مرض بيليزايوس-ميرتسباخر

نقاط رئيسية في لمحة

مرض بيلزايوس-ميرتسباخر (PMD) هو اضطراب نقص الميالين المرتبط بالكروموسوم X والمتنحي، ناتج عن طفرة في جين PLP1، ويصيب الذكور بشكل رئيسي.
الأعراض الثلاثة الرئيسية هي الرأرأة، تأخر النمو الحركي، والتشنج، وغالبًا ما تُلاحظ الرأرأة كأول عرض في متوسط عمر 2-3 أشهر.
تصنف الأنماط إلى النمط الأول (الخلقي) والنمط الثاني (المتوسط) والنمط الثالث (التقليدي)، والنمط الأول هو الأشد.
تمثل تضاعفات جين PLP1 50-75% من جميع الحالات، وهي أكثر أشكال الطفرات الجينية شيوعًا.
لا يوجد علاج جذري حاليًا، والعلاج هو علاج أعراض يركز على إدارة التشنج والتغذية وإعادة التأهيل.
يُقدر البقاء على قيد الحياة للنمط الأول (مع التدخل) حتى الثلاثينيات، وللنمط الثالث (التقليدي) حتى السبعينيات.

1. ما هو مرض بيليتسايوس-ميرتسباخر؟

مرض بيليتسايوس-ميرتسباخر (PMD) هو حثل المادة البيضاء ناقص التمايل (hypomyelinating leukodystrophy) متنحي مرتبط بـX ناتج عن طفرات في جين PLP1. الأعراض الثلاثة الرئيسية هي الرأرأة، وتأخر النمو الحركي، والتشنج.

التاريخ

في عام 1885، حدد فريدريش بيليتساوس المرض في 5 أولاد من عائلة ألمانية. في عام 1910، أعاد لودفيغ ميرتسباخر فحص نفس العائلة ووصف علم الأمراض العصبية لـ 14 مصابًا. ¹⁾

علم الأوبئة

الانتشار العالمي: 1 من كل 90,000 إلى 1 من كل 750,000 شخص
الولايات المتحدة: 1.9 من كل 100,000 شخص
تقدير آخر لمعدل الإصابة بين الأولاد: 1 من كل 200,000 إلى 500,000 شخص ²⁾

نمط الوراثة ونوع الطفرة

مرض وراثي متنحي مرتبط بالكروموسوم X، يصيب الذكور بشكل رئيسي. الإناث عادة ما تكون حاملات بدون أعراض. يشكل تضاعف جين PLP1 (duplication) 50-75% من جميع حالات PMD، وهو الطفرة الأكثر شيوعًا. ¹⁾ معظم الحالات المتبقية هي طفرات نقطية، وعدد قليل جدًا هو حذف.

Q ما مدى ندرة مرض بيلزايوس-ميرتسباخر؟

يقدر معدل الانتشار العالمي بـ 1 من كل 90,000 إلى 1 من كل 750,000 شخص، وهو مرض نادر جدًا. بالنسبة للذكور فقط، يقدر بـ 1 من كل 200,000 إلى 500,000. ²⁾

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

الأعراض الذاتية

تظهر معظم الأعراض قبل سن الثانية، وغالبًا ما يلاحظها الوالدان أولاً.

الرأرأة (اهتزاز العين): أكثر الأعراض التي يتم ملاحظتها مبكرًا. تم التعرف عليها كأول عرض في 68.8% (11 من 16) من حالات ازدواج PLP1، بمتوسط عمر بداية 3.1 شهرًا (من الولادة إلى 12 شهرًا). ¹⁾ في مجموعة مكونة من 111 مريضًا صينيًا، أظهر 99.1% رأرأة. ¹⁾
تأخر النمو الحركي: يعاني جميع الأطفال المصابين من تأخر في النمو الحركي واللغوي. ¹⁾ لم يتمكن أي طفل في مجموعة تكرار PLP1 من المشي بشكل مستقل، ويستخدم 94% منهم كرسيًا متحركًا بشكل دائم. ¹⁾
اضطرابات الأكل: 63% (10/16) من حالات ازدواج PLP1 يعانون من مشاكل في الأكل، و40% (6/15) يعانون من الارتجاع المعدي المريئي. ¹⁾
الأعراض الأولية للنوع الخلقي (النوع الأول): ضيق تنفس وأزيز (stridor) منذ الولادة مباشرة، وصعوبة في الرضاعة، وفشل في النمو (failure to thrive). ²⁾

العلامات السريرية (ما يكتشفه الطبيب أثناء الفحص)

تصنيف PMD (3 أنواع)

النوع الأول (الخلقي)

الشدة: النوع الأشد.

البداية: تظهر الأعراض منذ الولادة.

العلامات الرئيسية: عدم القدرة على المشي أو الكلام. ضعف إدراكي شديد. نوبات صرع. صرير حنجري، شلل بلعومي، فشل تنفسي.

النوع الثاني (المتوسط)

الشدة: بين النوع الأول والثالث.

البداية: غالبًا ما يبدأ في مرحلة الرضاعة.

الملاحظات الرئيسية: أعراض عصبية أقل شدة من النوع الأول ولكنها أشد من النوع الثالث.

النوع الثالث (الكلاسيكي)

الشدة: النوع الأكثر اعتدالًا.

البداية: يبدأ عادةً في عمر سنة واحدة.

النتائج الرئيسية: قد يتم الحفاظ على القدرة المحدودة على المشي. الوظيفة الإدراكية محفوظة نسبيًا.

النتائج العصبية المشتركة في جميع الأنواع

نقص التوتر العضلي: يُبلغ عنه في جميع الحالات.¹⁾
الجنف، الرعاش، الرعاش الرأسي (titubation)، الرنح

النتائج العينية

الرأرأة الأفقية والدوارانية: في سلسلة حالات كولومبية (7 حالات)، الرأرأة الأفقية 57% والدوارانية 43%.
ضعف الرؤية المكانية وضعف المجال البصري
تضخم العصب البصري: يُلاحظ في بعض الحالات بالتصوير بالرنين المغناطيسي
انخفاض المنعكس الدهليزي العيني (VOR)

النتائج السمعية والدهليزية

في اختبار ABR، يظهر فقط الذروة I (القادمة من القوقعة والعقدة الحلزونية)، بينما تغيب الذروتان III وV (القادمتان من المسار السمعي المياليني). يكون مخطط طبلة الأذن من النوع A وDPOAE طبيعيين (وظيفة الخلايا الشعرية الخارجية محفوظة). في الجهد العضلي الدهليزي المستحث العنقي (cVEMP)، يُلاحظ تأخر زمن الكمون لكل من P1 وN1 مع سعة طبيعية، مما يعكس إزالة الميالين في المسار الدهليزي لجذع الدماغ. ⁴⁾

الوظيفة الإدراكية (في حالات تضاعف PLP1)¹⁾

جميع المرضى قادرون على التعرف على الأسماء وتنفيذ الأوامر المكونة من خطوتين
93% قادرون على تسمية شيئين داخل الغرفة
69% قادرون على القراءة (تتفاوت المستويات بشكل كبير بين الأفراد)

Q ما هو أول عرض يتم ملاحظته؟

في 68.8% من حالات ازدواج PLP1، يُلاحظ الرأرأة كأول عرض، ويتم اكتشافها في متوسط عمر 3.1 شهرًا. ¹⁾ تظهر الرأرأة بين الولادة و12 شهرًا، وتعتبر الرأرأة في مرحلة الطفولة المبكرة علامة مهمة لهذا المرض.

3. الأسباب وعوامل الخطر

الجين المسبب

جين PLP1 (Xq22.2) يتكون من 7 إكسونات ويشفر بروتين البروتيوليبيد الرئيسي (PLP1) ومتماثله DM20، وهما بروتينان رئيسيان في الغشاء النخاعي. ³⁾

أنواع الطفرات وتكرارها

نوع الطفرة	التكرار	النمط الظاهري النموذجي
ازدواج PLP1	50-75% (الأكثر شيوعًا)	معظمها من النمط الكلاسيكي (النوع III)
طفرة نقطية (خطأ في المعنى)	معظم الباقي	غالبًا ما يكون شديدًا خلقيًا
حذف / طفرة فارغة	عدد قليل جدًا	خفيف نسبيًا

يتراوح حجم التضاعف من 100 كيلو قاعدة إلى حوالي 5 ميغا قاعدة. يرتبط تضاعف PLP1 بثلاث نسخ أو أكثر بنوع أكثر شدة. حتى مع نفس النمط الجيني، هناك تباين في النمط الظاهري، مما يجعل التنبؤ بالتشخيص بناءً على النمط الجيني فقط غير موثوق. ³⁾

عوامل الخطر

الأولاد الذين لديهم أم حاملة للمرض (في الحمل التالي، 50% من الأولاد سيصابون بضمور العضلات التقدمي، و50% من البنات سيكونون حاملين للمرض) ³⁾
التاريخ العائلي

Q إذا كانت الأم حاملة للمرض، فما هو الخطر الوراثي على الطفل التالي؟

50% من الذكور المولودين لأم حاملة سيصابون بـPMD، و50% من الإناث سيكونون حاملات. ³⁾ يمكن التأكد من وجود تكرار PLP1 عبر التشخيص قبل الولادة (مصفوفة SNP بواسطة بزل السلى).

4. التشخيص وطرق الفحص

التصوير التشخيصي

التصوير بالرنين المغناطيسي (أهم فحص تصويري)

صورة T2 الموزونة: إشارة عالية واسعة النطاق (المحفظة الخلفية، الإشعاع البصري، الإكليل الشعاعي). تظهر المادة البيضاء إشارة عالية مقارنة بالمادة الرمادية.
صورة T1 المرجحة: المادة البيضاء متساوية الإشارة بالنسبة للمادة الرمادية
ترقق الجسم الثفني · ضمور خفيف في الدودة المخيخية · تخلف المخيخ
MRS: ارتفاع NAA وانخفاض الكولين (يشير إلى نقص الميالين) ⁴⁾
التصوير المقطعي المحوسب (CT): انخفاض كثافة المادة البيضاء وضمور تدريجي

نظام تسجيل تكون الميالين بالرنين المغناطيسي الذي اقترحه Harting وآخرون يسجل 8 عناصر من صور T2 و6 عناصر من صور T1 على مقياس 0-2 حسب المنطقة التشريحية (المجموع 0-27 نقطة). يتم التقييم بناءً على شدة الإشارة بالنسبة للقشرة، وهو مفيد للتقييم الموضوعي والموحد للمتابعة.

الاختبار الجيني

MLPA: يمكنه اكتشاف جميع الإكسونات السبعة لـ PLP1، وموثوقيته عالية
المصفوفة الدقيقة للكروموسومات (aCGH): كشف تغيرات عدد النسخ (CNV)
مصفوفة SNP: دقة أعلى من aCGH. يمكنه كشف UPD وLOH والفسيفساء منخفضة المستوى بالإضافة إلى CNV. يمكن استخدامه أيضًا في التشخيص قبل الولادة³⁾
FISH وتفاعل البوليميراز المتسلسل الرقمي للقطيرات (ddPCR)

الفحوصات الفيزيولوجية الكهربائية

ABR: ظهور القمة I فقط، وغياب القمتين III وV هو علامة مميزة لـ PMD. في الأمراض الشبيهة بـ PMD (PMLD)، يكون ABR طبيعيًا، مما يساعد في التفريق. ⁴⁾ يلزم إجراء ABR تشخيصي وليس ABR فحصي.
VEP وتخطيط كهربية الشبكية (ERG): يُظهران تشوهات شديدة في الحالات المرتبطة بـ EIF2 التهاب القرنية الشوكميبي 2 ⁵⁾

مقياس الإعاقة الوظيفية (FDS): من 31 نقطة (9 مجالات: التعليم/التوظيف، الكلام، الأكل، ارتداء الملابس، الإخراج، الكتابة، الجلوس، المشي، التنفس). مفيد لتحديد المسار السريري. متوسط درجة FDS1 في حالات تكرار PLP1 هو 11.5/31 (انحراف معياري 5.1). ¹⁾

عمر التشخيص: متوسط عمر التشخيص في مجموعة تكرار PLP1 هو 5.1 سنوات (من الولادة حتى 18 سنة). ¹⁾

التشخيص التفريقي

مرض شبيه بـ PMD (PMLD): يتميز عن PMD بأن ABR طبيعي
الشلل التشنجي النوع 2 (SPG2): شلل تشنجي تقدمي بطيء ناتج عن طفرة في جين PLP1
اعتلال الدماغ الأبيض المرتبط بـ EIF2 وعدوى الشوكميبة القرنية 2 (متلازمة LEUDEN): يشبه PMD سريريًا وإشعاعيًا، لكنه ناتج عن طفرة جديدة في جين EIF2 المرتبط بعدوى الشوكميبة القرنية 2. تم الإبلاغ عن 10 حالات فقط في الأدبيات⁵⁾
الحثل الكريات البيضاء متبدل اللون · الحثل الكريات البيضاء الكظري

5. طرق العلاج القياسية

لا يوجد علاج جذري لـ PMD في الوقت الحالي. يركز العلاج على علاج الأعراض والرعاية التلطيفية.

معالجة التشنج

مرخيات العضلات الهيكلية مثل باكلوفين وديازيبام وتيزانيدين

معالجة مشاكل التغذية والبلع

شلل البلعوم وعسر البلع: التغذية الأنبوبية عبر فغر المعدة (gastrostomy)
الحالات الشديدة من النوع الخلقي (النوع الأول): قد يتم إجراء فغر القصبة الهوائية (tracheostomy)²⁾

التعامل مع الجنف

العلاج الطبيعي

إدارة التنفس

في النوع الخلقي، هناك خطر فشل التنفس. في بعض الحالات، يُستخدم دعم التنفس غير الباضع. لم تُبلغ مجموعة تكرار PLP1 عن حالات تعتمد على جهاز التنفس الاصطناعي. ¹⁾

إعادة التأهيل والأجهزة المساعدة

في مسح مقدمي الرعاية، تم ذكر “تحسين الحركة” و”التواصل” كأهم أهداف العلاج.
استخدام أجهزة التواصل ¹⁾
94% يستخدمون الكرسي المتحرك باستمرار، 38% يستخدمون الأجهزة التقويمية باستمرار ¹⁾

Q ما هو متوسط العمر المتوقع مع العلاج الحالي؟

يختلف بشكل كبير حسب النوع. في النوع الأول (الخلقي)، بدون تدخل يصعب تجاوز مرحلة الطفولة، ولكن مع التدخل النشط (مثل فتح القصبة الهوائية وفغر المعدة) يمكن البقاء حتى الثلاثينيات. في النوع الثالث (التقليدي)، يمكن البقاء حتى السبعينيات.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

وظيفة جين PLP1

يتم التعبير عن PLP1 بشكل رئيسي في الخلايا الدبقية قليلة التغصن، وهو البروتين الرئيسي للغمد النخاعي الذي يشكل أكثر من 50% من بروتينات الدماغ. DM20 هو نظير بديل لـ PLP1 ناتج عن التضفير البديل، وهو مكون ثانوي في الغمد النخاعي للجهاز العصبي المركزي والمحيطي. ¹⁾

آليات المرض حسب نوع الطفرة

الطفرة النقطية (خطأ في المعنى)

الآلية الأكثر شدة: يحدث طي غير صحيح لبروتين PLP.

يتم تثبيط المرور عبر جهاز غولجي ويتراكم في الشبكة الإندوبلازمية (ER)، مما يؤدي إلى خلل وظيفي في ER → موت الخلايا المبرمج للخلايا الدبقية قليلة التغصن وتلف المحور العصبي. يشارك تنشيط استجابة البروتين غير المطوي (UPR) في التسبب في الشكل الخلقي.

الطفرة الصفرية / الحذف

آلية خفيفة نسبيًا: يتم إنتاج بروتين مختصر بسبب كودون التوقف المبكر.

لا تراكم في ER → موت أقل للخلايا الدبقية قليلة التغصن → نمط ظاهري خفيف.

الطفرة المكررة

آلية وسيطة: يحدث فرط التعبير عن PLP1.

انهيار تجميع الرقائق الغشائية → تراكم PLP1 مع الكوليسترول والدهون في الإندوسومات المتأخرة/الليزوزومات → موت الخلايا المبرمج للخلايا الدبقية قليلة التغصن الناضجة وتوقف نمو الخلايا غير الناضجة. ³⁾

الأهمية الجهازية لإزالة الميالين

في الجهاز العصبي المركزي، تغذي خلية دبقية قليلة التغصن واحدة عدة محاور عصبية. على عكس خلايا شوان في الأعصاب الطرفية، تكون قدرتها على التجدد ضعيفة، ويمثل حثل المادة البيضاء مجموعة رئيسية من أمراض إزالة الميالين.

العلاقة بين النتائج السمعية وإزالة الميالين

الذروة I في ABR (من العقدة الحلزونية والألياف العصبية غير الميالينية) طبيعية، لكن الذروتين III وV (من المسارات السمعية الميالينية) غائبتان. هذا يعكس مباشرة إزالة الميالين في المادة البيضاء في PMD. كما أن تأخر كمون cVEMP ناتج عن إزالة الميالين في المسارات الدهليزية لجذع الدماغ. ⁴⁾

7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

العلاج الجيني والعلاج الموجه جزيئيًا

نظام CRISPR-Cas9: تثبيط تعبير PLP1 في نموذج الفأر، مما أظهر نمطًا ظاهريًا مشابهًا للنمط الخفيف
تثبيط PLP1 (قمع البروتين البروتيني الدهني) : تم الإبلاغ عن إنقاذ نموذج الفأر لمرض PMD ²⁾
لونابريسان (Lonaprisan): مضاد لمستقبلات البروجسترون. يقلل من تعبير PLP1

التدخلات الغذائية والدوائية

الكركمين: أظهر نتائج واعدة في نماذج الفئران، لكن في دراسة مفتوحة على 9 مرضى PMD (بتركيبة عالية التوافر الحيوي) لم يلاحظ تأثير علاجي كبير بعد 12 شهرًا
نظام غذائي غني بالكوليسترول: أظهر إطالة عمر الخلايا الدبقية قليلة التغصن في نماذج الفئران
النظام الكيتوني (غني بالدهون ومنخفض الكربوهيدرات): أظهر تعزيز تجدد الخلايا الدبقية قليلة التغصن في نماذج الفئران

العلاجات الجديدة المخطط اختبارها مستقبلًا

أدوية تعديل الإجهاد الشبكي الإندوبلازمي
مخلب الحديد
علاج تثبيط الحمض النووي الريبوزي
زرع الخلايا السلفية الدبقية

اعتلال الدماغ الأبيض المرتبط بـ EIF2AK2 (متلازمة LEUDEN)

أبلغ Macintosh وآخرون (2023) عن اعتلال بيضاء الدماغ ناقص التمايل ناتج عن طفرة جديدة في EIF2AK2، وهو مرض وراثي جديد يشبه سريريًا وشعاعيًا PMD. ⁵⁾ الموقع 109 ألانين هو طفرة ساخنة، ويُعتقد أن انخفاض مستوى بروتين EIF2AK2 يؤكد الإمراضية. من المهم التمييز بينه وبين PMD.

التقدم في تقنيات التشخيص والتقييم

أظهرت دراسة Xue وآخرون (2021) فعالية استخدام مصفوفة SNP في التشخيص قبل الولادة لتضاعف جين PLP1.³⁾ تتميز مصفوفة SNP بدقة أعلى من aCGH، ويمكنها اكتشاف ليس فقط CNV ولكن أيضًا UPD وLOH والفسيفساء منخفضة المستوى. يُقترح إجراء بزل السلى (الأسبوع 18) → مصفوفة SNP → تأكيد MLPA في الحمل التالي لأم حاملة للمرض.

يُعتبر مقياس الخلل الوظيفي (FDS) أداة تقييم كمية للمسار السريري لمرض PMD، وهو ضروري لتقييم فعالية التدخلات العلاجية المستقبلية. متوسط التغير من FDS1 إلى FDS2 في حالات تضاعف PLP1 هو -0.7، مما يشير إلى تقدم بطيء، لكن نمط التقدم الواضح لم يُحدد بعد.¹⁾

8. المراجع

Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.
Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.
Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.
Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.
Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.