Leigh ensefalopati (sindrom Leigh)

Poin Penting Sekilas

Intisari Penyakit Ini

• Ensefalopati Leigh adalah ensefalomielopati nekrotikans subakut yang disebabkan oleh mutasi gen inti atau gen mitokondria.
• Paling sering terjadi pada masa bayi dan anak-anak, namun kasus onset dewasa juga telah dilaporkan.
• Kelumpuhan otot mata, nistagmus, atrofi saraf optik, dan ptosis merupakan gejala mata yang khas.
• Lebih dari 110 gen penyebab telah diidentifikasi, dengan pola pewarisan yang beragam: maternal, resesif autosomal, dan terkait-X.
• Belum ada terapi kuratif; pengobatan simtomatik dengan koenzim Q10, vitamin B kompleks, dan antikonvulsan menjadi andalan.
• Angka kematian hingga usia 20 tahun sekitar 80%, prognosis buruk, namun kasus onset dewasa dapat memiliki perjalanan yang relatif lambat.
• Penggunaan natrium valproat dikontraindikasikan pada pasien dengan mutasi POLG.

1. Apa itu Sindrom Leigh

Sindrom Leigh (Leigh syndrome; ensefalomielopati nekrotikans subakut) adalah penyakit neurodegeneratif yang disebabkan oleh mutasi gen inti atau gen mitokondria yang memengaruhi fungsi mitokondria. Pertama kali dijelaskan pada tahun 1951 oleh psikiater saraf Archibald Denis Leigh. ¹⁾

Epidemiologi

Prevalensi dilaporkan sekitar 1:40.000 kelahiran pada anak-anak. ¹⁾²⁾ Survei di Swedia menunjukkan prevalensi pada anak prasekolah adalah 1 per 32.000 orang. Lebih dari 110 gen penyebab telah diidentifikasi, tersebar di genom inti dan mitokondria. ¹⁾ Prevalensi kelahiran keseluruhan penyakit mitokondria (PMD) diperkirakan 1:5.000. ⁴⁾

Klasifikasi Tipe

Berdasarkan usia onset dan karakteristik klinis, diklasifikasikan menjadi tiga tipe berikut. ²⁾

Tipe	Waktu Onset	Karakteristik
Tipe onset dini	<2 tahun	Paling sering. Prognosis paling buruk
Tipe onset lambat	≥2 tahun	Jarang. Termasuk kasus onset dewasa
Sindrom Leigh-like	Beragam	Kasus terkait yang tidak memenuhi kriteria tipikal

Gambaran Prognosis

Angka kematian hingga usia 20 tahun sekitar 80%, prognosisnya buruk. ¹⁾ Dalam laporan 166 kasus di Jepang, 40,3% pasien dengan onset sebelum 6 bulan meninggal, sedangkan pada kelompok onset setelah 6 bulan, 14,3% meninggal. ⁶⁾

Q Apakah penyakit Leigh dapat muncul saat dewasa?

A

Onset paling sering pada masa bayi dan anak-anak, namun onset lambat (remaja hingga dewasa) jarang dilaporkan. Kasus onset dewasa biasanya progresif lambat dan prognosis relatif lebih baik. ⁶⁾

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala Subjektif

Gejala awal yang mungkin diamati oleh orang tua meliputi:

• Keterlambatan perkembangan dan regresi psikomotor: Kehilangan kemampuan motorik seperti duduk dan berjalan
• Kesulitan menyusu dan gangguan menelan: Disebabkan oleh kerusakan pusat menelan di batang otak
• Kejang: Sekitar 40% pasien mengalaminya ⁶⁾
• Muntah dan diare: Dapat muncul sebagai gejala gastrointestinal
• Mudah lelah: Terkait dengan gangguan metabolisme energi otot ⁴⁾

Temuan Klinis

Gejala Mata

Oftalmoplegia (kelumpuhan otot mata): Kelemahan otot-otot ekstraokular. Otot-otot ini memiliki kebutuhan energi yang tinggi sehingga rentan terhadap disfungsi mitokondria.

Nistagmus: Gerakan mata yang tidak disengaja. Disebabkan oleh gangguan kontrol gerakan mata akibat lesi serebelum/batang otak.

Atrofi optik: Degenerasi dan penipisan saraf optik. Pada kasus mutasi SURF1, MRI menunjukkan sinyal T2 tinggi dan peningkatan kontras pada saraf optik. ⁵⁾

Ptosis: Karena kelemahan otot levator palpebra superior.

Temuan Neurologis dan Sistemik

Hipotonia: Sering ditemukan sebagai gejala awal pada masa bayi.

Distonia: Kontraksi otot involunter. Gangguan gerakan merupakan gejala awal pada 82,8% kasus. ³⁾

Ataksia: Gangguan keseimbangan.

Asidosis laktat: Peningkatan laktat dalam darah, urin, dan cairan serebrospinal.

Kardiomiopati dan gangguan tubulus ginjal: Menunjukkan keterlibatan multisistem.

Temuan MRI: Lesi nekrotik hiperintens T2/FLAIR simetris bilateral di ganglia basalis, talamus, dan batang otak merupakan ciri khas. ³⁾⁶⁾ Pada kasus mutasi SURF1, putamen tetap utuh dengan distribusi lesi dominan di batang otak, dan dapat disertai leukoensefalopati, atrofi serebelum, serta peningkatan kontras pada saraf kranial dan akar saraf spinal. ⁵⁾

Q Gejala mata apa yang muncul pada ensefalopati Leigh?

A

Oftalmoplegia (kelemahan otot ekstraokular), nistagmus (gerakan mata tak sadar), dan atrofi saraf optik adalah gejala mata yang khas. Kadang disertai ptosis. Pada kasus dengan mutasi SURF1, MRI dapat menunjukkan penipisan dan peningkatan kontras saraf optik. ⁵⁾

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab Genetik Molekuler

Penyebab penyakit Leigh adalah disfungsi mitokondria, yang melibatkan mekanisme berikut.

• Mutasi DNA mitokondria (mtDNA) : mutasi titik atau delesi heteroplasma (koeksistensi mtDNA tipe liar dan mutan)
• Mutasi gen inti : kelainan pada gen yang mengkode kompleks enzim rantai pernapasan atau protein aksesori

Enzim/kompleks utama yang terlibat:

• Kompleks I (NADH-ubiquinon oksidoreduktase): Mutasi MT-ND5 (m.13513G>A) dll³⁾
• Kompleks IV (Sitokrom c oksidase/COX): Mutasi SURF1, NDUFA4 dll⁴⁾⁵⁾
• Kompleks piruvat dehidrogenase
• Sistem metabolisme koenzim Q10

Gen penyebab utama yang diketahui termasuk MT-ATP6 (T8993G, 9176T>C), MT-ND5 (m.13513G>A), SURF1, NDUFA4, dan lain-lain. ^2)3)4)5)6) Hingga saat ini, lebih dari 110 gen penyebab telah diidentifikasi. ¹⁾

Proporsi heteroplasmi memengaruhi tingkat keparahan fenotipe, dan gejala dapat berbeda bahkan dalam satu keluarga yang sama. ²⁾

Pola Pewarisan

• Pewarisan maternal: disebabkan oleh mutasi mtDNA
• Warisan resesif autosomal: disebabkan oleh mutasi gen inti (paling umum)
• Warisan terkait-X: jarang ⁶⁾

Faktor Risiko dan Pemicu

• Perkawinan sedarah: risiko tinggi karena sifat resesif autosomal
• Infeksi, vaksinasi, anestesi, operasi, dehidrasi: Kondisi stres ini dapat menjadi pemicu eksaserbasi akut⁵⁾⁶⁾

Q Apakah ensefalopati Leigh bersifat herediter?

A

Dapat diturunkan secara maternal, autosomal resesif, atau terkait kromosom X. Perkawinan sedarah merupakan faktor risiko. Stres seperti infeksi atau operasi dapat memicu eksaserbasi akut.⁵⁾⁶⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Riwayat Medis dan Pemeriksaan Umum

Riwayat keluarga yang terperinci setidaknya selama tiga generasi (kematian bayi dini atau riwayat penyakit multisistem) sangat penting.

Pemeriksaan darah: Hitung darah lengkap, CK serum, laktat serum, dan piruvat serum.

Pemeriksaan cairan serebrospinal: Analisis piruvat, asam amino, laktat, dan 5-metiltetrahidrofolat dalam CSF.

Pencitraan

MRI otak (T2/FLAIR): Menunjukkan sinyal putih abnormal di putamen, ganglia basalis, dan batang otak yang khas. Spektroskopi MR menunjukkan puncak laktat. ⁶⁾ Pada varian SURF1, putamen tetap utuh dengan distribusi lesi dominan di batang otak, leukoensefalopati, atrofi serebelar, dan penguatan saraf kranial yang khas. ⁵⁾

Tes Genetik dan Biopsi Otot

Pengurutan generasi berikutnya (NGS) / Analisis eksom utuh (WES) / Analisis genom utuh (WGS) untuk mengidentifikasi gen penyebab menjadi andalan diagnosis. ³⁾⁴⁾

Biopsi otot: Pada biopsi otot rangka, dapat diamati kelainan aktivitas enzim rantai transpor elektron (rantai respirasi), serat merah ragged-red pada pewarnaan Gomori trichrome, dan kelainan morfologi mitokondria pada mikroskop elektron. Namun, perlu diingat bahwa temuan ini tidak spesifik untuk penyakit mitokondria termasuk CPEO.

Alat diagnostik komputasional: Peta penyakit Leigh pada platform MINERVA (yang mengidentifikasi gen dengan benar pada 80% kasus melalui validasi buta oleh dua peneliti) telah dipublikasikan.

Diagnosis Banding

Berikut adalah perbedaan diagnosis dengan penyakit mitokondria utama.

Penyakit	Perbedaan utama
MELAS	Serangan seperti stroke dan asidosis laktat sebagai pusat
MERRF	mioklonus epilepsi – ragged-red fiber
NARP	retinitis pigmentosa – onset setelah usia sekolah
LHON	Kehilangan penglihatan pada pria muda, biasanya tanpa miopati
Sindrom Barth	Kardiomiopati dilatasi, neutropenia

5. Metode Pengobatan Standar

Saat ini, belum ada terapi kuratif untuk sebagian besar mutasi yang terkait dengan sindrom Leigh. Terapi simtomatik menjadi andalan.

Terapi Suplementasi dan Nutrisi

Untuk mengkompensasi disfungsi mitokondria, pemberian berikut ini dapat dicoba.

• Koenzim Q10 (Koenzim Q10) : Koenzim yang membantu rantai pernapasan
• Tiamin (Vitamin B1) : Koenzim kompleks piruvat dehidrogenase
• Biotin : Mungkin efektif pada mutasi tertentu
• Vitamin B kompleks dan Vitamin C : Digunakan sebagai pendukung fungsi mitokondria
• Koktail vitamin (laporan pada kasus anak): Kombinasi CoQ10 10 mg/kg/hari, VitE 10 mg/kg/hari, VitB1 5 mg/kg/hari, VitB2 10 mg/kg/hari, VitC 25 mg/kg/hari, dan levokarnitin 50 mg/kg/hari dilaporkan berkontribusi pada perbaikan gejala³⁾

Selain itu, pada ensefalomiopati mitokondria onset anak, terapi kombinasi asam 5-aminolevulinat (5-ALA) dengan zat besi diduga meningkatkan produksi ATP, dan uji klinis telah dimulai.

Pengobatan kejang

Pada pasien dengan epilepsi, digunakan obat antikejang. ⁶⁾ Dalam pemilihannya, perhatikan hal-hal berikut.

• Levetiracetam: Sering direkomendasikan untuk epilepsi mioklonik
• Diet ketogenik: Dilaporkan efektif untuk epilepsi refrakter mitokondria⁵⁾⁶⁾
• Lamotrigin: Umumnya aman, tetapi dapat memperburuk mioklonus
• Natrium valproat: Kontraindikasi pada pasien dengan mutasi POLG (toksik mitokondria)⁶⁾

Penanganan gejala psikiatri

Terdapat laporan bahwa risperidon 3 mg/hari memperbaiki secara signifikan pada pasien LS dewasa dengan gejala mirip skizofrenia. Namun, konsensus mengenai pengobatan psikosis pada penyakit mitokondria belum terbentuk. ²⁾

Perhatian dalam pengobatan

Natrium valproat (seperti Depakene®) tidak boleh diberikan pada pasien ensefalopati Leigh dengan mutasi gen POLG. Risiko gagal hati dan perburukan akut gejala neurologis akibat toksisitas mitokondria. ⁶⁾ Dianjurkan untuk memastikan diagnosis genetik sebelum memilih obat antikejang.

Q Apakah ada obat yang tidak boleh digunakan dalam pengobatan ensefalopati Leigh?

A

Jika mutasi POLG telah dikonfirmasi, natrium valproat dikontraindikasikan karena toksisitas mitokondria. ⁶⁾ Saat menggunakan antipsikotik, obat atipikal dianggap memiliki efek yang lebih kecil pada fungsi mitokondria dibandingkan obat tipikal, namun konsensus belum terbentuk. ²⁾

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Temuan Patologis

Temuan patologis yang khas adalah lesi nekrotik bilateral disertai mikro-kista dan perubahan seperti spons di talamus, ganglia basal, batang otak, dan sumsum tulang belakang.

Mekanisme Molekuler

Mutasi DNA inti dan mtDNA di berbagai bagian rantai transpor elektron mengganggu metabolisme mitokondria.

• Gangguan fosforilasi oksidatif (OXPHOS) → penurunan produksi ATP → jaringan otak dan otot yang sangat bergantung pada energi menjadi rentan⁶⁾
• Pembentukan radikal bebas: Stres oksidatif akibat oksigen yang tidak terpakai → kerusakan sel¹⁾
• Inflamasi yang dimediasi imun: Studi pada tikus knockout Ndufs4 menunjukkan keterlibatan inflamasi yang dimediasi leukosit pada lesi saraf pusat¹⁾

Kompleks IV terdiri dari 14 subunit, termasuk 3 subunit inti katalitik yang berasal dari mtDNA dan 11 subunit regulator yang berasal dari nDNA. Gen NDUFA4 mengkode subunit kompleks IV yang berasal dari nDNA, dan delesi kedua alelnya menyebabkan penurunan signifikan aktivitas COX/CS.⁴⁾

Mekanisme timbulnya gejala mata

Otot ekstraokular memiliki kebutuhan energi per unit berat yang tinggi, sehingga rentan terhadap disfungsi mitokondria. Peningkatan kontras pada saraf kranial dan akar saraf tulang belakang diperkirakan terkait dengan demielinasi aktif, peradangan perivaskular, dan akumulasi metabolit sitotoksik. ⁵⁾

Heteroplasmi dan Fenotipe

Jaballah dkk. (2023) melaporkan bahwa pada keluarga LS dewasa dengan mutasi MT-ATP6 T8993G (heteroplasmi), proporsi mtDNA mutan bervariasi antara 44–98% dalam satu keluarga dan berkorelasi dengan tingkat keparahan fenotipe. ²⁾

7. Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk pasien: Harap baca ini

Informasi berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Terapi Gen

Terapi penggantian gen AAV9-SURF1: Pada tikus knockout Surf1, pemulihan ekspresi SURF1, normalisasi aktivitas kompleks IV dan kadar laktat telah dikonfirmasi. ¹⁾

Mitokondria Zinc Finger Nuklease: Metode yang bertujuan untuk memperbaiki heteroplasmi in vivo dengan memotong sekuens mtDNA spesifik. Perbaikan fungsi mitokondria telah ditunjukkan pada jantung tikus. ¹⁾

Terapi Obat dan Sel

Vatiquinone (EPI-743): Pemulung spesies oksigen reaktif. Perbaikan klinis dilaporkan pada 11 dari 14 pasien penyakit mitokondria. ¹⁾

Inhibitor CSF-1R (Imunoterapi): Penghambatan perkembangan lesi neuroinflamasi telah dikonfirmasi pada tikus knockout Ndufs4. ¹⁾

Terapi hipoksia: Perbaikan gangguan gerak dan termoregulasi telah dilaporkan pada tikus knockout Ndufs4. ¹⁾

Skrining menggunakan organoid otak turunan iPSC: Skrining obat skala besar menggunakan sel progenitor saraf turunan mutasi SURF1 sedang berlangsung. ¹⁾

Registri pasien: Lebih dari 200 pasien telah berpartisipasi dalam registri global pasien LS dari Yayasan Cure Mito, dan infrastruktur penelitian terus dikembangkan. ¹⁾

---

8. Referensi

1. Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.

2. Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.

3. Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.

4. Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.

5. Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.

6. Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.