بیماری لی (سندرم لی؛ آنسفالومیوپاتی نکروزان تحت حاد) یک بیماری نورودژنراتیو است که در اثر جهش در ژنهای هستهای یا میتوکندریایی مؤثر بر عملکرد میتوکندری ایجاد میشود. این بیماری اولین بار در سال ۱۹۵۱ توسط روانپزشک اعصاب، آرچیبالد دنیس لی، توصیف شد.1)
شیوع این بیماری در کودکان حدود ۱ در ۴۰,۰۰۰ تولد گزارش شده است.1)2) در یک مطالعه در سوئد، شیوع در کودکان پیشدبستانی ۱ در ۳۲,۰۰۰ نفر برآورد شده است. تاکنون بیش از ۱۱۰ ژن عامل شناسایی شده که هم در ژنوم هستهای و هم در ژنوم میتوکندریایی پراکنده هستند.1) همچنین، شیوع کلی بیماریهای میتوکندریایی (PMD) در بدو تولد ۱ در ۵,۰۰۰ تخمین زده میشود.4)
بر اساس سن شروع و ویژگیهای بالینی، این بیماری به سه نوع زیر طبقهبندی میشود:2)
| نوع | زمان شروع | ویژگیها |
|---|---|---|
| نوع زودرس | کمتر از ۲ سال | شایعترین. بدترین پیشآگهی |
| نوع دیررس | ۲ سال و بالاتر | نادر. شامل موارد شروع در بزرگسالی |
| سندرم شبه Leigh | متنوع | موارد مشابه که معیارهای معمول را ندارند |
میزان مرگومیر تا ۲۰ سالگی حدود ۸۰٪ است و پیشآگهی نامطلوب است. 1) در یک گزارش از ۱۶۶ مورد در ژاپن، ۴۰.۳٪ از گروه با شروع قبل از ۶ ماه و ۱۴.۳٪ از گروه با شروع بعد از ۶ ماه فوت کردند. 6)
شایعترین زمان بروز، دوران نوزادی و کودکی است، اما موارد دیررس (نوجوانی تا بزرگسالی) نیز به ندرت گزارش شده است. موارد با شروع در بزرگسالی معمولاً پیشرفت آهستهتری دارند و پیشآگهی نسبتاً خوبی دارند. 6)
علائم اولیهای که والدین متوجه میشوند عبارتند از:
علائم چشمی
فلج عضلات چشم: ضعف عضلات خارج چشمی. این عضلات نیاز انرژی بالایی دارند و به اختلال عملکرد میتوکندری حساس هستند.
نیستاگموس: حرکات غیرارادی چشم. ناشی از اختلال کنترل حرکات چشم به دلیل ضایعات مخچه و ساقه مغز.
آتروفی عصب بینایی: تحلیل رفتن و نازک شدن عصب بینایی. در موارد جهش SURF1، MRI سیگنال بالا T2 و افزایش کنتراست عصب بینایی را نشان میدهد. 5)
پتوز: افتادگی پلک به دلیل ضعف عضله بالابرنده پلک فوقانی.
یافتههای عصبی و سیستمیک
هیپوتونی: شایعترین یافته اولیه در نوزادان و شیرخواران.
دیستونی: انقباضات غیرارادی عضلات. اختلالات حرکتی 82.8% از علائم اولیه را تشکیل میدهند. 3)
آتاکسی: اختلال تعادل.
اسیدوز لاکتیک: افزایش لاکتات در خون، ادرار و مایع مغزی-نخاعی.
کاردیومیوپاتی و توبولوپاتی کلیوی: نشاندهنده درگیری چندسیستمی.
یافتههای MRI: ضایعات نکروتیک با سیگنال بالا در T2/FLAIR به صورت دوطرفه و متقارن در عقدههای قاعدهای، تالاموس و ساقه مغز مشخصه است. 3)6) در موارد جهش SURF1، پوتامن حفظ شده و توزیع ضایعات عمدتاً در ساقه مغز است و ممکن است با لوکوانسفالوپاتی، آتروفی مخچه و تقویت کنتراست اعصاب جمجمهای و ریشههای نخاعی همراه باشد. 5)
افتالموپلژی (ضعف عضلات خارج چشمی)، نیستاگموس (حرکات غیرارادی چشم) و آتروفی عصب بینایی از علائم چشمی شایع هستند. ممکن است پتوز نیز همراه باشد. در موارد دارای جهش SURF1، نازک شدن و تقویت کنتراست عصب بینایی در MRI قابل مشاهده است. 5)
علت بیماری لی، اختلال عملکرد میتوکندری است که از طریق مکانیسمهای زیر ایجاد میشود:
آنزیمها و کمپلکسهای اصلی درگیر:
ژنهای اصلی شامل MT-ATP6 (T8993G، 9176T>C)، MT-ND5 (m.13513G>A)، SURF1، NDUFA4 و غیره هستند. 2)3)4)5)6) تاکنون بیش از 110 ژن عامل شناسایی شده است. 1)
نسبت هتروپلاسمی بر شدت فنوتیپ تأثیر میگذارد و ممکن است علائم در یک خانواده متفاوت باشد. 2)
میتواند به صورت وراثت مادری، اتوزومال مغلوب یا وابسته به X باشد. ازدواج فامیلی یک عامل خطر است. استرسهایی مانند عفونت یا جراحی ممکن است باعث تشدید حاد شوند. 5)6)
گرفتن شرح حال دقیق خانوادگی حداقل تا سه نسل (شامل سابقه مرگ زودرس نوزادان و بیماریهای چندسیستمی) اهمیت دارد.
آزمایش خون: شمارش کامل خون، اندازهگیری کراتین کیناز سرم، لاکتات و پیروات سرم.
آزمایش مایع مغزی-نخاعی: تجزیه و تحلیل پیروات، اسیدهای آمینه، لاکتات و ۵-متیل تتراهیدروفولات در CSF.
MRI مغز (T2/FLAIR): سیگنال غیرطبیعی ماده سفید در پوتامن، عقدههای قاعدهای و ساقه مغز مشخصه است. در طیفسنجی تشدید مغناطیسی، پیک لاکتات دیده میشود. 6) در موارد جهش SURF1، پوتامن حفظ شده و ضایعه عمدتاً در ساقه مغز، لوکودیستروفی، آتروفی مخچه و تقویت اعصاب جمجمهای مشخصه است. 5)
توالییابی نسل جدید (NGS) / آنالیز کل اگزوم (WES) / آنالیز کل ژنوم (WGS) برای شناسایی ژن عامل، محور اصلی تشخیص است. 3)4)
بیوپسی عضله: در بیوپسی عضله اسکلتی، ممکن است ناهنجاری در فعالیت آنزیمهای زنجیره انتقال الکترون (زنجیره تنفسی)، فیبرهای قرمز ناهموار (ragged-red fiber) در رنگآمیزی گوموری تریکروم، و ناهنجاریهای مورفولوژیک میتوکندری در میکروسکوپ الکترونی مشاهده شود. با این حال، توجه داشته باشید که این یافتهها اختصاصی برای بیماریهای میتوکندریایی از جمله CPEO نیستند.
ابزار تشخیص محاسباتی: نقشه بیماری Leigh (Leigh disease map) بر روی پلتفرم MINERVA منتشر شده است که در یک اعتبارسنجی کور با دو محقق، ژن را در ۸۰٪ موارد به درستی شناسایی کرده است.
تشخیص افتراقی از بیماریهای اصلی میتوکندریایی در زیر ارائه شده است.
| بیماری | تفاوتهای اصلی |
|---|---|
| MELAS | سکتههای مغزی، اسیدوز لاکتیک |
| MERRF | صرع میوکلونوس، فیبرهای قرمز ناهموار |
| NARP | رتینیت پیگمانتوزا، شروع پس از دوران کودکی |
| LHON | از دست دادن بینایی در مردان جوان، معمولاً بدون میوپاتی |
| سندرم بارت | کاردیومیوپاتی اتساعی، نوتروپنی |
در حال حاضر، درمان قطعی برای اکثر جهشهای مرتبط با سندرم لی وجود ندارد. درمان علامتی محور اصلی است.
برای جبران اختلال عملکرد میتوکندری، تجویز موارد زیر امتحان میشود.
همچنین، در انسفالومیوپاتی میتوکندریایی با شروع در کودکی، درمان ترکیبی با 5-آمینولولینیک اسید (5-ALA) و آهن میتواند تولید ATP را افزایش دهد و کارآزمایی بالینی آغاز شده است.
در بیماران مبتلا به صرع از داروهای ضدتشنج استفاده میشود.6) در انتخاب دارو به نکات زیر توجه کنید:
در یک مورد گزارش شده از LS بزرگسال با علائم شبه اسکیزوفرنی، ریسپریدون 3 میلیگرم در روز بهبود قابل توجهی ایجاد کرد. با این حال، در مورد درمان روانپریشی در بیماریهای میتوکندریایی اجماعی وجود ندارد. 2)
در صورت تأیید جهش POLG، سدیم والپروات به دلیل سمیت میتوکندریایی منع مصرف دارد.6) در صورت استفاده از داروهای ضد روانپریشی، داروهای آتیپیک نسبت به داروهای تیپیک تأثیر کمتری بر عملکرد میتوکندری دارند، اما اجماعی در این زمینه وجود ندارد.2)
یافتههای پاتولوژیک معمول شامل ضایعات نکروز دوطرفه همراه با میکروکیستها و تغییرات اسفنجیشکل در تالاموس، عقدههای قاعدهای، ساقه مغز و نخاع است.
جهشهای DNA هستهای و میتوکندریایی در بخشهای مختلف زنجیره انتقال الکترون، متابولیسم میتوکندری را مختل میکنند.
کمپلکس IV از ۱۴ زیرواحد تشکیل شده است که شامل ۳ زیرواحد کاتالیزوری هستهای مشتق از mtDNA و ۱۱ زیرواحد تنظیمی مشتق از nDNA میباشد. ژن NDUFA4 زیرواحد کمپلکس IV مشتق از nDNA را کد میکند و حذف هر دو آلل آن منجر به کاهش قابل توجه نسبت COX/CS میشود. 4)
ماهیچههای خارج چشمی به دلیل نیاز بالای انرژی به ازای واحد وزن، به اختلال عملکرد میتوکندری حساس هستند. تصور میشود که افزایش کنتراست در ریشههای اعصاب جمجمهای و نخاعی ناشی از دمیلیناسیون فعال، التهاب اطراف عروق و تجمع متابولیتهای سیتوتوکسیک باشد. 5)
جابالله و همکاران (2023) در یک خانواده بزرگسال مبتلا به سندرم لی با جهش T8993G در MT-ATP6 (هتروپلاسمی) گزارش کردند که نسبت mtDNA جهشیافته در بین اعضای خانواده از 44% تا 98% متغیر است و با شدت فنوتیپ همبستگی دارد. 2)
ژن درمانی
درمان جایگزینی ژن AAV9-SURF1: در موشهای ناک اوت Surf1، بازیابی بیان SURF1 و نرمالسازی فعالیت کمپلکس IV و سطح لاکتات تأیید شد. 1)
نوکلئاز انگشت روی میتوکندریایی: روشی با هدف اصلاج هتروپلاسمی درونتنی با برش توالیهای خاص mtDNA. بهبود عملکرد میتوکندری در قلب موش نشان داده شده است. 1)
درمان دارویی و سلولی
Vatiquinone (EPI-743): جاروبکننده گونههای فعال اکسیژن. در 11 مورد از 14 بیمار مبتلا به بیماری میتوکندریایی بهبود بالینی گزارش شده است. 1)
مهارکننده CSF-1R (ایمونوتراپی): در موشهای ناک اوت Ndufs4، مهار پیشرفت ضایعات نوروانفلاماتوری تأیید شده است. 1)
اکسیژندرمانی با غلظت پایین: در موشهای ناکاوت Ndufs4 بهبود اختلالات حرکتی و تنظیم دمای بدن گزارش شده است. 1)
غربالگری با استفاده از ارگانوئیدهای مغزی مشتق از iPSC: غربالگری دارویی در مقیاس بزرگ با استفاده از سلولهای پیشساز عصبی مشتق از جهش SURF1 در حال انجام است. 1)
ثبت بیماران: بیش از 200 نفر در ثبت جهانی بیماران LS بنیاد Cure Mito شرکت کردهاند و زیرساختهای تحقیقاتی در حال توسعه است. 1)
Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.
Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.
Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.
Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.
Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.
Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.
