雷氏腦病（雷氏症候群）

一目瞭然的要點

該疾病的要點

• Leigh腦病是由核基因或粒線體基因突變引起的亞急性壞死性腦脊髓病。
• 最常見於嬰幼兒期發病，但也有成人發病的報告。
• 眼肌麻痺、眼球震顫、視神經萎縮和眼瞼下垂是代表性的眼部症狀。
• 已鑑定出超過110種致病基因，遺傳方式包括母系遺傳、體染色體隱性遺傳和X染色體連鎖遺傳。
• 尚無根治性治療方法，以輔酶Q10、B群維生素和抗癲癇藥物的症狀治療為主。
• 20歲前死亡率約為80%，預後不良，但成人發病病例可能進展相對緩慢。
• 帶有POLG突變的患者禁用丙戊酸鈉。

1. 什麼是利氏腦病？

雷氏症候群（Leigh syndrome；亞急性壞死性腦脊髓病變）是一種由影響粒線體功能的核基因或粒線體基因突變引起的神經退化性疾病。1951年，神經精神科醫師Archibald Denis Leigh首次描述了該病。¹⁾

流行病學

據報導，兒童患病率約為1:40,000活產兒。¹⁾²⁾ 瑞典的一項調查顯示，學齡前兒童的患病率為32,000分之一。目前已鑑定出110多種致病基因，分佈於核基因組和粒線體基因組。¹⁾ 粒線體疾病（PMD）的整體出生患病率估計為1:5,000。⁴⁾

疾病分類

根據發病年齡和臨床特徵，可分為以下三種亞型。²⁾

病型	發病時間	特徵
早發型	2歲以下	最常見，預後最差
晚發型	2歲及以上	罕見，包括成人發病病例
Leigh樣症候群	多樣	不符合典型標準的類似病例

預後概述

20歲前死亡率約80%，預後不良。¹⁾ 日本一項166例的報告指出，6個月前發病組死亡率為40.3%，6個月後發病組死亡率為14.3%。⁶⁾

Q Leigh症候群是否可能在成年後發病？

A

最常見於嬰幼兒期發病，但也有遲發型（青春期至成年期發病）的罕見報告。成年發病者通常進展緩慢，預後相對較好。⁶⁾

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

以下為監護人注意到的初期症狀。

• 發展遲緩/精神運動倒退：坐、走等運動能力的喪失
• 哺乳困難/吞嚥障礙：由腦幹吞嚥中樞損傷引起
• 抽搐：約40%的患者會出現⁶⁾
• 嘔吐/腹瀉：可能表現為消化道症狀
• 易疲勞：與肌肉能量代謝障礙有關⁴⁾

臨床所見

眼部症狀

眼肌麻痺：眼外肌肌力下降。眼外肌能量需求高，易受粒線體功能障礙影響。

眼球震顫：不自主的眼球運動。由小腦/腦幹病變導致的眼球運動控制障礙引起。

視神經萎縮：視神經變性和變薄。在SURF1突變病例中，MRI顯示視神經T2高信號和顯影增強。⁵⁾

眼瞼下垂：由上眼瞼提肌肌力減弱引起。

神經及全身表現

肌張力低下：嬰兒期常見的首發表現。

肌張力障礙：不自主的肌肉收縮。運動異常佔首發症狀的82.8%。³⁾

運動失調：平衡障礙。

乳酸中毒：血液、尿液、腦脊髓液中乳酸升高。

心肌病變和腎小管功能障礙：表示多系統受累。

MRI表現：基底核、視丘和腦幹雙側對稱性T2/FLAIR高信號壞死性病變是特徵。³⁾⁶⁾ SURF1突變病例中，殼核不受影響，病變以腦幹為主，可能伴隨白質腦病、小腦萎縮以及顱神經和脊神經根的顯影增強。⁵⁾

Q Leigh腦病會出現哪些眼部症狀？

A

眼肌麻痺（眼外肌無力）、眼球震顫（不自主眼球運動）和視神經萎縮是典型的眼部症狀。也可能伴有眼瞼下垂。在SURF1突變病例中，MRI可能顯示視神經變薄和顯影增強。⁵⁾

3. 原因與風險因素

分子遺傳學原因

Leigh腦病的病因是粒線體功能障礙，涉及以下機制。

• 粒線體DNA（mtDNA）突變：點突變或異質性缺失（野生型和突變型mtDNA共存）
• 核基因突變：編碼呼吸鏈酶複合物或輔助蛋白的基因異常

涉及的主要酶/複合物：

• 複合體I（NADH-泛醌氧化還原酶）：MT-ND5突變（m.13513G>A）等³⁾
• 複合體IV（細胞色素c氧化酶/COX）：SURF1、NDUFA4突變等⁴⁾⁵⁾
• 丙酮酸脫氫酶複合體
• 輔酶Q10代謝系統

主要致病基因包括MT-ATP6（T8993G、9176T>C）、MT-ND5（m.13513G>A）、SURF1、NDUFA4等。^2)3)4)5)6) 目前已鑑定出110多種致病基因。¹⁾

異質性比例影響表型嚴重程度，同一家族內症狀也可能不同。²⁾

遺傳模式

• 母系遺傳：由mtDNA突變引起
• 體染色體隱性遺傳：由核基因突變引起（最常見）
• X染色體連鎖遺傳：罕見⁶⁾

風險因素與誘因

• 近親結婚：因體染色體隱性遺傳特性，風險較高
• 感染、疫苗接種、麻醉、手術、脫水：這些壓力狀態可能成為急性惡化的誘因⁵⁾⁶⁾

Q Leigh症候群會遺傳嗎？

A

可經由母系遺傳、體染色體隱性遺傳或X染色體連鎖遺傳。近親結婚是危險因子。感染或手術等壓力可能誘發急性惡化。⁵⁾⁶⁾

4. 診斷與檢查方法

病史詢問與一般檢查

詳細詢問至少三代家族史（包括早期嬰兒死亡或多系統疾病史）很重要。

血液檢查：血常規、血清CK、血清乳酸和丙酮酸測定。

腦脊髓液檢查：分析腦脊髓液中的丙酮酸、胺基酸、乳酸和5-甲基四氫葉酸。

影像學檢查

腦部MRI（T2/FLAIR）：殼核、基底核和腦幹的異常白質訊號具有特徵性。MR光譜顯示乳酸峰。⁶⁾ SURF1突變病例中，殼核保留，病變以腦幹為主，白質腦病、小腦萎縮和顱神經增強為特徵。⁵⁾

基因檢測和肌肉切片

**次世代定序（NGS）/全外顯子組定序（WES）/全基因組定序（WGS）**鑑定致病基因是診斷的主要方法。³⁾⁴⁾

肌肉活檢：骨骼肌活檢中可觀察到電子傳遞鏈（呼吸鏈）酶活性異常、Gomori三色染色顯示的破碎紅纖維、以及電子顯微鏡下的粒線體形態異常。但需注意這些並非包括CPEO在內的粒線體病的特異性表現。

計算診斷工具：MINERVA平台上的Leigh疾病圖譜（經兩名研究者盲法驗證，80%的病例能正確識別基因）已公開。

鑑別診斷

與主要粒線體疾病的鑑別如下所示。

疾病	主要區別
MELAS	以中風樣發作、乳酸酸中毒為主
MERRF	肌陣攣癲癇、破碎紅纖維
NARP	視網膜色素變性、學齡期後發病
LHON	年輕男性視力喪失；通常無肌病
Barth症候群	擴張型心肌病；嗜中性白血球減少症

5. 標準治療方法

目前，對於與Leigh腦病相關的大多數突變，尚無根治性治療。以症狀治療為主。

補充療法與營養療法

為彌補粒線體功能異常，嘗試以下給藥方案。

• 輔酶Q10：輔助呼吸鏈的輔酶
• 硫胺素（維生素B1）：丙酮酸脫氫酶複合體的輔酶
• 生物素：可能對某些突變有效
• B群維生素和維生素C：用於輔助粒線體功能
• 維生素雞尾酒（兒童病例報告）：CoQ10 10 mg/kg/d、VitE 10 mg/kg/d、VitB1 5 mg/kg/d、VitB2 10 mg/kg/d、VitC 25 mg/kg/d、左卡尼汀50 mg/kg/d的組合已被報告有助於改善症狀³⁾

此外，在兒童期發病的粒線體腦肌病中，5-氨基乙醯丙酸（5-ALA）與鐵劑的聯合治療被認為能提高ATP生成，臨床試驗正在進行中。

癲癇的治療

對於出現癲癇的患者，使用抗驚厥藥物。⁶⁾ 選擇時需注意以下幾點。

• 左乙拉西坦：常用於肌陣攣性癲癇
• 生酮飲食：據報告對難治性粒線體癲癇有效⁵⁾⁶⁾
• 拉莫三嗪：通常安全，但可能加重肌陣攣
• 丙戊酸鈉：POLG突變患者禁用（粒線體毒性）⁶⁾

精神症狀的處理

有報告指出，一例出現類精神分裂症症狀的成人LS患者使用利培酮3 mg/天後顯著改善。然而，粒線體疾病中精神病的治療尚無共識。²⁾

治療注意事項

對於帶有POLG基因突變的Leigh腦病患者，不應使用丙戊酸鈉（如帝拔癲®）。因其粒線體毒性可能導致肝衰竭或神經症狀急劇惡化。⁶⁾ 在選擇抗癲癇藥物前，建議確認基因診斷。

Q 治療Leigh症候群時，有哪些藥物不能使用？

A

若已確認POLG突變，丙戊酸鈉因具有粒線體毒性而禁忌使用。⁶⁾ 使用抗精神病藥物時，非典型抗精神病藥物被認為比典型藥物對粒線體功能的影響較小，但尚未達成共識。²⁾

6. 病理生理學與詳細發病機制

病理所見

典型的病理所見為視丘、基底核、腦幹和脊髓的雙側壞死性病變，伴有微囊和海綿狀變化。

分子機制

電子傳遞鏈各部位的核DNA和mtDNA突變會破壞粒線體代謝。

• 氧化磷酸化（OXPHOS）障礙 → ATP生成減少 → 能量依賴性高的腦和肌肉組織尤其脆弱⁶⁾
• 自由基生成：未使用氧氣導致的氧化壓力 → 細胞損傷¹⁾
• 免疫介導性發炎：Ndufs4基因剔除小鼠的研究表明白血球介導的發炎參與中樞神經系統病變¹⁾

複合體IV由14個亞基組成，包括3個mtDNA來源的催化核心亞基和11個nDNA來源的調控亞基。NDUFA4基因編碼nDNA來源的複合體IV亞基，其雙等位基因缺失會導致COX/CS活性顯著降低。⁴⁾

眼部症狀的發病機制

外眼肌每單位重量的能量需求高，容易受到粒線體功能障礙的影響。顱神經和脊神經根的顯影增強被認為與活動性去髓鞘、血管周圍發炎和細胞毒性代謝產物累積有關。⁵⁾

異質性與表現型

Jaballah等人（2023）報告，在帶有MT-ATP6 T8993G突變（異質性）的成人LS家族中，突變型mtDNA的比例在家族成員間差異很大（44%至98%），並與表現型嚴重程度相關。²⁾

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

給患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可接受的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。

基因治療

AAV9-SURF1基因補充療法：在Surf1基因剔除小鼠中，確認SURF1表現恢復、複合體IV活性與乳酸值正常化。¹⁾

粒線體鋅指核酸酶：透過切割特異性mtDNA序列，旨在體內矯正異質性。在小鼠心臟中顯示粒線體功能改善。¹⁾

藥物與細胞療法

Vatiquinone（EPI-743）：一種活性氧清除劑。在14例粒線體疾病患者中，11例報告臨床改善。¹⁾

CSF-1R抑制劑（免疫療法）：在Ndufs4基因剔除小鼠中，確認抑制神經發炎性病變進展。¹⁾

低氧療法：據報導，Ndufs4基因剔除小鼠的運動障礙和體溫調節障礙獲得改善。¹⁾

使用iPSC衍生腦類器官進行篩選：利用SURF1突變衍生的神經前驅細胞進行大規模藥物篩選正在進行中。¹⁾

患者登記系統：Cure Mito基金會的全球LS患者登記已有200多名參與者，研究基礎設施正在完善。¹⁾

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8. 參考文獻

1. Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.

2. Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.

3. Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.

4. Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.

5. Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.

6. Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.