閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）
最重要の関連疾患。FES患者の最大100%にOSAを認める7)。
スクリーニング：全FES患者でEpworth Sleepiness Scaleの評価とOSA問診を行う。スコア>10や症状あり例にはPSG（終夜ポリソムノグラフィ）を検討する2)。
フロッピーアイリッド症候群（フロッピー眼瞼症候群）
1. フロッピーアイリッド症候群とは
Section titled “1. フロッピーアイリッド症候群とは”フロッピーアイリッド症候群（FES: Floppy Eyelid Syndrome）は、1981年にCulbertsonとOstlerが11例の中年肥満男性で初報した疾患である1)。上眼瞼の瞼板が薄く柔らかく（rubbery）、容易に翻転（easy eversion with upward traction）し、慢性乳頭性結膜炎を伴うことを特徴とする1)。
FESの定義は「眼瞼弛緩（eyelid hyperlaxity）と反応性乳頭性結膜炎（reactive palpebral conjunctivitis）の組み合わせ」とされる2)。眼瞼弛緩は瞼板固有の結合組織リモデリングに起因し、加齢に伴う皮膚弛緩（dermatochalasis）・眼瞼下垂・blepharochalasisとは病態が異なる2)。
FESに関連する類似概念を以下に整理する2)。
| 用語 | 定義 |
|---|---|
| FES（典型例） | 肥満/OSA関連、乳頭性結膜炎あり、中年男性に多い |
| Lax eyelid syndrome（LES） | 年齢・性別・BMIを問わない眼瞼弛緩＋結膜反応 |
| Lax eyelid condition | 結膜所見を伴わない眼瞼弛緩 |
Q
FESとlax eyelid syndromeの違いは？
A
FESは肥満・閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）との関連が強く乳頭性結膜炎を伴う典型的なサブセットである。Lax eyelid syndrome（LES）はより広義の概念で、年齢・性別・BMIを問わない眼瞼弛緩と結膜反応性変化を含む。臨床的には両者は重複することが多く、現在もコンセンサスは形成されていない。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”主訴は異物感・流涙・乾燥感・粘液性眼脂・充血・光過敏・眼瞼腫脹・視力低下である2,3)。症状は起床時に最も強く、睡眠中に弛緩した眼瞼が枕などで翻転し角結膜が機械的刺激を受けることを反映する1,2)。患側は好む睡眠側（preferred sleeping side）と一致する傾向がある1)。
Q
FESの症状が朝に強い理由は？
A
睡眠中に弛緩した上眼瞼が枕などの接触で翻転し、角結膜が直接機械的刺激を受けるためである。好む睡眠側と患側が一致するのはこの機序による。
細隙灯検査での主な所見を下表に示す。
| 所見 | 特徴 |
|---|---|
| 乳頭性結膜炎 | 上眼瞼結膜に好発、FESの定義的所見 |
| 点状表層角膜症 | 最も一般的な角膜所見、びまん性 |
| 角膜瘢痕・新生血管 | 重症例で認める |
| 睫毛下垂（lash ptosis） | エラスチン減少に伴う所見 |
| MGD（マイボーム腺機能不全） | 脂質産生低下・管拡張 |
上眼瞼結膜の乳頭性結膜炎はFESで最も特徴的な所見である1)。角膜については、点状表層角膜症、角膜瘢痕、円錐角膜など多様な合併が報告されている2,11)。
涙液蒸発率の上昇・涙液クリアランスの遅延・涙液中MMP-9上昇・脂質含量低下が認められる2)。眼瞼炎およびMGDの合併も高率に見られる8,9)。
成人における有病率は3.8〜15.8%と報告されている2)。診断遅延の中央値は初診から17か月であり4)、未診断のまま慢性眼表面炎症として経過する例が多い。
平均発症年齢は45〜55歳だが小児にも報告がある1,2)。初報では男性のみに記載されたが、症例の25〜37%は女性である2)。45〜69歳の4,737名を対象とした人口ベース研究では、有病率は男性6.7%・女性14.6%で、女性に高い頻度が報告された12)。
BMI（肥満度）との正相関を支持する報告と否定する報告が混在し2,4)、喫煙との関連は否定的である4)。
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）との関連
Section titled “閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）との関連”OSAはFESと最も強く関連する全身疾患である。
- FES患者中のOSA有病率: 最大100%7)
- OSA患者中のFES有病率: 4.5〜18%6,7)
- 600名超のデータにおけるFES/OSA合併のunadjusted pooled OR: 4.12)
Chambe et al.の前向き研究（127名）ではFES患者のOSAが高率であることが確認されており5)、Muniesa et al.もFESとOSAの独立した関連を報告している6)。
4. 関連疾患・合併症
Section titled “4. 関連疾患・合併症”円錐角膜は最もよく知られた眼合併症である。1982年に初報されて以降、Culbertson & TsengはFESに円錐角膜を含む角膜合併症がみられることを報告した11)。円錐角膜の好発側は患者の好む睡眠側と同側であり11)、両疾患にoxytalan線維の異常増加が共通することが示されている10)。涙液中MMP-9上昇もFES・円錐角膜の双方に認められる8)。
緑内障との関連については、FES患者はBMI補正後も緑内障有病率が高く2)、FESはOSA集団における緑内障スクリーニングツールとなりうる可能性がある2)。
そのほか眼球脱臼（spontaneous globe luxation）2)やblepharochalasisの合併が報告されている2)。
肥満関連全身疾患
高血圧・虚血性心疾患・糖尿病との関連が報告される3,4)。
その他：胃食道逆流症・喘息・慢性腎不全・高コレステロール血症・統合失調症との合併例も記載されている4)。
遺伝性結合組織疾患
Ehlers-Danlos症候群（COL5A1/COL5A2変異）との関連が報告される2)。
その他：pachydermoperiostosis・cutis laxa でのFES合併も報告されている2)。
Q
FES患者でOSAスクリーニングは必要か？
A
FES患者の最大100%にOSAを認めるとの報告があるため、全例でスクリーニングが推奨される。いびき・日中傾眠・夜間覚醒の問診とEpworth Sleepiness Scale（ESSスコア）の評価を行い、スコア>10または症状が疑わしい場合は終夜ポリソムノグラフィ（PSG）を検討する。
5. 病態生理
Section titled “5. 病態生理”瞼板の変化は本疾患の中核病変である。エラスチン量の減少（Netland et al. 1994が初報）9)、oxytalan・elaunin線維の増加と総エラスチン含量の低下が認められる8,9,10)。MMP-7・MMP-9が結膜上皮・瞼板間質・血管壁で増加し、炎症のない部位でも検出される8)。コラーゲン変化については当初は正常とされたが、Ezra et al.がI型・III型コラーゲンの免疫染色増強を報告した10)。
マイボーム腺では脂質産生低下・管拡張・閉塞・肉芽腫形成が見られる8,9)。FES由来線維芽細胞は固有の収縮力が高く、外的ストレスに対する閾値が上昇している2)。
結膜には好中球浸潤・杯細胞減少・角化・ムチン漏出が認められる1,8)。
角膜ではcorneal hysteresis（CH）が低下し、弾性変形能の低下から円錐角膜・緑内障リスクが高まる2)。
機械的仮説（Culbertson & Ostler 1981）: 睡眠中の眼瞼翻転により物理的刺激が加わり、炎症・瞼板リモデリングが進行するとする仮説である1)。腱・靭帯と同様、mechanical loadingがECMタンパク質とMMPのターンオーバーを亢進させる2)。
虚血再灌流仮説（Culbertson & Tseng 1994）: 側臥位・腹臥位での局所虚血と再灌流時のMMP-2上昇・酸化ストレスが結合組織を劣化させるとする仮説である11)。OSAでは間欠的全身低酸素がMMP-9・レプチンを上昇させ弾性線維分解を促進する2,8)。
レプチン仮説: 高レプチン血症がMMP-9発現を用量依存的に亢進させ、FESとOSA双方の病態に関与するとされる2)。
遺伝的素因: V型コラーゲン合成異常（Ehlers-Danlos症候群）でFES合併が見られることから、遺伝的背景の関与が示唆される2)。
炎症仮説: MGD・自己免疫疾患・酒さの共存から炎症性経路の関与が推測されるが、瞼板間質内に炎症細胞浸潤は乏しい10)。
6. 診断と検査方法
Section titled “6. 診断と検査方法”FESは臨床診断であり、特異的な検査マーカーはない2)。眼瞼翻転テストが最も重要な診断手技である。上眼瞼を上方・外側に牽引し、患者に下方視させて、容易な翻転と乳頭性結膜炎の存在をもってFESを臨床的に診断する2)。
全例で細隙灯検査・眼圧測定・視力・フルオレセイン染色・涙液検査（BUT、Schirmer、InflammaDry）を施行する2)。円錐角膜が疑われる場合はレチノスコピーと角膜形状解析（トポグラフィ）を行う2)。
眼瞼弛緩の定量評価
Section titled “眼瞼弛緩の定量評価”水平眼瞼牽引距離
上眼瞼 >5mm、下眼瞼 >6mm で弛緩と判断する2)。
Fox et al.のグレーディング: <6mm=Grade0 / 6-8mm=Grade1 / 9-11mm=Grade2 / 12-15mm=Grade3 / >15mm=Grade42)。
垂直眼瞼挙上距離
安静位と最大挙上の差が15〜25mmでFESを強く示唆（McNab）7)。
Sredkovaの報告では**>11mm**をカットオフとしている2)。
前方眼瞼牽引距離（anterior eyelid distraction）の比較では、無症状眼の平均11.72mmに対して有症状眼では平均17.09mmと有意に高い2)。
| 分類（出典） | Grade 0 | Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 |
|---|---|---|---|---|
| Chambe et al.5) | 正常 | 無症候性上眼瞼弛緩 | 乳頭性結膜炎＋弛緩 | Grade2＋水平牽引時翻転 |
| 上眼瞼挙上法2) | 結膜非露出 | 結膜1/3未満露出（軽症） | 1/3〜1/2露出（中等症） | 1/2超露出（重症） |
Q
FESの診断に必要な検査は？
A
FESは特異的マーカーのない臨床診断である。上眼瞼翻転テストと乳頭性結膜炎の確認が基本で、水平牽引距離>5mmが弛緩の目安となる。全例で細隙灯・フルオレセイン染色・涙液検査を行う。また、OSA評価としてEpworth Sleepiness Scaleの問診を行い、スコア>10の場合はPSGを検討する。
7. 鑑別診断
Section titled “7. 鑑別診断”FESと臨床的に混同されやすい疾患を下表に示す。
| 疾患 | FESとの違い |
|---|---|
| Dermatochalasis（皮膚弛緩症） | 皮膚のたるみであり、瞼板自体は正常。眼瞼翻転テストで弛緩なし |
| 眼瞼下垂 | 挙筋腱膜の障害によるMRD1低下が主体。瞼板の柔軟性は保たれる |
| Blepharochalasis | 若年で発症。再発性眼瞼浮腫の既往があり、二次性弛緩をきたす |
| 上輪部角結膜炎（SLK） | 上輪部にフルオレセイン染色陽性。眼瞼弛緩は伴わない |
| アレルギー性結膜炎 | 乳頭性変化あり。詳細な問診（季節性・アレルゲン）と翻転テストで鑑別 |
dermatochalasisは皮膚の弛緩であり瞼板は正常なため眼瞼翻転テストで容易に鑑別できる。眼瞼下垂はMRD1の低下と挙筋腱膜の異常が主体であり、FESの乳頭性結膜炎・瞼板弛緩とは病態が異なる。
8. 治療法
Section titled “8. 治療法”保存療法（第一選択）
Section titled “保存療法（第一選択）”保存療法はFESの第一選択であり、以下の方法を組み合わせて行う1,2)。
- 人工涙液の頻回点眼（aggressive lubrication）2)
- 就寝前の眼軟膏点入2)
- 夜間アイシールド（eye shield）または眼瞼テーピング: 睡眠中の眼瞼翻転を物理的に防止する1,2)
- 睡眠体位の指導: 患側を下にせず、仰臥位を推奨する1)
- 短期間の抗炎症点眼（ステロイド点眼等）: 眼表面炎症が顕著な場合に用いる2)
- 減量指導: 肥満を伴う場合3)
CPAP療法（OSA合併例）
Section titled “CPAP療法（OSA合併例）”FESにOSAが合併する場合、CPAP（持続陽圧呼吸療法）はFES症状に対しても有効である2,15)。症例報告では4日〜4年のCPAP使用で眼症状・所見の完全寛解が報告されている2)。
Acar et al.（2014）の前向き研究では、中等〜重症OSA患者に18か月間CPAPを施行した結果、FESのgrade・OSDI・BUT・Schirmer値・角膜フルオレセイン染色が統計的に有意に改善した15)。ただし、CPAP開始初期は一時的にドライアイ症状が悪化する可能性があるため説明が必要である15)。
McNabはCPAPと口蓋咽頭形成術の組み合わせでFESの乳頭性結膜炎・眼瞼弛緩が改善したと報告している7)。CPAP使用者の21%（14/67例）でマスク周囲のエアリークによる眼刺激が認められるため、マスクフィットの確認も重要である2)。
その他のOSA治療（下顎前方固定装置・肥満外科手術・上気道刺激装置・口蓋咽頭手術）のFESへの効果はいまだ確立されていない2)。
保存療法およびCPAP療法に反応しない症例が手術の適応となる2)。
Lateral tarsal strip（LTS）法
Section titled “Lateral tarsal strip（LTS）法”外眥切開後に後葉からtarsal stripを作製し、外側眼窩縁の骨膜（±骨膜弁）に縫合する術式である2)。Burkat & Lemke（2005）は非OSA FES 70例・全4眼瞼にLTSを施行し、91%で症状改善・97.5%で長期固定安定を報告した13)。瘢痕は外眥溝に隠れ整容性が高い2)。
全層楔状切除術（Full-thickness wedge excision: FTWE）
Section titled “全層楔状切除術（Full-thickness wedge excision: FTWE）”眼瞼外側1/3に垂直切開を置き、五角形の全層切除後に層別縫合する術式である2)。91%（20/22例）でimpressioncytologyによる杯細胞数・細胞形態の改善が確認されており2)、眼瞼下垂の二次改善（MRD平均1.3mm上昇）も報告されている2)。ただし垂直瘢痕のリスクがあり、3mmを超える欠損では変法が必要となる2)。
長期成績の比較
Section titled “長期成績の比較”Ezra et al.（2010）の101例・長期追跡では手術全体の平均再発率は44%であった14)。LTSおよび内眥/外眥 plicationはFTWEと比較して長期生存率が有意に良好であり14)、FTWEは高い再発率（25.6〜60.6%）から現在は推奨されない傾向にある14)。
| 術式 | 利点 | 欠点 | 備考 |
|---|---|---|---|
| LTS | 整容的瘢痕、97.5%で長期固定安定13) | 外眥部の手術に限定 | 骨膜弁使用で縫合容易 |
| FTWE | 杯細胞改善・下垂二次改善 | 再発率高い、垂直瘢痕 | Ezra et al.は非推奨14) |
| 内眥/外眥 plication | LTSと同等の長期成績14) | 涙小管損傷リスク | LTSとの併用可 |
| Medial wedge excision | 内側弛緩優位例に有効 | 整容的瘢痕やや不良 | 18か月再発なし報告あり |
その他、耳介軟骨自家移植による瞼板補強や変法FTWE（wingtip flap法・Periman & Sires法）も報告されている2)。
Q
FESに対する手術で最も推奨される術式は？
A
Lateral tarsal strip（LTS）法が最も長期安定性が高く、91%で症状改善・97.5%で長期固定安定と報告されている。全層楔状切除術（FTWE）は再発率が25.6〜60.6%と高く、Ezra et al.の長期成績データから現在は推奨されない傾向にある。保存療法・CPAP療法に反応しない場合にLTSを第一選択として検討する。
9. 予後と経過観察
Section titled “9. 予後と経過観察”保存療法で軽快する例もあるが、瞼板弛緩自体は不可逆的な変化であるため慢性の経過をたどる2)。手術後の再発率は術式により25.6〜60.6%と報告されており（FTWE最高）、長期フォローが必要である14)。
OSA治療（特に長期CPAP）はFES所見を改善しうるが、CPAP開始初期に一時的悪化がある点に注意する15)。円錐角膜・緑内障の合併スクリーニングを定期的に行うことが重要であり2)、OSA未治療例では心血管リスクの増大も考慮した全身管理が求められる2)。
経過観察中の主なチェックポイントを以下に示す。
- 眼瞼弛緩の進行度（翻転テストの定期評価）
- 角膜所見（フルオレセイン染色）の改善・悪化
- 円錐角膜の進行（角膜形状解析）
- 眼圧・視神経変化（緑内障スクリーニング）
- OSA治療の継続・CPAP使用状況の確認
10. 参考文献
Section titled “10. 参考文献”-
Culbertson WW, Ostler HB. The floppy eyelid syndrome. Am J Ophthalmol. 1981;92(4):568-575.
-
Salinas R, Puig M, Fry CL, Johnson DA, Kheirkhah A. Floppy eyelid syndrome: A comprehensive review. Ocul Surf. 2020;18(1):31-39.
-
Miyamoto C, Espirito Santo LC, Roisman L, et al. Floppy eyelid syndrome: review. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(1):64-66.
-
Ezra DG, Beaconsfield M, Sira M, et al. The associations of floppy eyelid syndrome: a case control study. Ophthalmology. 2010;117(4):831-838.
-
Chambe J, Laib S, Hubbard J, et al. Floppy eyelid syndrome is associated with obstructive sleep apnoea: a prospective study on 127 patients. J Sleep Res. 2012;21(3):308-315. doi:10.1111/j.1365-2869.2011.00966.x. PMID: 22007694.
-
Muniesa MJ, Huerva V, Sanchez-de-la-Torre M, et al. The relationship between floppy eyelid syndrome and obstructive sleep apnoea. Br J Ophthalmol. 2013;97(11):1387-1390.
-
McNab AA. Floppy eyelid syndrome and obstructive sleep apnea. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 1997;13(2):98-114.
-
Schlötzer-Schrehardt U, Stojkovic M, Hofmann-Rummelt C, et al. The pathogenesis of floppy eyelid syndrome: involvement of matrix metalloproteinases in elastic fiber degradation. Ophthalmology. 2005;112(4):694-704. doi:10.1016/j.ophtha.2004.11.031. PMID: 15808264.
-
Netland PA, Sugrue SP, Albert DM, Shore JW. Histopathologic features of the floppy eyelid syndrome: involvement of tarsal elastin. Ophthalmology. 1994;101(1):174-181. PMID: 8302553.
-
Ezra DG, Ellis JS, Gaughan C, et al. Changes in tarsal plate fibrillar collagens and elastic fibre phenotype in floppy eyelid syndrome. Clin Exp Ophthalmol. 2011;39(6):564-571. doi:10.1111/j.1442-9071.2011.02533.x. PMID: 21470349.
-
Culbertson WW, Tseng SC. Corneal disorders in floppy eyelid syndrome. Cornea. 1994;13(1):33-42. doi:10.1097/00003226-199401000-00007. PMID: 8131404.
-
Hashemi H, Rastad H, Emamian MH, Fotouhi A. Floppy eyelid syndrome and its determinants in Iranian adults: a population-based study. Eye Contact Lens. 2017;43(6):406-410. doi:10.1097/ICL.0000000000000297. PMID: 27415581.
-
Burkat CN, Lemke BN. Acquired lax eyelid syndrome: an unrecognized cause of the chronically irritated eye. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(1):52-58. doi:10.1097/01.IOP.0000150257.12345.4C. PMID: 15677948.
-
Ezra DG, Beaconsfield M, Sira M, et al. Long-term outcomes of surgical approaches to the treatment of floppy eyelid syndrome. Ophthalmology. 2010;117(4):839-846.
-
Acar M, Firat H, Yuceege M, Ardic S. Long-term effects of PAP on ocular surface in obstructive sleep apnea syndrome. Can J Ophthalmol. 2014;49(2):217-221.