obesità associata ³⁾

Punti chiave del trattamento conservativo

Lo schermo oculare notturno e il taping palpebrale sono misure fisiche per prevenire il ribaltamento delle palpebre rilassate a contatto con il cuscino durante il sonno. In caso di OSA associato, l’uso concomitante con la terapia CPAP produce un effetto sinergico.

Terapia CPAP (in caso di OSA associato)

Quando la FES è associata a OSA, la CPAP (pressione positiva continua delle vie aeree) è efficace anche per i sintomi della FES ^2,15). In report di casi è stata riportata remissione completa dei sintomi e segni oculari dopo 4 giorni – 4 anni di uso di CPAP ²⁾.

In uno studio prospettico di Acar et al. (2014), dopo 18 mesi di CPAP in pazienti con OSA da moderato a grave, il grado di FES, OSDI, BUT, valore di Schirmer e colorazione corneale con fluoresceina sono migliorati in modo statisticamente significativo ¹⁵⁾. Tuttavia, all’inizio della CPAP può verificarsi un temporaneo peggioramento dei sintomi di occhio secco, pertanto è necessaria una spiegazione ¹⁵⁾.

McNab ha riportato un miglioramento della congiuntivite papillare e della lassità palpebrale nella FES con la combinazione di CPAP e palatofaringoplastica ⁷⁾. Nel 21% degli utilizzatori di CPAP (14/67 casi) è stata osservata irritazione oculare dovuta a perdite d’aria intorno alla maschera, pertanto è importante verificare la vestibilità della maschera ²⁾.

L’effetto di altri trattamenti per l’OSA (dispositivo di avanzamento mandibolare, chirurgia bariatrica, stimolatore delle vie aeree superiori, chirurgia palatofaringea) sulla FES non è ancora stabilito ²⁾.

Trattamento chirurgico

I casi che non rispondono al trattamento conservativo e alla terapia CPAP sono indicazioni chirurgiche ²⁾.

Metodo del lateral tarsal strip (LTS)

Questa tecnica consiste nel creare uno strip tarsale dal foglietto posteriore dopo cantotomia laterale e suturarlo al periostio (con o senza lembo periostale) del margine orbitario laterale ²⁾. Burkat & Lemke (2005) hanno eseguito LTS in 70 casi di FES non OSA (tutte e 4 le palpebre) e hanno riportato miglioramento dei sintomi nel 91% e stabilità di fissaggio a lungo termine nel 97,5% ¹³⁾. La cicatrice è nascosta nel solco cantale laterale, con un alto risultato estetico ²⁾.

Resezione cuneiforme a tutto spessore (Full-thickness wedge excision: FTWE)

Questa tecnica prevede un’incisione verticale nel terzo laterale della palpebra, una resezione pentagonale a tutto spessore seguita da sutura stratificata ²⁾. Nel 91% (20/22 casi) è stato confermato un miglioramento del numero di cellule caliciformi e della morfologia cellulare alla citologia per impressione ²⁾, ed è stato anche riportato un miglioramento secondario della ptosi (aumento medio del MRD di 1,3 mm) ²⁾. Tuttavia, esiste il rischio di cicatrice verticale e per difetti superiori a 3 mm sono necessarie modifiche ²⁾.

Confronto dei risultati a lungo termine

Nello studio di Ezra et al. (2010) su 101 casi con follow-up a lungo termine, il tasso medio di recidiva complessivo dopo intervento è stato del 44% ¹⁴⁾. LTS e la plicatura cantale mediale/laterale hanno mostrato tassi di sopravvivenza a lungo termine significativamente migliori rispetto a FTWE ¹⁴⁾, e FTWE, a causa dell’alto tasso di recidiva (25,6-60,6%), non è attualmente raccomandata ¹⁴⁾.

Tecnica chirurgica	Vantaggi	Svantaggi	Note
LTS	Cicatrice estetica, stabilità di fissaggio a lungo termine nel 97,5% 13)	Limitato alla chirurgia del canto laterale	L’uso del lembo periostale facilita la sutura
FTWE	Miglioramento delle cellule caliciformi, miglioramento secondario della ptosi	Alto tasso di recidiva, cicatrice verticale	Non raccomandato da Ezra et al. 14)
Plicatura della cantotomia interna/esterna	Risultati a lungo termine equivalenti alla LTS14)	Rischio di lesione del canalicolo lacrimale	Combinabile con LTS
Resezione cuneiforme mediale	Efficace nei casi con prevalente lassità mediale	Cicatrice estetica leggermente peggiore	Nessuna recidiva riportata a 18 mesi

Inoltre, sono state riportate anche il rinforzo tarsale mediante autotrapianto di cartilagine auricolare e la FTWE modificata (metodo del lembo a punta d’ala, metodo di Periman & Sires)²⁾.

Q Qual è la tecnica chirurgica più raccomandata per la FES?

A

La tecnica del lateral tarsal strip (LTS) offre la maggiore stabilità a lungo termine, con miglioramento dei sintomi nel 91% dei casi e fissazione stabile a lungo termine nel 97,5% dei casi. La resezione cuneiforme a tutto spessore (FTWE) presenta un tasso di recidiva elevato (25,6–60,6%) e, sulla base dei dati a lungo termine di Ezra et al., attualmente tende a non essere raccomandata. In assenza di risposta al trattamento conservativo o alla CPAP, la LTS viene considerata come prima scelta.

9. Prognosi e follow-up

Alcuni casi migliorano con la terapia conservativa, ma la lassità tarsale in sé è un cambiamento irreversibile, quindi il decorso è cronico²⁾. Il tasso di recidiva dopo intervento chirurgico varia dal 25,6 al 60,6% a seconda della tecnica (massimo per FTWE), rendendo necessario un follow-up a lungo termine¹⁴⁾.

Il trattamento dell’OSA (in particolare la CPAP a lungo termine) può migliorare i segni di FES, ma è importante notare un possibile peggioramento temporaneo all’inizio della CPAP¹⁵⁾. È importante eseguire regolarmente screening per cheratocono e glaucoma²⁾, e nei casi di OSA non trattato è necessaria una gestione sistemica che consideri l’aumento del rischio cardiovascolare²⁾.

I principali punti di controllo durante il follow-up sono elencati di seguito.

• Progressione della lassità palpebrale (valutazione regolare del test di eversione)
• Miglioramento o peggioramento dei segni corneali (colorazione con fluoresceina)
• Progressione del cheratocono (analisi della topografia corneale)
• Modifiche della pressione intraoculare e del nervo ottico (screening del glaucoma)
• Continuazione della terapia per OSAS e verifica dell’uso della CPAP

10. Riferimenti bibliografici

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