利氏脑病（利氏综合征）

一目了然的要点

该疾病的要点

• Leigh脑病是由核基因或线粒体基因突变引起的亚急性坏死性脑脊髓病。
• 最常见于婴幼儿期发病，但也有成人发病的报道。
• 眼肌麻痹、眼球震颤、视神经萎缩和眼睑下垂是代表性的眼部症状。
• 已鉴定出110多种致病基因，遗传方式包括母系遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。
• 尚无根治性治疗方法，以辅酶Q10、B族维生素和抗惊厥药物的对症治疗为主。
• 20岁前死亡率约为80%，预后不良，但成人发病病例可能进展相对缓慢。
• 携带POLG突变的患者禁用丙戊酸钠。

1. 什么是利氏脑病？

利氏综合征（Leigh综合征；亚急性坏死性脑脊髓病）是一种由影响线粒体功能的核基因或线粒体基因突变引起的神经退行性疾病。1951年，神经精神病学家Archibald Denis Leigh首次描述了该病。¹⁾

流行病学

据报道，儿童患病率约为1:40,000活产儿。¹⁾²⁾ 瑞典的一项调查显示，学龄前儿童的患病率为32,000分之一。目前已鉴定出110多种致病基因，分布于核基因组和线粒体基因组。¹⁾ 线粒体病（PMD）的总体出生患病率估计为1:5,000。⁴⁾

疾病分型

根据发病年龄和临床特征，可分为以下三种亚型。²⁾

病型	发病时间	特征
早发型	2岁以下	最常见，预后最差
迟发型	2岁及以上	罕见，包括成人发病病例
Leigh样综合征	多样	不符合典型标准的类似病例

预后概述

20岁前死亡率约为80%，预后不良。¹⁾ 日本一项166例的报告显示，6个月前发病组死亡率为40.3%，6个月后发病组死亡率为14.3%。⁶⁾

Q Leigh综合征是否可能在成年后发病？

A

最常见于婴幼儿期发病，但也有迟发型（青春期至成年期发病）的罕见报道。成年发病者通常进展缓慢，预后相对较好。⁶⁾

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

以下为监护人注意到的初期症状。

• 发育迟缓/精神运动倒退：坐、走等运动能力的丧失
• 哺乳困难/吞咽障碍：由脑干吞咽中枢损伤引起
• 抽搐：约40%的患者会出现⁶⁾
• 呕吐/腹泻：可能表现为消化道症状
• 易疲劳：与肌肉能量代谢障碍有关⁴⁾

临床所见

眼部症状

眼肌麻痹：眼外肌肌力下降。眼外肌能量需求高，易受线粒体功能障碍影响。

眼球震颤：不自主的眼球运动。由小脑/脑干病变导致的眼球运动控制障碍引起。

视神经萎缩：视神经变性和变薄。在SURF1突变病例中，MRI显示视神经T2高信号和强化。⁵⁾

上睑下垂：由上睑提肌肌力减弱引起。

神经及全身表现

肌张力低下：婴儿期常见的首发表现。

肌张力障碍：不自主的肌肉收缩。运动异常占首发症状的82.8%。³⁾

共济失调：平衡障碍。

乳酸酸中毒：血液、尿液、脑脊液中乳酸升高。

心肌病和肾小管功能障碍：提示多系统受累。

MRI表现：基底节、丘脑和脑干双侧对称性T2/FLAIR高信号坏死性病变是特征性表现。³⁾⁶⁾ SURF1突变病例中，壳核不受累，病变以脑干为主，可伴有白质脑病、小脑萎缩以及颅神经和脊神经根的强化。⁵⁾

Q Leigh脑病会出现哪些眼部症状？

A

眼肌麻痹（眼外肌无力）、眼球震颤（不自主眼球运动）和视神经萎缩是典型的眼部症状。也可能伴有上睑下垂。在SURF1突变病例中，MRI可能显示视神经变薄和强化。⁵⁾

3. 原因和风险因素

分子遗传学原因

Leigh脑病的病因是线粒体功能障碍，涉及以下机制。

• 线粒体DNA（mtDNA）突变：点突变或异质性缺失（野生型和突变型mtDNA共存）
• 核基因突变：编码呼吸链酶复合物或辅助蛋白的基因异常

涉及的主要酶/复合物：

• 复合体I（NADH-泛醌氧化还原酶）：MT-ND5突变（m.13513G>A）等³⁾
• 复合体IV（细胞色素c氧化酶/COX）：SURF1、NDUFA4突变等⁴⁾⁵⁾
• 丙酮酸脱氢酶复合体
• 辅酶Q10代谢系统

主要致病基因包括MT-ATP6（T8993G、9176T>C）、MT-ND5（m.13513G>A）、SURF1、NDUFA4等。^2)3)4)5)6) 目前已鉴定出110多种致病基因。¹⁾

异质性比例影响表型严重程度，同一家族内症状也可能不同。²⁾

遗传方式

• 母系遗传：由mtDNA突变引起
• 常染色体隐性遗传：由核基因突变引起（最常见）
• X连锁遗传：罕见⁶⁾

风险因素与诱因

• 近亲结婚：由于常染色体隐性遗传性质，风险较高
• 感染、疫苗接种、麻醉、手术、脱水：这些应激状态可能成为急性加重的诱因⁵⁾⁶⁾

Q Leigh综合征会遗传吗？

A

可表现为母系遗传、常染色体隐性遗传或X连锁遗传。近亲结婚是危险因素。感染或手术等应激可能诱发急性加重。⁵⁾⁶⁾

4. 诊断与检查方法

病史采集与一般检查

详细询问至少三代家族史（包括早期婴儿死亡或多系统疾病史）非常重要。

血液检查：血常规、血清CK、血清乳酸和丙酮酸测定。

脑脊液检查：分析脑脊液中的丙酮酸、氨基酸、乳酸和5-甲基四氢叶酸。

影像学检查

脑MRI（T2/FLAIR）：壳核、基底节和脑干的异常白质信号具有特征性。MR波谱显示乳酸峰。⁶⁾ SURF1突变病例中，壳核保留，病变以脑干为主，白质脑病、小脑萎缩和颅神经增强为特征。⁵⁾

基因检测和肌肉活检

**下一代测序（NGS）/全外显子组测序（WES）/全基因组测序（WGS）**鉴定致病基因是诊断的主要方法。³⁾⁴⁾

肌肉活检：骨骼肌活检中可观察到电子传递链（呼吸链）酶活性异常、Gomori三色染色显示的破碎红纤维、以及电子显微镜下的线粒体形态异常。但需注意这些并非包括CPEO在内的线粒体病的特异性表现。

计算诊断工具：MINERVA平台上的Leigh疾病图谱（经两名研究者盲法验证，80%的病例能正确识别基因）已公开。

鉴别诊断

与主要线粒体疾病的鉴别如下所示。

疾病	主要区别
MELAS	以卒中样发作、乳酸酸中毒为主
MERRF	肌阵挛癫痫、破碎红纤维
NARP	视网膜色素变性、学龄期后发病
LHON	年轻男性视力丧失；通常无肌病
Barth综合征	扩张型心肌病；中性粒细胞减少症

5. 标准治疗方法

目前，对于与Leigh脑病相关的大多数突变，尚无根治性治疗方法。以对症治疗为主。

补充疗法与营养疗法

为弥补线粒体功能异常，尝试以下给药方案。

• 辅酶Q10：辅助呼吸链的辅酶
• 硫胺素（维生素B1）：丙酮酸脱氢酶复合体的辅酶
• 生物素：可能对某些突变有效
• B族维生素和维生素C：用于辅助线粒体功能
• 维生素鸡尾酒（儿科病例报告）：CoQ10 10 mg/kg/d、VitE 10 mg/kg/d、VitB1 5 mg/kg/d、VitB2 10 mg/kg/d、VitC 25 mg/kg/d、左卡尼汀50 mg/kg/d的组合已被报道有助于改善症状³⁾

此外，在儿童期发病的线粒体脑肌病中，5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）与铁剂的联合治疗被认为能提高ATP生成，临床试验正在进行中。

癫痫的治疗

对于出现癫痫的患者，使用抗惊厥药物。⁶⁾ 选择时需注意以下几点。

• 左乙拉西坦：常用于肌阵挛性癫痫
• 生酮饮食：据报道对难治性线粒体癫痫有效⁵⁾⁶⁾
• 拉莫三嗪：通常安全，但可能加重肌阵挛
• 丙戊酸钠：POLG突变患者禁用（线粒体毒性）⁶⁾

精神症状的处理

有报道称，一例出现精神分裂症样症状的成人LS患者使用利培酮3 mg/天后显著改善。然而，线粒体疾病中精神病的治疗尚未达成共识。²⁾

治疗注意事项

对于携带POLG基因突变的Leigh脑病患者，不应使用丙戊酸钠（如德巴金®）。因其线粒体毒性可能导致肝衰竭或神经系统症状急剧恶化。⁶⁾ 在选择抗惊厥药物前，最好确认基因诊断。

Q 治疗Leigh综合征时有哪些药物不能使用？

A

如果已确认POLG突变，丙戊酸钠因具有线粒体毒性而禁忌使用。⁶⁾ 使用抗精神病药物时，非典型抗精神病药物被认为比典型药物对线粒体功能的影响更小，但尚未达成共识。²⁾

6. 病理生理学与详细发病机制

病理表现

典型的病理表现为丘脑、基底节、脑干和脊髓的双侧坏死性病变，伴有微囊和海绵状改变。

分子机制

电子传递链各部位的核DNA和mtDNA突变会破坏线粒体代谢。

• 氧化磷酸化（OXPHOS）障碍 → ATP生成减少 → 能量依赖性高的脑和肌肉组织尤其脆弱⁶⁾
• 自由基生成：未使用氧气导致的氧化应激 → 细胞损伤¹⁾
• 免疫介导性炎症：Ndufs4基因敲除小鼠的研究表明白细胞介导的炎症参与中枢神经系统病变¹⁾

复合体IV由14个亚基组成，包括3个mtDNA来源的催化核心亚基和11个nDNA来源的调控亚基。NDUFA4基因编码nDNA来源的复合体IV亚基，其双等位基因缺失会导致COX/CS活性显著降低。⁴⁾

眼部症状的发病机制

外眼肌单位重量的能量需求高，易受线粒体功能障碍影响。颅神经和脊神经根的强化被认为与活动性脱髓鞘、血管周围炎症和细胞毒性代谢产物积累有关。⁵⁾

异质性与表型

Jaballah等人（2023）报告，在携带MT-ATP6 T8993G突变（异质性）的成人LS家系中，突变型mtDNA的比例在家族成员间差异很大（44%至98%），并与表型严重程度相关。²⁾

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可接受的标准化治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

基因治疗

AAV9-SURF1基因替代疗法：在Surf1基因敲除小鼠中，确认了SURF1表达恢复、复合体IV活性和乳酸水平正常化。¹⁾

线粒体锌指核酸酶：通过切割特异性mtDNA序列，旨在体内纠正异质性。在小鼠心脏中显示出线粒体功能改善。¹⁾

药物与细胞疗法

Vatiquinone（EPI-743）：一种活性氧清除剂。在14例线粒体病患者中，11例报告了临床改善。¹⁾

CSF-1R抑制剂（免疫疗法）：在Ndufs4基因敲除小鼠中，确认了神经炎症性病变进展的抑制。¹⁾

低氧疗法：据报道，Ndufs4基因敲除小鼠的运动障碍和体温调节障碍得到改善。¹⁾

使用iPSC来源的脑类器官进行筛选：利用SURF1突变来源的神经前体细胞进行大规模药物筛选正在推进中。¹⁾

患者登记系统：Cure Mito基金会的全球LS患者登记已有200多名参与者，研究基础设施正在完善。¹⁾

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8. 参考文献

1. Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.

2. Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.

3. Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.

4. Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.

5. Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.

6. Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.